有机锂的反应-使用 Vapourtec E 系列系统的试剂

 连续流动化学为从毫克到公斤的缩放反应提供了方便，许多成功的例子已经有据可查。Vapourtec E 系列系统是一个新的流动化学系统，为现有的流动化学仪器的范围提供了简单性和坚固性。独特的泵送系统允许在广泛的流速范围内进行可靠和平稳的泵送，并能够泵送强酸、轻悬浮液和有机金属试剂，正如本研究所证明的那样。该泵送系统还允许连续泵送不相溶的溶剂，这与常用的方法相比具有明显的优势。自吸机制使该系统在几分钟内就能启动和运行。有机锂试剂通常是通过有机卤化物（通常是碘化物或溴化物）和有机锂物种之间的金属-卤素交换来制备。这种方法经常被用来制备乙烯基-芳基-和初级烷基锂试剂。它们是高度反应性的亲核物，并与几乎所有类型的亲电物反应。它们可与格氏试剂相媲美，但反应性要强得多。由于这种反应性，它们与水和氧气不相容，必须在惰性气体（如氮气）中处理。有机锂试剂在市场上有一系列的浓度可供选择。在本应用中，演示了市面上可买到的正丁基锂溶液的反应。这样做的好处是可以直接从一个密封的瓶子里抽吸，限制了用户的接触和试剂的受潮。如前所述，有机锂试剂与水反应剧烈，涉及它们的反应是放热的，当反应从实验室扩大到生产车间时，必须考虑这种放热的性质。使用小口径管式反应器可以通过更大的热量分散来控制这种放热（由于管子的高表面积与体积比），并使这种性质的反应的放大更加安全和容易。这一应用显示了 E 系列在优化和提供一种可扩展的方法方面的能力，即通过溴锂交换及其与甲醇和三氟乙酸乙酯的反应形成芳基锂中间体。vapourtec 有机锂的反应 使用 Vapourtec E 系列系统的试剂。 本应用说明说明了使用 Vapourtec E 系列系统在连续流条件下运行有机金属试剂，如正丁基锂。 背景介绍 连 续流动化学为从毫克到公斤的缩放反应提供了方便，许多成功的例子已经有据可查。Vapourtec E 系列 系统是 一 个新的流动化学系统，为现有的流动化学仪器的范围提供了简单性和坚固性。独特的泵送系统允 许在广泛的流速范围内 进 行 可靠 和平稳的泵送，并能够泵送强酸、轻悬浮液和有机金属试剂，正 如本研究 所证明的那样。 该泵送系统还允许连续泵送不相溶的溶剂，这与常用的方法相比具有明显的优势。自吸机制使该系统 在几分钟内就能启动和运行。 有机锂试剂通常是通过有机卤化物(通常是碘化物或溴化物)和有机锂物种之间的金属-卤素交换来制备。这种方法经常被用来制备乙烯基-芳基-和初级烷基锂试剂 。它们是 高 度反应性的亲核物，并与几乎所有 类型的亲电物反应。它们可与格氏试剂相媲美，但反 应 性要强得多。由于这种反应性，它们与水和氧气 不相容，必须在惰性气体(如氮气)中处理。 有机锂试剂在市场上有一系列的浓度可供选择。在 本应用中，演示了市面上可买到的正丁基锂溶液的反 应。这样做的好处是可以直接从一个密封的瓶子里抽吸，限制了用户的接触和试剂的受潮。 如前所述，有机锂试剂与水反应剧烈，涉及它们的反应是放热的，当反应从实验室扩大到生产车间时，必 须考虑这种放热的性质。使用小口径管式反 应器可 以通过更大的热 量 分散来控制这种放热(由 于管子的高 表面积与体积比)，并使这种性质的反应的放大更加安全和容易。 这一应用显示了E 系列在优化和提供 一 种可扩展的方法方面的能力，即通过溴锂交换及其与甲醇和 三 氟乙酸乙酯的反应形成芳基锂中间体。 祥德 德祥科技有限公司 溴-锂交换的优化。 如上所述，这项工作的目的是证明在连续流动反应中连续泵送丁基锂溶液，同时尽量减少水解产生的任 何有 害 的固体形成。 第 一 个系列的实验集中在对溴锂交换的优化上，以找到能从锂化中间物完全转化为脱溴化合物(苯甲醚)的条件。为此，该系统设置了 一 个甲醇骤冷。 设置 如图1所示，使用E系列泵模块设置了流动反应器。 图1.用于实验的 Easy-ScholarTM管道。 一 个冷却的反应器配置了 一 个双核"2毫 升/4毫 升的反应线圈，允许延长停留时间，以使用所需的亲电 德祥科技有限公司 低温反应器歧管。反应器与 一 个可手动调节的背板串联在 一 起。 压力调节器。洗脱后的流出物通过废物/收集切换阀收集。 泵管 需要注意的是，E 系列所使用的V-3泵是基于蠕动 原 理的，因此其核心是 一 个高性能的氟聚合物管。有 不止 一 种泵管类型可供选择，，以确保与尽可能广泛的溶剂兼容，因此为特定的应用选择正确的泵管至关 重要。 E系列用户手册和用户界面软件中都有 一 个表格，显示推荐的试管类型与多种溶剂、酸和碱的兼容性。 在这种情 况下 溴苯尼考/四氢呋喃用蓝色试管 。 红色管用于 BuLi/正己烷。 用蓝色管子装甲醇。 干燥系统 在进行这些反应时，流动系统尽可能的干燥也很重要，以防止不 需 要的固体形成(尽管这只是反应的纯 度，而不是泵的任何问题)。因此，所有的试剂和溶剂瓶都在氮气环境下，使用E系列系统内置的4路 低压调节惰性气体歧 管 ，。 在用新鲜的无水溶剂打底后，通过在泵和反应器中以低流速运行30分钟的干燥溶剂，对系统进行干燥。 试剂 所有的试剂和溶剂都是从 Aldrich 购买的。 试剂A 0.75M 4-溴苯甲醚在四氢呋喃中 (Aldrich， CAS 696-62-8 试剂B 祥 1.6M 正丁基锂在己烷中(Aldrich 186171， CAS 109-72-8德 试剂C 无水甲醇 (Aldrich 322415， CAS 67-56-1)。 系统参数 系统溶剂：泵A 无水四氢呋喃(THF) 系统溶剂：泵B 无水正己烷 系统溶济：泵C 无水甲醇 一 。口 试剂A。 0.75M 4-溴苯甲醚在四氢呋喃中的含量 试剂B。 1.6M 正丁基锂在己烷中的作用 试剂C 无水甲醇。 流速A： 变量 流速B ： 变 量 流速C. 变 量 德祥科技有限公司 色度测量法A：B 变 量 (1.0-6.0eqB) 反应器体积。改良的冷却反应器(2ml反应+4ml淬火线圈)。反应器温度。可变-10-20℃ 背压调节器。 用可变 BPR设置4巴 然后，优化反应遵循下列事件的顺序。 )用系统溶剂给泵填料。两个选择阀都设置为"溶剂"，用所需的系统溶剂给泵打底。泵A用无水 THF填料，泵B用无水己烷填料，泵C用无水甲醇填料。这是通过从触摸板控制中选择填料功能 来完成的，是完全自 动 化的。 2) 用试剂给泵填料。将1号管路的选择阀设置为"试剂"，选择"填料"功能，在连接阀门和1号储存瓶 的管路中注入溶液A。选择阀被设置为"溶剂"，使用"填 料"功能将 THF 泵入管路。同样的过程在2号管线 上 重复，用正己烷作为"溶剂"填充第 二 条试剂管线，溶液B。 3) 反应优化。使用 Easy-ScholarTM手册运行 一 系列选择性的条件 控制软件 。在 一 个改良的冷却反应器(2ml+4ml)中，在不同的温度(-10-0oC)下，停留时间为 1.0、1.5、2.0、3.0和5分钟，化学计量可变(1.0-6.0eq n-BuLi)。每个实验中都使用了4毫升的 溶液A (3.0mM底物1)。 4 工 作和分析。将收集的气流导入装有饱和氯化铵溶液的烧瓶中。用 DCM 提取所得的分离物，用盐水 洗涤合并的有机提取物，，干燥(硫酸镁)，滤液在真空中浓缩。 祥德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 v ap our t e c 结果 4-溴-苯甲醚 n-BuLieq 反应 停留时间(分钟 淬火 停留时间(分钟 反应温度oC 4-溴-苯甲醚 沃尔茨 联轴器 阿尼索尔 1 1 3 3 0 38.6 12.7 35.1 1 1.2 3 3 0 31.1 12.8 47.1 1 1.4 3 3 0 3.7 15.8 72.1 1 1.6 3 3 0 2.1 13.2 76 1 1.8 3 3 0 1.9 9.7 79.7 2 3 3 0 1.4 8.1 82.2 1 2 5 3 0 1.5 9 82 1 2 5 3 -10 1.3 7.8 82.4 1 1.5 5 3 -10 1.4 10.7 78.4 1 1.5 5 3 -20 1.7 7.6 81.2 1 2.5 3 3 0 1.5 6 84.4 1 2.5 2 3 0 1.3 4.1 86.4 1 3 3 3 0 1.4 4.7 87.8 1 3 2 3 0 1.7 4.3 88 1 3 1 3 0 11.2 3.5 73.7 1 3 1.5 3 0 10.8 3.2 75.6 表1：优化实验的结果 从 一 系列的优化实验中可以看出，使用摩尔当量小于1.6的n-BuLi， 通过 HPLC 显示出大 量 的同系耦合产 物 (Wurtz耦合)。当 使用1.0-1.2当 量的 n-BuLi 并 在 OoC 下为中间产物的形成停留3分钟时，反应是不 完 全的，观察到起始底物(4-溴苯甲醚)。将中间 产 物形成的停留时间增加到5分钟后，转化率没有提高。同样，将反应温度从0oC降低到-10和-20oC 也没有显示出 反 应曲线的变化。 接下来尝试增加正丁醇的当 量 并减少停留时间。结果发现，在0℃下， 3.0eq的正丁醇显示出最好的结果，中间物形成的停留时间为2分钟。将停留时间减少到2分钟以下显示出转化率的下降。在所有的实验中，使用 3.0eq 的正丁基锂， Wurtz 偶联产物保持在4%(通过HPLC)。用 无水的 MeOH 在 0oC 淬灭反应，改变流速以保持3分钟的任意停留时间。反应结束后立即用饱和氯化铵溶液进行淬灭。 最佳条件是 3.0eq n-BuLi， 在 0oC 下 停留2分钟。通过 HPLC，这使得茴香醚的相对转化率为88%。 祥 德 德祥科技有限公司 2毫升反应线圈 4毫升(淬火)线圈 4-溴苯甲醚的流动(毫升/分 0.417(1 eq) 0.417 布力流 (毫升/分 0.583 (3 eq) 0.583 甲醇(淬火)流量(毫升/分 0.333 总流量(毫升/分钟 1 1.33 居住时间 2分钟 3分钟 表2：两阶段的流速和停留时间 图2 Easy-ScholarTM手册控制界面设置 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 v apo u r t ec 4-(三氟乙酰基)苯甲醚的优化形成。 随着形成锂化中间物的条件的优化，注意力转向了4-(三 氟乙酰基)苯甲醚 的 形成。甲醇被三氟乙酸乙酯 取代，并进行了 一 系列的实验，以优化最佳条件，促进我们所需化 合 物的连续形成。 设置 形成的州型。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 v ap our t e c 所有的试剂和溶剂都是从 Aldrich 购买的。 试剂A 0.75M 4-溴苯甲醚在四氢呋喃中 (Aldrich， CAS 696-62-8 试剂B 1.6M正丁基锂在己烷中(Aldrich 186171， CAS 109-72-8 试剂C 1.5M 三 氟乙酸乙酯在 THF中 (Aldrich E50000， CAS 383-63-1)。 系统参数 系统溶剂：泵A 无水四氢呋喃(THF) 系统溶剂：泵B 无水正己烷 试剂A。 0.75M 4-溴苯甲醚在四氢呋喃中的含 量 试剂B。 1.6M正丁基锂在己烷中的作用 试剂C 1.5M 三 氟乙酸乙酯在四氢呋喃中的含量 流速A： 变量 流速B： 变量 流速C. 变量 色度测量法A：B 变量(1.0-6.0eq B) 色度测量A：C 变量(1.0-5.0eq B) 反应器容积。 双核TM冷却反应器(2毫升反应+4毫升淬火线圈))+ 额外的居住线圈(最多5毫 升的PFA反应器 反应器温度。 步骤1-0oC，步骤2-部分 OoC， 部分室温(25oC) 背压调节器。 用可变BPR设置4巴 优化反应遵循以下事件的顺序。 祥 德 1) 用系统溶剂给泵填料。两个选择阀都设置为"溶剂"，用 所需的系统溶剂给泵打底。泵A和泵C用 无水 THF填料，泵B用无水己烷填料。这是通过从触摸板控制中选择填料功能来完成的，是完全 自动化的。 2) 用试剂给泵填料。将管线1的选择阀设 置 为"试剂"，选择"填料"功能，在连接阀门和储备瓶1的管 线中注入溶液 A。将选择阀设置为"溶剂"，使用"填料"功能将 THF泵入管线。重复同样的过程，在 2号管线上注入溶液B， 在3号管线上注入溶液C。 3) 反应优化。使用 Easy-ScholarTM软件运行 一 系列选择性的条件 。 步骤1(溴锂交换)的条件保持不变--停留时间为2.0分钟， 3.0eq n-BuL i 在 0oC。第2步(亲电淬 火)则不同。在每个实验中使用4毫 升等分的溶液A (3.0mM底物1)。 4) 工作和分析。将收集的气流导入装有饱和氯化铵溶液的烧瓶中。用 DCM 提取所得的分离物，用盐水 洗涤合并的有机提取物，，干燥(硫酸镁)，滤液在真空中浓缩。 德祥科技有限公司 这一步骤的优化涉及到额外的复杂性，包括化学计量、停留时间和 需要包括亲电骤冷的温度。在冷却的反应器中，在溴锂交换后加入 三 氟乙酸乙酯溶液，使用优化中间物形 成的装置设置。反应的第 二 阶段在相同的反应温度下通过骤冷线圈(4毫 升)。 在 OoC 下使用 2.0eq 的溶液C进行的初步实验显示，在 4ml的 第 三 反应器线圈中停留时间约为3分钟时，所需产品的转化率不高(HPLC为68%)。 为了使第一步的反应条件保持不变(2分钟停留时间， 3.0eq n-BuLi， 0oC)， 通过冷却线圈的第 一 级 (2ml)，因此有必要改变第二级反应器的大小，以实验第二级的停留时间和化学计量。 因此，，一 个额外 的停留时间 加入线圈(标准的2、5和10毫 升线圈可用于调查 额外的驻留线圈也有助于控制芳烃中间体淬火过程中产生的任何放热，并使芳烃中间体的初始低温淬火后 的反应温度得以提高。 我们进行了增加溶液C的化学计 量 和第 二 步的停留时间的实验，但反应的进展没有超过约75%的转化。我 们研究了增加正丁醇的化学计量，结果显著提高了对所 需 化合物的转化率。 将 摩 尔当量从3.0增加到5.0表明 HPLC 的转化率从75%增加到84%。进一步增加正 BuLi 的当量没有显 示出明显的改善。随着 BuLi 与空气的反应，市售溶液中丁基锂的浓度往往会随着时间的推移而降低 。通 过滴定已知浓度，使用新 制 备的丁基锂溶液可以减少这种影响。 从这个优化系列中，发现最佳条件是：。 5.0 eq n-BuLi 。 2.0 eq 三 氟乙酸乙酯 ● 综合停留时间为~9分钟(2分钟-步骤1，~7分钟步骤2)。 2毫升反应线圈 4毫升(冷却)线圈 5毫升(室 温度)线圈 4-溴苯甲醚的流动(毫升/分钟) 0.299(1eq) 0.299 0.299 布力流(毫升/分 0.701 (5 eq) 0.701 0.701 三氟乙酸乙酯流量(毫升/ 0.299(2eq) 0.299 总流量(毫升/分钟 1 1.299 1.299 居住时间 2分钟 3.1分钟 3.85分钟 表3：两阶段(3个反应区)的流速和停留时间 祥德 德祥科技有限公司 v apo u r t e c 图4-优化条件下的E系列参数 在我们的最佳条件下，84%的转化率与我们用 MeOH淬灭反应的茴香醚的最佳转化率密切相关 。祥 德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 4-(三氟乙酰基)苯甲醚的连续合成 为了 增 加反应 的 质 量传 递，在 连续 实验 中使 用 了 2.5M 的n-BuLi 溶液。 浓度的增加对产量和泵的 性能没有显示出不利的影响。为了保持化 学 计 量 ，流速 变 化如 下。 2毫升反应线圈 4毫升(淬火)线圈 5毫升(额外居住线圈 4-溴苯甲醚的流动(毫升/分钟) 0.4(1eq) 0.4 0.4 布力流(毫升/分 0.6(5 eq) 0.6 0.6 三氟乙酸乙酯 流量(毫升/ 0.4(2eq) 0.4 总流量(毫升/分钟 1 1.4 1.4 居住时间 2分钟 2.86 3.56 表4：2.5M BuLi 溶液的流速和停留时间 图5-2.5M BuLi 条件下的E系列参数 在这些条件下，我们的目的是证明E系列能够在连续的条件下，在更多的时间内进行有机锂反应。考虑到 这 一 点，仪器被设置为处理60ml (45mM) 的4-溴苯甲醚溶液。反应进行了2.5小时。反应以15分钟的间 隔由HPLC监测，并在实验过程中显示出重复色谱。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 v ap our t e c 设置 所有的试剂和溶剂都是从 Aldrich 购买的。 试剂A 0.75M 4-溴苯甲醚在四氢呋喃中 (Aldrich ， CAS 696-62-8)。 试剂B 2.5M正丁基锂在己烷中 (Aldrich 230707， CAS 109-72-8)。 试剂C 1.5M 三 氟乙酸乙酯在 THF中(Aldrich E50000， CAS 383-63-1)。 系统参数 系统溶剂：泵 A 无水四 氢 呋喃(THF) 系统溶剂：泵B 无水正己烷 试 剂A 。 0.75M 4-溴苯甲醚在四 氢 呋喃中的含量 试剂B 。 2.5M 正丁基锂在己烷中的作用 试剂C 1.5M三氟乙酸乙酯在四氢呋喃中的含 量 流速A： 400微升/分钟 流速B： 600微升/分钟 流速C： 400微升/分钟 天体测量法A：B 5.0eq 晶体管测量法A：C 2.0eq 反应器体积 。 改良后的冷却反应器(2毫升反应+4毫升淬火线圈)+5毫 升 PFA反应器 反应器温度。 步骤1-0oC，步骤2室温(25oC))。 背压调节器。 用可变BPR设置4巴 然后，优化反应遵循下列事件的顺序。 )用系统溶剂给泵填料。两个选择阀都设置为"溶剂"，用所需的系统溶剂给泵打底。泵A和泵C用 无水 THF填料，泵B用无水己烷填料。这是通过从触摸板控制 中 选择填料功能来完成的，是完全 自动化的。 2) 用试剂给泵填料。线路1的选择阀被设置为"试剂"，填料 将选择阀设置为"溶剂"，使用"填料"功能将四氢呋喃泵入管路。重复同样的过程，在2号管线中加 入溶液B， 在3号 管 线中加入溶液C。 3) 反应条件。1.0eq溶液 A， 3.0eq 溶液 B 和 2.0eq溶液 C 在 0oC下流经反应器1(2ml+4mlPFA)，停留时间为4.8分钟，然后在室温(250C)下流经反应器2(5mlPFA)，停留时间为3.7分钟。60毫 升的溶液A进行了反应。 4 工作和分析 。收集到的气流被导入 一 个装有饱和氯化铵溶液的烧瓶中。用 DCM 提取所得到的分离物，合并的有机物被送往医 院 。 萃取物用盐水洗净，，干燥(硫酸镁)，滤液在真 空 中浓缩。结果 得到的淡黄色油状物通过柱色谱法 (sio2： 5%TBME：己 烷， UV检测) 进 一 步提纯。 结果(连续实验) 60毫升(8.416克)的试剂A (45毫摩尔)被处理并在~150分钟内收集，如上所示。经过加工，分 离出无色的油。产量=6.16克，72%(基于GCMS的分离产量)。 这表明产 量 为2.46克/小时。推断这个实验表明，在连续反应条件下，潜在产 量 为59克/24小时。 分析报告 NMR 核磁 共振 证实了 所需的 cF3基 团的存 在 。 19F 和 113C1H 解 耦实验 。 NMR(CDC I 3)，1H(400MHz)，87.45-7.43 (dd， 2H， J=8.7Hz)， 6.93-6.91 (dt， 2H， J=9.0Hz))，3.82(s， 3H)。 NMR (CDCI3)： 13C -1H dec (100MHz) ， 813.1-12.2(q， J=285Hz， CF)。 NMR (CDCI3)：19F(470.6MHz)， 680.28(CF) 气相色谱仪 Rt：5.57min 89.10%， m/z 205 [M+1] Product Rt：5.59min 10.90%， m/z 195 [M+1]脂肪族 副产 品 HPLC Rt：5.59分 钟， 100% (SM Rt= 4.03)。 祥 总结 德 本报告描述的工作表明 Vapourtec E 系列有能力以安全、高效和连续的方式进行正丁基锂的有机金 属反应。V-3泵被证明能够在2.5小时内持续泵送对水分敏感的试剂，并且对性能或反应产 量 没有 不利影响。温和的条件消除了这些反应所采用的更普遍的低温，而且反应时间短，易于扩展，为生 产更大 量 的材料提供了优势。 鸣谢 Vapourtec 感谢 Flow Chemistry Solutions Ltd 的 Andrew Mansfield 在开发本应用说明时提供的帮助。 祥 德 德祥科技有限公司