硝苯地平中超声波萃取纳米结晶检测方案(超声波萃取仪)

CASE STUDY|NANOCRYSTALIZATIONINDUSTRIALSONOMECHANICS 结果与讨论 硝苯地平超声波萃取tallization of纳米结晶e for Improved Drug Delivery Allied InnovativeSystems 许多具有生物活性的化合物(如药物和保健品)的水溶性较差，这使得它们向血液中的传递变得复杂，并降低了相关的生物利用度。这些物质自上而下的纳米化(粒径减小到纳米范围)增加了它们的水溶出速率和溶解度，从而提高了生物利用度，加速了作用的开始，并降低了有害副作用的可能性 ALLIS与 ISM 合作，以确定高振幅超声波纳米化工艺的有效性以及使用 ISM 的 Barbell HornQ超声波技术(BHUT)在生产规模上应用的可行性。. 问题 自 水溶性差的药物生物利用度低，给药带来挑战. 湿介质研磨和高压均质作为颗粒还原方法，具有可扩展性，但有许多缺点(成本高、复杂、占地面积大、维护范围广). 超声波纳米化具有潜在的吸引力，但可扩展性以前一直是个问题. 目标 评估ISM技术和设备自上而下超声纳米化的有效性和可扩展性. 确定放大后的生产率增益系数，并确认工艺可以直接从实验室转移到生产环境竟. 结论 ● ISM 超声波处理器操作简单，，可有效生产高质量的纳米药物. 高效纳米化需要高超声振幅. 使用BHUT，工艺可直接扩展，并可在工业生产环境中实施. 我们公司在胶体系统的制备和表征方面拥有丰富的经验，包括纳米晶悬浮液、纳米乳液、脂质体和蛋白质颗粒。在这项纳米化研究中，我们得出结论， ISM 超声波处理器可以成功地用于制备和规模化生产非常小(<200nm)纳米晶，这种纳米晶是最难破碎的活性药物成分之一，硝苯地平. Simon Bystryak， Ph.D. President， Allied Innovative Systems (ALLIS) Allied Innovative Systems (ALLIS)参与本项目，以硝苯地平为例，评估 ISM 高强度超声设备和技术在活性药物成分(API)自上而下纳米化过程中的有效性和可扩展性. Allied Innovative ABOUT Systems ALLIS 在开发和实施新的生物医学技术方面拥有丰富的经验。 公司总裁 Simon Bystryak 博士在生命科学领域开发、验证和推广了许多新技术。该公司与政府以及 ISM 等私人组织合作. ALLIS 已经聚集了一批高技能的科学家和工程师，他们在关键科学学科方面具有专业知识，这对其开发工作的成功至关重要。这些学科包括生物化学和有机化学、生物医学工程和光学、医学、计算方法、软件开发、开发新技术和新产品，以及进行临床验证审查 ALLIS 客户包括研究实验室、大学实验室和医院 总部地址： Chatham，NJ 行业：制药、生物技术、医疗保健、临床诊断。 Web： http：//www.allisystems.com/ 研究意义 许多原料药的水溶性差是制药公司的一个主要障碍，因为它降低了药物的生物利用度，并导致制剂和交付方面的挑战。最有希望的解决方案是将药物颗粒破碎成纳米晶。. 两种技术通常用于药物纳米化-湿介质研磨(WMM)和高压均质(HPH)。这两种技术都有明显的缺点。WMM存在研磨时间长、放大限制、介质污染产品、设备占地面积大、药物对介质的粘附以及大量支持要求(清洁、设置、提取介质等)。高压均质 HPH不能持续产生足够的粒径减小，需要对原始晶体进行大量的预研磨，并且在清洁和维护方面非常复杂(维护成本高). 在这项研究中，基于 BHUT的高振幅超声纳米晶化被证明是 WMM 和 HPH的有效替代品，提供了高质量的结果，同时不受上述大多数限制。. 在实验室和中试规模上测试了超声波纳米化的效率，以评估 BHUT工艺的可扩展性并确定生产率增益因子. 我们为什么选择硝苯地平? 选择硝苯地平作为研究对象是因为它的水溶性很差，并且由坚硬、难破碎的晶体组成。众所周知，将晶体尺寸减小到200纳米以下可大大提高该药物的疗效，尤其是在广泛用于治疗雷诺现象、冻疮、瘢痕疙瘩、烧伤疤痕、皮肤钙质沉着、烧伤创面、植皮和慢性肛裂的局部制剂中。 材料和方法 材料和分析设备 硝苯地平和 metocell 15(羟丙基甲基纤维素， HPMC)分别从 Sigma Aldrich (密苏里州圣路易斯)和杜邦(Wilmington， DE) 处获得。用激光粒度仪(马尔文2000)测量了粒度分布。金属含量分析采用 FDA推荐的 ICP-MS 方法进行，用于测定药物制剂中的污染物，使用安捷伦7500 (Agilent Technologies，Santa Clara， CA， USA) 超声波处理器和实验装置 这些实验是用两个超声波液体处理器进行的，这些处理器是从 ISM 获得的： LSP-500 实验室超声波萃取器(Fig. 1a) 配置 15.7 mm 直径 CH探头. BSP-1200 中试规模超声波处理器 (Fig. 1c)配置 35 mm 直径FBH半波杠铃角探头. 两个处理器都配置为批处理模式。LSP-500至BSP-1200的生产率放大系数(SF)预计等于所并入探头高振幅区域的比率： Figure 1a. LSP-500配置传统探头 (CH). Figure 1b.传统探头(左) Figure 1c. BSP-1200批量模式配置半波杠铃角探头(FBH). 和半波探头 BarbellHorn (右). 将5%硝苯地平粉末混合到去离子水中 1%HPMC 溶液中制备初始悬浮液，使用磁力搅拌器以 500 rpm 转速搅拌5 min。将该悬浮液(图2，样品a)分为 50 ml 和250ml样品。然后使用 LSP-500 和 BSP-1200超声波处理器处理样品60分钟，结果处理速率分别为 0.84 ml/min(图2，样品B)和4.2ml/min(图2，样品C)。在图2和表1所示的所有实验中，超声振幅保持在100微米峰对峰(upp)。在用 BSP-1200 处理器进行的实验结束时，所得样品C的一部分通过450 nm滤波器(图2，样品D). 结果如图2和表1所示。我们得出以下结论： 1.有效的粒径减小. 高振幅超声处理使硝苯地平晶体的粒径从约33微米减小到200纳米。得到的纳米悬浮液能够几乎不受干扰地通过450 nm过滤器(图2，样品D)。对样品D 中金属含量的分析显示，Ti 含量仅为 1.6 ppm，其他污染物的含量也低得多，这完全符合 FDA 对药物制剂的接受参数(<10 ppm)[1]，[2] 2. 高效纳米化需要高超声振幅. 在我们用 LSP-500处理器在 50u pp 的超声振幅下进行的初步研究(数据未显示)，我们无法将硝苯地平晶体的尺寸缩小到纳米范围。这有力地支持了高超声振幅在纳米化过程中的重要性. 3.超声波处理可直接用 BHUT放大. 正如预期的那样， BSP-1200 (FBH-horn) 允许每单位时间处理的材料大约是 LSP-500(CH-horn) 的5倍，并且产生的硝苯地平颗粒稍小。这证实了 BHUT 能够直接放大超声纳米化过程。ISM 工业级超声波处理器 ISP-3000 可进一步扩大 BSP-1200. Figure 2.硝苯地平处理前(样品A)、LSP-500处理后(样品B)、放大和用BSP-1200 处理后(样品C)和过滤样品C(样品D)后的粒径分布 Table 1.处理前硝苯地平粒径(样品A)、LSP-500处理后(样品B)、放大和用 BSP-1200 处理后(样品C)和过滤样品C(样品D)后的粒径。. [1]. FDA： Guidance for Industry Q3A Impurities in New Drug Substances. 2008. ( [2]. Keck CM， Rainer HM： s martCrystals -Review of the S e cond Ge n erati o n of Dr u g Nanocrystals； in Torchilin V， Ami j i MM， ( eds) Handbook o f Materials f or N anomedicine. S ingapore， Pan Stanford Publi s hing Pte. L td. ， 201 0 . ) www.sonomechanics.comINDUSTRIALSONOMECHANICS 许多具有生物活性的化合物（如药物和保健品）的水溶性较差，这使得它们向血液中的传递变得复杂，并降低了相关的生物利用度。这些物质自上而下的纳米化（粒径减小到纳米范围）增加了它们的水溶出速率和溶解度，从而提高了生物利用度，加速了作用的开始，并降低了有害副作用的可能性ALLIS与ISM合作，以确定高振幅超声波纳米化工艺的有效性以及使用ISM的Barbell Horn®超声波技术（BHUT）在生产规模上应用的可行性。 问题•       水溶性差的药物生物利用度低，给药带来挑战.•       湿介质研磨和高压均质作为颗粒还原方法，具有可扩展性，但有许多缺点（成本高、复杂、占地面积大、维护范围广）.•       超声波纳米化具有潜在的吸引力，但可扩展性以前一直是个问题.目标•       评估ISM技术和设备自上而下超声纳米化的有效性和可扩展性.•       确定放大后的生产率增益系数，并确认工艺可以直接从实验室转移到生产环境中.结论•       ISM超声波处理器操作简单，可有效生产高质量的纳米药物.•       高效纳米化需要高超声振幅.•       使用BHUT，工艺可直接扩展，并可在工业生产环境中实施.