光化学氢化-硝基化合物的进一步光化学氢化

本应用扩展芳族硝基化合物的范围，包括利奈唑胺中间体（辉瑞品牌Zyvox）的氢化，并展示了对 不同化学性质的出色适应性。Vapourtec高效的第2代LED(Gen-2)是仅使用的光源，可实现准确且均匀的365nm照射，同时提供令人印象深刻的吞吐量。快速达到每次还原的优化条件； 对停留时间、浓度和反应温度进行了修改，尽可能地提高产量，同时实现接近100%的目标产物转 化率。这项工作的目的是展示Vapourtec的E系列与UV-150光化学反应器结合使用时的能力。vapourtec 硝基化合物的进一步光化学氢化 摘要 本应用扩展芳族硝基化合物的范围，包括利奈唑胺中间体（辉瑞品牌 Zyvox）的氢化，并展示了对 不同化学性质的出色适应性。 Vapourtec高效且精确的第 2代 LED (Gen-2)是唯一使用的光源，可 实现准确且均匀的 365 nm照射，同时提供令人印象深刻的吞吐量。快速达到每次还原的优化条件；对停留时间、浓度和反应温度进行了修改，以最大限度地提高产量，同时实现接近 100%的目标产物转 化率。这项工作的目的是展示 Vapourtec的 E系列与UV-150光化学反应器结合使用时的能力。 背景介绍 通过连续流动化学来优化和扩大反应的能力是有据可查的。同样的方法也可以应用于流动中的光化学 反应，但却不太为人所知。光化学可以为一些合成步骤提供替代的、更环保的路线，并开辟其他机 会。传统上，在批量光化学中，样品将被照射过量的时间以确保完成。然而，这些方法在任何反应中 都可能出现问题，因为产品不是高度稳定的，或者副产品是反应性的。在这些情况下，有必要在产品 形成后尽快将其从辐照区移除。一旦反应条件得到优化，流动化学可以克服这些问题。这一点的实现 是由于  均匀的光线照射  受控的曝光时间  温度控制 ● 形成的产品被不断地从反应器中移除，减少了任何副产品的形成或产品吸收辐射的机会，这 将减缓反应速度 在之前案例中，显示了一种芳香族硝基化合物的光化学还原作用。表明使用光催化剂二氧化钛作为轻 质浆液/悬浮液泵送时，可以在流动中光化学还原芳族硝基化合物。将此方法应用于许多其他硝基化 合物并对其进行测试，包括高反应性和“现实世界”场景，被认为对光化学具有重要价值，并展示了 配备 UV-150光化学反应器的 Vapourtec系统的灵活性。前例还展示了汞灯、滤光汞灯和 LED光 源之间的可比差异。过去，365 nm的 LED光源效率低，缺乏足够的输出来提供足够的生产量，但是 新的 Vapourtec Gen-2 LED证明它可以与基于汞的光源竞争，提供可比的生产量和两倍的效率和精 确的波长。 本案例选择的化合物是4-硝基苯甲醚、2,4-二氯硝基苯、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉（利奈唑胺中间体）和前例41中的3硝基苯乙酮中的化合物。每次硝基还原得到的产物是它们相应的苯胺。苯胺化合物在合 成上很重要，是许多合成步骤中使用的关键组成部分。存在的其他官能团决定了苯胺的反应性。事实证 明，这是本应用笔记在优化过程中需要考虑的重要因素。 优化 这项工作的目的是使用TiO2优化具有不同性质的不同硝基化合物的许多光催化还原，以找到最大吞吐量 并展示UV-150系统对定制反应的适应性。 设置 如图1所示，使用Vapourtec E系列设置了流动反应器。 图1 UV-150配有10 mL反应器、串联连接管和手动可调背压调节器。通过废物/收集切换阀收集洗脱液。 泵管 E系列配备两个或三个高性能V-3蠕动泵，并以含氟聚合物管为核心。泵具有不止一种不同的管类型，以 确保 最大的溶剂相容性范围。因此，正确选择管道对于任何给定的反应都是至关重要的。 E系列手册中提供了一个表格，其中显示了推荐的管类型与多种溶剂、酸和碱的兼容性，也内置在用户界面 软件中。 需要注意的是，每个V-3泵最多可以达到10 mL/min。在本应用简报中，使用了高于10 mL/min的流速。为了实现这一目标，两个泵被同时使用， 允许最大流速为20 mL/min。使用的溶剂是乙醇，同时与两种管类型兼容，本研究中使用V-3泵和蓝色管。 试剂 所有使用的试剂和溶剂都购自 Sigma-Aldrich。 试剂到的选定硝基化合物在乙醇（）中与的A--0.002M0.01M459884-1L10mg/ml（TiO2718467-）。100G 系统参数 系统溶剂。 乙醇 溶液A。 0.002M - 0.01M的硝基化合物在乙醇中与10mg/ml的 TiO2紫外 线光源。 365纳米LED第二代（Gen-2 流速A: 1 - 20mL/min 反应器体积。 反应器 10 mL 反应器温度。 5 - 70°C 背压调节器。用可变BPR设置3巴 优化过程遵循以下的步骤顺序。 1. 用乙醇（ EtOH）为泵填料: 将选择阀（如果使用 2台泵，流速>10mL/min，则选择阀）设置为 "溶剂"，用乙醇为泵填料。这是 由触摸板控制选择填料功能来完成的。填料过程是完全自动化的。 2. 为系统做准备 使用 easy-MedChem™软件对反应系统进行预处理，使用流程向导选项，设置反应条件、流速和 参数，并让灯转为绿色。在反应器达到所需的温度时，将其打开。 3. 反应优化: 使用流量向导运行了一系列选择性的流速。在一个 10 毫升的反应器中，流速在 1-20mL/min 之间 变化，温度可变。对于每个反应，输入 16mL的试剂 A，丢弃前 7mL的输出，收集接下来的 2mL，丢弃最后的 7mL。这是为了确保所收集的产品能够代表稳定状态。在反应过程中，试剂 A 被轻轻地搅拌，以确保 TiO2在整个反应混合物中保持均匀。 4. 工作和分析: 将样品过滤以去除 TiO2，稀释 10倍并通过 HPLC进行分析。通过适当的整合峰来评估转化程度。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 结果和讨论 3-硝基苯乙酮到3-氨基苯乙酮 反应温度o( C) 流速(毫升/分钟) 保留时间(分钟) 浓度 (M) 转换率(%) (1)70 15 0.67 0.01 87 70 12 0.83 0.01 (2) 70 10 1 0.01 99 99 70 6.7 1.5 0.01 99 (1)选择70℃是因为发现产量比室温下高。 (2)完全转化的最佳时间是45秒。实验结果为纯3-氨基苯乙酮。 4-硝基苯甲醚至对甲氧基苯乙醚 反应温度 流速 (毫升/分钟) 保留时间(分钟) 浓度 转换率(%) o( C) (M) 30 15 0.66 0.01 (3)81 30 5 2 0.01 (3)91 30 2 5 0.01 (3)91 5 20 0.5 0.01 49 5 15 0.66 0.01 59 5 10 1 0.01 81 5 6.66 1.5 0.01 (4)(5)99 5 5 2 0.01 (5)99 (3)反应温度高于5℃时，会出现竞争性的副反应，转化率较低。 (4)完全转换的最佳时间是72秒。 (5) 由于与乙醛发生竞争性的副反应，工作起来很困难。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 2,4-二氯硝基苯到2,4-二氯苯胺 反应温度(o(CC)) 流速 (毫升/分钟) 保留时间 (分钟) 浓度 (M) 转换率(%) 70 20 0.5 0.01 73 70 15 0.66 0.01 (6)99 70 10 1 0.01 99 70 10 1 0.02 (7)58 70 5 2 0.04 (7)52 (6)完全转化的最佳时间是40秒。实验结果为纯的2,4-二氯苯胺。 (7) 按比例增加浓度和停留时间会产生较低的转化率，因此没有提高产量。 雷奈佐利中间体，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉到3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺 反应温度(oC)( C) 流速 (毫升/分钟) 保留时间(分钟) 浓度 (M) 转换率(%) (8)30 2.5 4 0.01 68 30 2 5 0.01 82 30 1.81 5.5 0.01 99 30 1.66 6 0.01 99 30 20 0.5 0.003 81 30 20 0.5 0.0025 92 30 20 (9)0.5 (10)0.002 (11)99 o反应温度高于 (8) 时，出现竞争性的副反应，转化率较低。 30 C (9)完全转换的最佳时间是30秒。 (10) 4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的浓度下降，因为它的吸收很强，与催化剂TiO2的吸收相竞争。 (11) 由于与乙醛发生竞争性的副反应，工作起来有问题。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696 讨论和总结 从结果来看，显然有两个主要因素影响了最大可能的产量。首先是苯胺产品的反应性，它的反应性越 强，需要更温和的反应条件以防止副反应的发生。在测试的化合物中，2,4-二氯苯胺的反应性最低，其次是 3-氨基苯乙酮、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉，反应性最高的是对甲氧基苯胺。 第二个重要的因素是，相对于二氧化钛催化剂，起始材料和产品对365纳米波长的光子的吸收有多 强。在本研究中使用的化合物中，只有 4-（2-氟-4-硝基苯基）吗啉吸收强烈。对于这种化合物，由于 阻碍了二氧化钛的吸收，反应的速度降低了。下表比较了获得的产量。 化合物 o最优温度( C) 最优浓度(M) 最优保留时间(s) 产量(克/小时) 4-硝基苯乙酮 o7700°C℃ 0.01 45 s 克1.05/ 4-硝基苯甲醚 o55C℃ 0.01 72 s 克0.61/ 2,4-二氯硝基苯 o70°℃70 C 0.01 40 s 克1.46/ 4-(2-氟-4-硝酰苯基）吗啉 o3300℃C 0.002 30 s 克0.54/ 光化学还原的主要挑战是反应产物（苯胺）可能与乙醛副产品发生反应，在溶液中发生亲核取代和可 能的空中氧化作用。相对不活跃的苯胺可以在室温甚至更高温度下处理，然后通过蒸发去除溶剂和乙 醛来提纯。反应性较强的苯胺需要较低的加工温度和额外的加工步骤，如使用清除剂柱来清除醛。值 得注意的是，在批量条件下，光化学还原不可能对活性苯胺产品进行处理。 下面是每种化合物加工过程中的关键特征的总结。 3-硝基-苯乙酮的还原在 70oC 下被发现是快速和有效的，产生了完全的转化为 3-氨基-苯乙酮。高效 液相色谱分析显示只有一个峰，代表 3-氨基-苯乙酮产品，没有杂质或副反应存在。在较低的温度下 进行反应是不必要的，因为没有副反应。较低的温度导致了较慢的反应速度。溶剂和副产品被蒸发掉，得到固体 3-氨基-苯乙酮，没有检测到副产品。 发现对甲氧基苯胺比其他的苯胺更易反应，很容易与副产品乙醛反应并进一步氧化。因此，在 70 摄 氏度下的反应，尽管速度较快，但会产生许多副产品。需要更低的温度来控制副产品的形成。 30摄 氏度产生了快速的反应，然而在30摄氏度下，产品的最高转化率被发现为90%。而在5摄氏度下的 反应略微慢一些，但副产品可以忽略不计。分离纯的对甲氧基苯胺被证明是具有挑战性的，因为产品 和乙醛之间有竞争性的副反应，可能形成希夫碱。进一步的纯化步骤对于获得纯的对甲氧基苯胺是必 要的，我们仍在研究这个问题。 2,4-二氯硝基苯的还原过程快速而干净，没有任何副反应的痕迹。 即使是在 70oC。该反应明显比 3-硝基苯乙酮快。为了研究一种可能的提高产量的方法，增加了浓度。在两倍的 浓度和停留时间，摩尔/分钟将是相同的；但转换率有 减少。据推测，浓度的增加限制了 TiO2的吸收，降低了转化率。通过蒸发分离出 2,4-二氯苯胺的纯品。 当还原 4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉时，产品的反应性介于 3-硝基苯乙酮和 4-硝基苯甲醚之间。在 70℃时，有许多副反应发生。将温度降低到 30oC时，发现没有明显的副反应，是最佳状态。该化合物在 365 纳米处吸收非常强烈，这可能是与以前所有的硝基化合物相比观察到的反应时间较慢的原因。为 了弥补这一缺陷，降低了浓度，这增加了产量，同时仍然实现了完全转化。事实证明，分离纯的 3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺具有挑战性，其副反应与对甲氧基苯胺相似。正在考虑的一种方法是将苯胺直接 反应到莱奈唑胺合成的下一个步骤中，从而将其"截留"下来。 总结 本应用说明表明，带有V-3泵的Vapourtec E系列和UV-150光化学反应器完全有能力优化和扩展具 有不同性质的各种芳香族硝基化合物的光诱导还原作用。使用莱奈唑胺的中间体，4-(2-氟-4-硝基苯 基)吗啉，我们已经证明了这种在连续流中使用二氧化钛作为光催化剂的方法可以应用于一个重要药 物化合物的合成步骤中。我们认为，这个说明显示了光化学硝基还原法的广泛适用性，以及现代流动 化学系统的多功能性。 德祥科技有限公司 Tel：400 006 9696