与三氟化二乙基氨基硫（DAST）的连续氟化反应

本应用说明说明了使用 Vapourtec R 系列系统在安全和稳定的连续反应中泵送高活性、湿敏试剂。这里我们描述了用二乙胺基三氯化物（DAST）直接通过 R 系列耐酸泵头对一个羰基进行连续氟化。背景介绍在药品和农用化学品中添加氟是一个非常重要的领域，含氟的畅销药品的数量就说明了这一点（2009年全球销量前 100 的药品中，有 15 种含氟）。它的应用还包括聚合物和材料、特种溶剂、高性能液体以及用于化学合成的众多试剂和中间体。添加氟是一种众所周知的改变化学和生物特性的方法，包括稳定性、亲脂性、生物利用度和阻止代谢降解。因此，人们越来越需要安全、有选择性和高效的方法来将氟引入分子中。氟化试剂的种类很多，包括亲电的、亲核的和电化学的方法。在亲核型氟化试剂中，常用的是三氟化二乙基氨基硫（DAST），这是一种从 SF4 中提取的试剂。它特别适用于将醇类转化为烷基氟化物，将羧酸转化为酰基氟化物，将羰基化合物转化为宝石二氟化物。然而，由于 DAST 会与水发生剧烈的反应，而且热稳定性有限，因此用于大规模的脱氧氟化是有限的。DAST 本身是一种发烟的、挥发性的液体，在潮湿的条件下很难处理，而且由于它的热量曲线，在温度超过 90℃时可能会发生爆炸。因此，必须小心处理 DAST。在进行这类危险反应时，流动化学的应用提供了几个优势，包括更有效的传热以控制热失控，限制反应体积的能力，减少处理爆炸性、高毒性和腐蚀性试剂，以及持续补充反应物。在传统的批量方法中使用这些试剂的另一个限制是副产品是通常还具有高活性，会腐蚀实验室玻璃器皿。使用 Vapourtec R-Series消除了这个问题，因为所有的试剂和副产品都只与抗腐蚀部件和 PTFE 管接触。有许多出版物展示了 DAST 在微流控系统中的应用，其中试剂通过注射环路在泵之后被引入到流动的水流中i 。本研究描述了使用 Vapourtec R系列反应器，通过耐酸的 R2 C Plus 泵头，连续地将对水分敏感的氟化试剂 DAST 直接送入，从而实现了连续、可扩展的反应。vapourtec 与三氟化二乙基氨基硫 (DAST)的连续氟化反应 本应用说明说明了使用 Vapourtec R 系列系统在安全和稳定的连续反应中泵送高活性、湿敏试剂。这 里我们描述了用二乙胺基 三 氯化物(DAST)直接通过R系列耐酸泵头对一个羰基进行连续氟化。 背景介绍 在药品和农用化学品中添加氟是 一 个非常重要的领域，含氟的畅销药品的数量就说明了这 一 点(2009年全 球销量前100的药品中，有15种含氟)。它的应用还包括聚合物和材料、特种溶剂、高性能液体 以及用于化学合成的众多试剂和中间体。 添加氟是一种众所周知的改变化学和生物特性的方法，包括稳定性、亲脂性 、生物利用度和阻止代 谢降解。因此，人们越来越需要安全、有选择性和高效的方法来将氟引入分子中。 氟化试剂的种类很多，包括亲电的、亲核的和电化学的方法。在亲核型氟化试剂中，最常用的是 三 氟 化 二 乙基氨基硫 (DAST)，这是一种从 SF4 中 提取 的试剂。它 特 别适用于将醇类转化为烷基氟化物，将 羧酸转化为酰基氟化物，将羰基化合物转化为宝石 二 氟化物。 然而，由于 DAST 会与水发生剧烈的反应，而且热稳定性有限，因此用于大规模的脱氧氟化是有限 的。 DAST 本身是 一 种发烟的、挥发性的液体，在 潮湿的条件下很难处理，而且由于它的热量曲线，在温度超过90℃时 可 能会发生爆炸 。因此，必须小心处理 DAST 在进行这类危险反应时，流动化学的应用提供了几个优势，包括更有 效 的传热以控制热失控，限制 反应体积的能力，减少处理爆炸性、高毒性和腐蚀性试剂，以 及持续补充反应物。 祥德 德祥科技有限公司 在传统的批 量 方法中使用这些试剂的另一个限制是副产品是 通常还具有高活性，会腐蚀实验室玻璃器皿。使用 Vapourtec R-Series 消除了这个问题，因为所有的试剂和副产品都只与抗腐蚀部件和 PTFE 管接触 。 有许多出版物展示了 DAST 在微流控系统中的应用，其中试剂通过注 射 环路在泵之后被引入到流动的 水流中。 本研究描述了使用 Vapourtec R系列反应器，通过耐酸的 R2 C Plus 泵头，连续地将对水分敏感的氟 化试剂 DAST 直接送入，从而实现了连续、可扩展的反应。 方法(优化)。 如上所述，已经证明了在泵头之后使用注射环路将 DAST 引入反应中。这里的目的是要证明连续泵送时 没有有 害 的分解，也没有降低试剂的反应性。最初的实验是通过泵头泵送小 量 的底物和氟化试剂来测量。 重要的 是 ，运行湿敏试剂(如DAST)的干燥程序，因为任何残留的水分将导致产生 HF的试剂分 解。Vapourtec 已经为各种对水和/或空 气 敏感的试剂制定了协议，所有 Vapourtec R 系列的用户 都可以免费使用。 在这项研究中，使用了 Vapourtec 白 "DAST 协议"。 图1.用于实验的 FlowCommanderTM设置。 祥德 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 设置 如图1所示，流动反应器是使用 R2 C Plus 泵模块和R4反应器模块的组合来配置的。 一个10毫升的 PFA反应器和一个8 巴的 Vapourtec 耐酸背压调节 器 (BPR)一 起被安装在反应器流 出口和收集阀之间。 在无水的 DCM 中制备20毫 升的试剂储备溶液。 解决方案A 0.25M的底物1，5-硝基-2-噻吩甲醛 (Aldrich 302295， CAS 4521-33-1)。 解决方案B 0.50M 底物2，二 乙基氨基 三 氟化硫(DAST)， (Aldrich 31942， CAS 38078-09-0)。 系统参数 系统溶剂。 DCM 试剂A 0.25M底物1 试剂B 0.50M底物2 流速A： 可变(167-1000 pL/min) 流速B。 可变(167-1000pL/min 倾斜度测量 A：B 1：2 反应器容积。 10 mL PFA反应器 反应器温度。 80°C 背压调节器。 ~8巴。Vapourtec 耐酸的 BPR (整个有1毫 米的孔 ) 然后对每个反应进行了以下顺序的操作 个 按照协议，该系统被完全干燥。2用无水 DCM 为泵打底：两个选择阀都被设置为"溶剂 "，而且 祥 德 在氮气环境下，用无水 DCM 以每台泵1.0毫 升/分钟的速度对泵进行填料。 3) 用试剂给泵填料。线路1的选择阀被设置为"试剂"，而 将选择阀设置为"溶剂"，并将无水 DCM 泵入管线中2分钟 。同 样的过程在管路2中重复，用 溶液B填充第 二 条试剂管路。 4) 反应优化。使用 FlowCommanderTM软件进行了 一 系列条件的选择。在 一 个10毫升的反应器 中，在80摄氏度的条件下，以固定的化学计量(2.0eq DAST) 运行5、10、15和30分钟的 停留时间。每个实验中都有4毫 升 等分的溶液A(1.0mM底物1)被反应。 5) 工作和分析。将收集到的气流导入 一 个装有10%的 NaHCO3 溶液的小瓶中以淬灭反应。用 DCM 提取产品，用饱和的 NaHCo3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至干 。 反应通过 TLC (sio2， 1：1 EtOAc：Hexane，UV检测)和RP HPLC 进行跟踪。 德祥科技有限公司 最初的反应条件是在 800C 下停留30分钟，所需的 2.0eq 的 DAST 显示了对所需产品的定量转化。 探讨了减少停留时间(以增加质量转移)的问题。在停留时间为15、10和5分钟时，也观察到了 定 量 的转化。 为了增加质量传递，溶液B的浓度再次增加到1.0M。注意由于底物1的可溶性，溶液A的浓度不能 增加。在5分钟的停留时间、80oC 和 2.0eq DAST 下重复实验，通过 TLC/HPLC 再次进行了定量的 对话。 图2显示了该反应的 FlowCommanderTM反应设置。 图2.反应装置显示 反应条件 预测的收集点的散布情况 祥德 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 方法(稳态条件 如前所述，分散的4毫升 等 分试样的最佳反应条件是80℃，5分钟停留时间， 2.0eq DAST。 该反应的预测分散曲线(见图2的底部)显示了 一 个 重 要的稳定状 态 区域，并显示了在这些条件下的 定量转化(通过TLC/HPLC)。 这两个因素使得我们有理由认为，反应不仅可以在连续稳定的状态下运行，而且 可以通过使用 Vapourtec R 系列将四个反应器串联起来的能力进一步扩大规模，如图3所示。 图3.扩大规模的实验装置 设置 图4显示了 F l owCommanderTM中的反应设置。 请注意，5分钟的停留时间适用于由四个单独的反应器串联而成的组 合 反应器。 祥德 德祥科技有限公司 v apo u r tec 图4-用于扩大规模的反应装置 试剂的储备溶液在无水的 DCM 中制备。 解决方案A 0.25M的底物1，5-硝基-2-噻吩甲醛 (Aldrich 302295， CAS 4521-33-1) (200ml ， 50mM) 解决方案B 1.1M底物2，三 氟化 二 乙胺 (DAST)， (Aldrich 31942， CAS 38078-09-0))100mM)。 衣 系统参数 系统溶剂。 DCM 试剂A 0.25M底物1 试剂B 1.00M底物2 流速A： 5.333 mL/min 流速B： 2.667 mL/min 倾斜度测量 A：B 1：2 反应器容积。 40 mL (4x 10ml PFA反应器) 反应器温度。 80°C 背压调节器。 ~8巴。耐酸的 BPR用于整个1毫 米的孔。 事件的顺序在优化实验中被重复。 1)如上所述，该系统被完全干燥 。重复这一过程以确保使用的额外反应器被完全干燥。 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 2) 用无水 DCM 为泵打底：两个选择阀都被设置为"溶剂"，而且 在氮气环境下，用无水 DCM 以每台泵1.0毫 升/分钟的速度对泵进行填料。 3) 用试剂给泵填料。线路1的选择阀被设置为"试剂"，而 将选择阀设置为"溶剂"，并将无水 DCM 泵送至管线中，持续2分钟。同样的过程在管路2中 重复，用溶液B填充第二条试剂管路。 4) 稳态反应。在 一 个40毫升的反应器(4个串联的10毫升PFA反应器)中，设置5分钟的停 留时间，化学计量(2.0eq DAST)。200毫 升的溶液A被反应。 5) 工作和分析。将收集到的气流导入 一 个装有10%的 NaHCO3 溶液的小瓶中以淬灭反应。用 DCM 提取产品，用饱和的 NaHCO3 溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至干。 祥德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 v a p our t e c 结果 优化实验 如上图2所示，处理4毫升溶液A(1mmol)并在~4.5分钟内收集 。经过处理后，提取的物质得 到了 一 种稻草 色 的油。产量=0.166g， 93%。注意该 产 品没有进一步纯化，因为核磁共振显示纯 度为 100%。 稳态实验(扩大规模 如上图所示，处理200毫升 溶液A(50毫 米)，并在~37.5分钟内收集。经过处理后，提取的物质 得到了 一 种稻草色的油。产 量 =8.495 克 ，95%。注意该产品没有进一步纯化，因为 HPLC 显示纯度 为97.5%。 在不到40分钟的时间里，8.5克的产量相当于每小时~13.6克的质量转移。推断这个实验，我们 可以预测在连续反应条件下的产量为~325克/25小时。 核磁共振分析 VT181-014毫 升优化实验。 1H NMR VT 181-01 C urrant D ata Par NAME 361052812-TocRISAna1 EXPNO PROCNO F 2-Acqu i =i tio n Da tO 201207 INST R UM D PX3 P ROBH D ONP 18/13 P U LPROG 2930 品 55： D L VEET 6172.839 S RES 0.094190 5.3084 574.7 81.000 三 6.00 295.2K 1.c o a a co o D C HANN E L E 社 NUCI P 14_6B P L 1 2.00 dB SFO1 300.1318534 MHz pacam e to rm 65536 300.1300265 MHz 2M D -30H： 1.00 下 10 9 8 6 5 4 2 ppm ：祥 19F NMR (F decoupled)德 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 v apo u r te c VT181-01 -20 -40 -80 -100 -120 -140 -160 -180 -200ppm 正在等待对更大规模 的 反 应 进行核磁 共 振分析，明天应该会有这些结果。 VT192-01稳态实验(扩大规模 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 1H NMR VT192-01 Cu cront D ata 31Parametese 25-2012-TO C RIS An a l E X P ND 60 P R O C N F 2-A一 q m i o n Par a m D ato 2012072 INS T R R I L D E X3C0 P R O B H D s O NP 18713 PU L P R O C 5G zg 30 T D 65536 SO L V E NT C D C13 加 e 5新 4172.83993 P I DRES 0.094190 5.3084660 406.4 81.000 6.00 6.00 298_5K 1000000000 ——C H ANNE L 1 14.品 8 P I1 -2200d B SEO1 300.1318534MHz -P r oc ess i ng pa r a me t o r s 65536 300.13002699MH 8.30 10 9 8 7 6 5 4 3 2 ppm 19F NMR (F coupled) 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 衣 v a p our tec VT192-01 英国餐栏容忙童 美 鱼奶务盒 蛋 垫 T O CRIS b i 口 i e c e Carront Da t s Para ma t a r s 3u125-2012-TOCRISI E X P NO PR DCN O FZ-Aequ isIEio n P ara m e Data 201207 15-35 INSTRUM DP X 300 P R OB H D 5 218/13 PU I P R O G zg f h i gg n 131872 501LVENT CDC13 67567.570 TD R ES 0-515500 0.9699828 14596_5 7.400 6.00 298.2K 8：86 —-C HNNE L 19F F 37_00 dB SF01 282.3761148 MH z ———C HANNE L 12 CPDPRG2 NOC2 1 P C P E2 80.00 2.00 ±2.00 3三02 300.1312005 ng p a ramo t a rs 13107 282.4043550 M H = 3= 8 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160 -180 -200ppm VT192-SM， 1H nmr VT192-SM Data P ar a no t o s N AS 3u125-2012-T 6E R I SAn a l E X P N O PROCNO F 2 -Acq u5mi Da t e 20 T I me 儿 5 I NS T R U M De 中 X 38 ROBHD 1日 /1 PULPROS TD SO LV E N T 6172.839三 RE S 0.094190 5.3084660 1024.6 81.000一 6.00 298.2区 -CHA NN EL 5I 1 14.68 二2100 300.1318534 MH z p ara me tar m 6553 300.13002665M z 0.30 口 工 .0品 10 9 8 5 4 3 2 p pm 83 祥 德 德祥科技有限公司 Tel： 400 006 9696 HPLC 分析 VT192-01 稳态实验 祥德 祥德 德祥科技有限公司 Tel：4000069696 总结 研究表明，台式 Vapourtec R 系列系统可以安全、稳定地进行亲核氟化，并 通过 R2 C Plus 耐酸泵 头直接泵送 三 氟化 二 乙胺 (DAST)。富 电子醛系统 的 转化显 示 了 一 个通用的、易于使用的协议。此外，它还表明，在批量反应中使用的可能难以处 理的 试剂在连续流动系统中可以很容易使用。 祥德 (a) Marcus Baumannn， lan R. Baxendale， Steven V. Ley， Synlett， 2008，14，2111-2114； (b) Marcus Baumann， lan R. Baxendale， Laetitia J. Mar t in， Steven V. Ley， Tetrahedron， 2009， 65，6611-6625。 (C) Tomas Gustafsson， Ryan Gilmour ， Peter H. Seeberger， 2008， 3022-3024. 祥德 德祥科技有限公司