连续流动下 NBS 对烯烃的溴化作用

我们需要一条实用的、可扩展的路线，以便能够按要求合成多克的 A，作为一个线索优化项目的基石。此外，开发一种用于不饱和 C-C 键卤化的通用方法（一种常见的反应）将为其他项目提供良好的借鉴。 用 NBS 对不饱和 C-C 键进行溴化是一个众所周知的、广泛使用的程序，尽管在批量进行时，往往需要缓慢而小心地加入 NBS，以便于- 防止过度溴化。- 避免热失控此外，为了获得所需的反应性和/或选择性，精确的温度控制可能也是必要的。这里，流动化学技术被用来克服这些问题。由于具有非常大的表面积和体积比，连续流管式反应器能够完全控制放热反应。vapourtec 连续流动下 NBS 对烯烃的溴化作用 该应用说明，在批处理中需要小心翼翼地递增添加试剂的反应易于扩大规模和易于控制。 背景介绍 我们需要一条实用的、可扩展的路线，以便能够按要求合成多克的AA，，作为一个线索优化项目的基 石。此外，开发 一 种 用 于不饱和C-C 键卤化的通用方法(一 种常见的反应)将为其他项目提供良好 的借鉴。 用 NBS 对不饱和 C-C 键进行溴化是一个众所周知的、广泛使用的程序，尽管在批量进行时，往往 需要缓慢而小心地加入NBS， 以便于 防止过度溴化。 避免热失控 此外，为了获得所需的反应性和/或选择性，精确的温度控制 可 能也是必要的。 这里，流动化学技术被用来克服这些问题。 由于具有非常大的表面积和体积比，连续流管式反应器能 够完 全控制放热反应。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：：4000069696 v apour t ec 设置。 图1.代表性的流动反应器设置 方法。 (a).总体方法。两个试剂瓶的准备情况如下 试剂A： 吡唑(40mmol)+二氯甲烷 (DCM) (80ml))试剂B： NBS (7.12g， 40.0mmol) +DCM(80ml)。 溶剂： 乙腈(MeCN) 试剂瓶中的试剂通过各自的泵被抽出，然后在T型混合器中混合，再以相同的流速(因此体积流量 比为1：1)被导入PFA管反应器。 -2-德祥科技有限公司 Tel：：4000069696 v apour t ec (b).确定最佳的反应条件。 为了确定我们的化合物的反应性，我们选择在开始全面的反应优化计划之前进行 三 个快速的小规模反 应。 对于优化反应，使用了一个5mL的 PFA反应器。 在调查的每个条件下，将每个试剂溶液的 0.5mL注入反应器中。 (应该指出的是，没有达到稳定状态，而且鉴于整个塞子被收集起来进行分析(HPLC)，所以没有考 虑浓度的影响。然而，由于起始材料便宜且容易获得，我们选择了直接扩大规模。这种方法提供了高 产率和可接受的纯度的所需化合物。) 为了进行优化，我们选择了 一 套初始的"标准"条件(15分钟，RT)，加上 一 个较高温度(500C)和一个较长反应时间(30分钟)的反应。令我们高兴的是，我们在"标准"条件下观察到了100%的转化率，这就否定了对"标准“条件的需要。 进一步优化。 反应时间(分钟 反应温度 转化率%(HPLC 15 报 100 15 50'C 70 30 报 100 有趣的是，在50℃时观察到大量的二溴化现象。由于随着温度的升高，反应速度明显增加，因此认 为这是由于反应时间过长，而不是温度过高造成的二溴化现象更合理。因此，未来的优化工作将侧重 于在更高的温度下降低Rt， 以减少 二 溴化现象。 这将提高反应速度，在给定的反应器尺寸下允许更大的吞吐 量 。 (c).扩大规模。 上述溶液被连续泵送(1：1的流量比)通过30mL 的 PFA反应器(3个串联的 10mL管式反应器)，总流量为 2mL/min， 所需停留时间为15分钟 。 然后输出到 100mL 5%的硫代硫酸钠水溶液中。在所有试剂消耗完后，用60mL MeCN对系统进行清 洗。然后真空减容，剩余的溶液用 DCM 提取 (x2)。合并的 DCM 萃取物通过 一 个疏水滤网，减压 浓缩，得到粗品。用EtOAc/环己烷重新结晶，得到2.2克白色固体(琥珀酷亚胺)。母液在减压下 浓缩，得到白色固体--琥珀酰亚胺。 1H NMR 显示标题化合物(85%)+二 溴物质(4%)+琥珀酰亚胺(11%)+微量SM。进行到下一步，没有进 一 步纯化。 结论。 这项简短的研究表明，流动化学的规模容易扩大，而 且 该方法在控制放热反应方面也有优势。最终的结果是 一 个直接的、高度可重复的过程，可以按要求生产多克数量的建筑砌块。 鸣谢。 本应用说明由 Rob Wheeler、 lan Campbell 贡献。 GlaxoSmithKline Gunnels Wood Road Stevenage 祥 SG1 2NY 德 参考文献 利用含氟隔板技术进行连续流微波辅助反应的优化和放大 Otman Benali， Martyn Deal， Elizabeth Farrant， David Tapolczay， and Rob Wheeler Org. 过程研究。 Dev.， 12(5)，1007-1011， 2008.10.1021/op700225u 祥 德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：：4000069696