邻苯二甲酰甘氨酸的α-光脱羧

本案例说明了使用 Vapourtec UV-150 光化学反应器将邻苯二甲酰甘氨酸转化为 N-甲基邻苯二甲酰亚 胺。该转化在试剂浓度和停留时间方面进行了系统的优化。优化后的程序随后大规模进行，实现了每小时 1.15 克产品的生产率（或每天 27.6 克）。该反应器以一种易于使用、安全和高效的方式实现了连续的光化学。 背景介绍 连续流化学为从毫克到公斤的缩放反应提供了方便，许多成功的例子都有据可查。Vapourtec UV-150 光化学反应器扩展了这些优势，使化学家能够方便地进行连续光化学反应。光化学是一种有价值但未被充分使用的合成工具，它提供了潜在的更短、更"绿色"和更有效的合成路线，以及进入新的化学空间的途径。与传统的批量应用相比，连续光化学的主要优点是： 一致的光线穿透， 控制曝光时间，  稳定的温度控制，  更高的光子效率，  从照射区域去除光化学产物和易于扩展。这些特征通常会导致更高的转化率或产率、更高的生产率或产量、更高的选择性、更高的能源效率以及 减少溶剂体积和由此产生的浪费。vapourtec 邻苯二甲酰甘氨酸的α-光脱羧 摘要 本案例说明了使用Vapourtec UV-150光化学反应器将邻苯二甲酰甘氨酸转化为N-甲基邻苯二甲酰亚 胺。该转化在试剂浓度和停留时间方面进行了系统的优化。优化后的程序随后大规模进行，实现了每小时 1.15克产品的生产率（或每天 27.6克）。该反应器以一种易于使用、安全和高效的方式实现了连续的光 化学。 背景介绍 连续流化学为从毫克到公斤的缩放反应提供了方便，许多成功的例子都有据可查。Vapourtec UV-150光化学反应器扩展了这些优势，使化学家能够方便地进行连续光化学反应。光化学是一种有价值但未被充分 使用的合成工具，它提供了潜在的更短、更"绿色"和更有效的合成路线，以及进入新的化学空间的途径。1 与传统的批量应用相比，连续光化学的主要优点是：2 ● 一致的光线穿透，  控制曝光时间，  精确的温度控制，  更高的光子效率，  从照射区域去除光化学产物和  易于扩展。 这些特征通常会导致更高的转化率或产率、更高的生产率或产量、更高的选择性、更高的能源效率以及 减少溶剂体积和由此产生的浪费。 邻苯二甲酰亚胺的光化学在过去几十年中得到了详细研究，因此得到了很好的理解。 3使用 308 nm的分批转 化的半技术规模反应准分子光源也有报道。4邻苯二甲酰甘氨酸的 α光脱羧（-CO2H/-H交换）已被选为本应 用简报的模型反应。该反应提供了对单氘化胺的温和访问。5由于在传统 Rayonet室和早期 μ反应器中可以 轻松获得相同反应的数据，6可以通过比较来证明 UV-150反应器的效率。 该反应与 UV-150光化学反应器进行，以测试系统的效率，并对 UV-150与当前批处理技术进行基准测 试。 在考虑连续光化学时，将光看作是一种"试剂"（但不是可以一次性添加的试剂）是非常有用的。UV-150系 统的中压汞灯发出恒定的光子流（或流）来促进反应。因此，反应所收到的光子的摩尔数与反应的生产率 有直接关系。7 在连续流（光）化学中，必须考虑产量（单位时间内反应物的摩尔数），而不是传统的 "停留时间 "的比 较。因此，流速和浓度将对任何光化学反应的转化率和产量产生直接影响。考虑到灯是一个固定的光子通量（光子/分钟），试剂的流速和浓度将因此对任何光化学反应的转换和产 量产生直接影响。 方法(优化) 如上所述，这项工作的目的是研究连续光化学照射下邻苯二甲酸酯的 α-光脱羧作用。 设置 如图1所示，使用E系列流动化学系统设置流动反应器。 图1：E系列的设置。 UV-150装有一个10毫升的FEP反应器，一个串联的连接管和一个手动调节的背压调节器。洗脱的流出 物通过废液/收集切换阀收集。 泵管 E 系列反应器配备了两个高性能的 V-3 蠕动泵。这些泵具有不同的管子类型，以确保与尽可能多的溶剂兼 容。因此，为特定的应用选择正确的管子是至关重要的。 E系列用户手册和用户界面软件中都有一个表格，显示推荐的试管类型与各种溶剂、酸和碱的兼容性。在此 应用中，蓝色试管被用于乙腈。 Tel：400 006 9696 试剂 所有的试剂和溶剂都是从Sigma-Aldrich购买的。 试剂溶液A：0.008-0.024M邻苯二甲酸甘油酯在乙腈中。 系统参数 系统溶剂 乙腈 溶液A 0.008-0.024M酞酰甘氨酸在乙腈中（使用前用氮气吹扫10分钟紫外线光源 中压汞灯设置为82W，使用金滤光片流速A: 5-10 mL/min反应器容积 10 mL FEP反应器 反应器温度 和 32°C，使用压缩空气 Vapourtec冷却模块进行冷却 背部压力调节器 用可变的BPR设置4巴 优化过程遵循以下的步骤顺序。 1. 用乙腈（MeCN）给泵填料: 两个选择阀都被设置为 "溶剂"，泵用乙腈进行填料。这是由触摸板控制选择填料功能来完成的。填料 过程是完全自动化的。 2. 用试剂给泵填料: 线路1的选择阀被设置为"试剂"，选择质控功能，连接阀门和"溶液A "储存瓶的线路被注入溶液A。 3.3.反应: 将选择阀调回 "溶剂"，用 "溶剂 "部分的功能将乙腈泵入管路。一旦灯管稳定在 82W，泵的选择被设 置为适当的流速并切换到 "试剂"。(反应完成后，乙腈通过试剂管运行）。) 4. 反应优化: 使用Easy-Scholar™软件运行了一系列选择性的条件。在一个10毫升的FEP反应器中，流速在5-10毫升/分钟之间变化，浓度不同（0.006-0.024M），温度32℃。使用Vapourtec冷却模块用压缩空 气对反应器进行冷却。 5. 工作和分析: 使用Vapourtec分散模型来确定稳态区域，通过E系列收集龙门来收集反应样品。该样品在旋转蒸发 器上蒸发至干度，并通过 1H-NMR 光谱（CDCl）进行分析。转化率是通过粗制产品（±3%）的 1H-NMR光谱确定的。将邻苯二甲酸乙二酯的NCH 2质子的信号积分与N-甲基邻苯二甲酰亚胺的NCH 3质子的信号积分进行比较。 结果和讨论 最初，反应分别以10 mL/min和5 mL/min的流速进行。正如预期的那样，通过反应器的流速增加（在恒 定的82W灯功率下），减少了邻苯二甲酸甘氨酸的转化（通过核磁共振分析确定）。同样地，增加浓度 超过0.009M，相对于苯甲酰甘氨酸，N-甲基邻苯二甲酰亚胺的转化率从>99%下降（通过 NMR 分析确 定）。 5毫升/分钟的流速在浓度低于0.016M时可实现完全转化，而在10毫升/分钟的流速下，浓度低于 0.009M 时显示完全转化（通过核磁共振分析）。 在5mL/min和10mL/min流速下进行的反应的优化浓度如下图2所示。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 图22：在不同的流速下，转化率（%）与邻苯二甲酸甘油酯（M）的浓度的关系。 实现完全转换的条件: 实现完全转换的条件: 浓度为的邻苯二甲酸甘油酯：转换率。浓度0.009M>99% @ 10 mL/min 为0.016M的邻苯二甲酸甘油酯：转化率>99%，速度为5mL/min。 根据核磁共振确定的转化率，随后计算了产品产量。结果显示在下面的图 3中。对于两种流速，估计起始 浓度为 0.024M时的产量最高。然而，这一浓度接近邻苯二甲酸乙二胺在乙腈中的溶解度极限。为了避免 反应器内出现沉淀，从而造成堵塞，没有研究更高的浓度。 图 3:在不同的流速下，产品产量（来自核磁共振转换）（克/小时）与邻苯二甲酸乙二酯的浓度（M）。 估计的生产力: 估计的生产力: 流速为10毫升/分钟：在邻苯二甲酸盐浓度为0.024M时，产量为1.40克/小时。流速为5毫升/分钟：在邻苯二甲酸盐浓度为0.024M时，产量为1.11克/小时。 尽管0.024M的起始浓度给出了最高的估计生产率，但反应显示出对N-甲基邻苯二甲醚的不完全转化。因 此，需要进行耗费资源的提纯，并浪费了大量的起始材料（尽管有可能回收）。 考虑到这些缺点，产品的转化率大于 90%，因此是最佳的转化率。 计算了每个流速下这种转化的条件。 接近完成的反应的估计生产率: 流速为10毫升/分钟：在邻苯二甲酸盐浓度为0.012M时，产量为1.08克/小时。流速为5毫升/分钟：在邻苯二甲酸盐浓度为0.016M时，产量为0.77克/小时。 反应规模扩大 为了测试 Vapourtec光化学反应器的放大潜力，大量的起始材料溶液在较长的时间内进行了反应。 溶液 A（0.012M邻苯二甲酸甘氨酸在乙腈中，2.6L）在与初始研究相同的条件下（82W灯功率，32℃）以10mL/min的速度反应了260分钟。反应混合物在旋转蒸发器上蒸发至干，得到一个黄色固体，粗略的 产量为99.4%。在EtOH中用活性炭（约1克）回流3小时，使之脱色。将反应混合物过滤并蒸发至干，得到无色的结晶性固体。产量：4.496 克，89.4%。该1H-NMR谱（在CDCl中）显示93%的转化率 （±3%），这与在小规模上确定的转化率相似。 为了去除未反应的起始材料，粗制的产品被送往医院。溶解在乙酸乙酯中（约 毫升），有机层用饱和水溶液仔细清洗。 150 在这一过程中，使用碳酸氢钠溶液（2×50 毫升），随后使用饱和氯化钠溶液（2×50 毫升），每次都保留 有机层。用无水硫酸镁（MgSO4）将其干燥，然后过滤并蒸发至干。另一次 1H-NMR（在 CDCl中）证实了 这一点，给出了纯的N-甲基-酞酰亚胺。产量（未优化）为2.861克，56.9%。 带通滤光片 在进行光化学反应时，测量试剂所接触的波长和光谱强度是非常有利的。下面的图4显示了金滤光片到位后灯 的波长光谱和相对强度。邻苯二甲酰甘氨酸在 UVB 区域吸收，因此可以与灯的发射有效重叠。 图4：灯的波长光谱和相对强度。 总结 辐照时间的精确控制、温度控制和波长过滤已被证明在邻苯二甲酸盐的α-光羧化过程中至关重要。在批量 反应器中进行的相同转化显示出较低的转化率和生产率（在装有16×8 W UVB荧光管的Rayonet室式反 应器中，对0.015 M的丙酮溶液照射60分钟后，转化率为59%）。这清楚地显示了UV-150反应器的优 越性。6 UV-150独特和易于使用的设计使大多数化学家能够获得不易获得的连续光化学。有了一个安全和方便的工具， UV-150现在让化学家们有能力开始思考光合作用，开发新的合成路线，开辟新的化学空间和分子。 鸣谢 感谢詹姆斯-库克大学的Sam Josland和Michael Oelgemöller在开发本应用说明、反应概念和进行化学 实验以证明UV-150光化学反应器的性能方面提供的帮助。 该项目由澳大利亚研究理事会（ARC，发现项目 DP130100794）资助。 核磁共振分析 N-甲基邻苯二甲酰亚胺的核磁共振光谱数据与文献数据相同。7 （，丙酮）。1H-NMR400MHz-D 6 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1ppm 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 （，丙酮）。13C-NMR100MHz-d6 221100200190 200 190 180 170 160 150 140130120 110 100 130 120 110 100 0祥德 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm 参考资料 (1)(a) Oelgemöller, M. J. Chin.Chem. Soc.Soc. 2014, 61, 743.(b) Protti, S.; Dondi, D.; Fagnoni M.; Albini, A. Green Chem., 2009, 11, 239.(c) Oelgemöller, M.; Jung C.; Mattay, J. Pure Appl. Chem.2007,79, 1939.(d) Albini, A.; Fagnoni, M. Green Chem.2004, 6, 1. 2) (a) Gilmore, K.; Seeberger, P. H. Chem.Rec. 2014, 14, 410.(b) Oelgemöller, M.; Hoffmann, N.;工程师。 Shvydkiv, O. Austr.J. Chem.2014, 67, 337.(c) Oelgemöller, M. Chem.Technol.2012, 35,1144.(d) Oelgemöller, M.; Shvydkiv, O. Molecules 2011, 16, 7522.(e) Coyle, E. E.; Oelgemöller, M. Photochem.Photobiol.Sci. 2008, 7, 1313. 3) (a) McDermott, G.; Yoo, D. J.; Oelgemöller, M. Heterocycles 2005, 65, 2221.(b) Oelgemöller, M.; Griesbeck, A. G. J. Photochem.Photobiol.CC: Griesbeck, A. G. J. Photochem.Photobiol.: PPhhoottoocchheemm..RReevv.. 22000022,, 33,, 110099..((cc)) YYoooonn,, UU.. --CC..; Mariano, P. S. Acc.Chem.Res. 2001, 34, 523.(d) Bartoschek, A.; Greisbeck, A. G.; Oelgemöller, M.J. Inf.Rec. 2000, 26, 119.(e) Mazzocchi, P. H. Org.Photochem.1981, 5, 421. 4) (a) Griesbeck, A. G.; Maptue, N.; Bondock, S.; Oelgemöller, M. Photochem.Photobiol.Sci. 2003, 2,450.(b) Griesbeck, A. G.; Kramer, W.; Oelgemöller, M. Green Chem.1999, 1, 205. 55) Griesbeck, A. G.; Henz, A. Synlett 1994, 931.日 刀 6) Shvydkiv, O.; Gallagher, S.; Nolan, K.; Oelgemöller, M. Org.Lett. 2010, 12, 5170. 7) Schindlbauer, H. Monatshefte Chem.1973, 104, 848.