房颤治疗药物中关键中间体的连续放大合成检测方案(反应釜)

令東南科儀Sinoinstrument Co.，Ltd. 、背景介绍 BMS-919373 最近被定义为心房颤动的候选治疗药物之一。其传统的合成路径如下图1所示，以3，5-二溴吡啶(3)为原料，首先通过金属卤素交换形成杂芳基配体(4)，然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯5，再在5的粗混合物中引入叔丁基胺，得到2。 1 图1：EBMS-919373合成路线 该工艺在实验室规模上表现良好，但在kg 级规模上镁与溴交换不完全，增加试剂用量也不能解决这一问题。 由于粗品中杂质含量高，混合物中2的中间收率较低造成无法结晶。放大出现的问题的原因并不清楚，因为所有实验室规模的小试中，镁与溴交换阶段都实现了完全转化。用 react-IR 进行的稳定性研究表明，格氏中间体4随时间衰减，原因可能是水分的影响。 BMS-919373 众多的合成路径中均包含关键中间体5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺黄(以下称"中间体2”)，目前该药物已经走到临床研究阶段，对于中间体2的需求量日益增大，因此很有必要建立一条稳定的、可放大生产的中间体2合成路线。 二、路线选择 默克公司Antonio Ramirez 的过程研发小组开发了一条中间体2的连续合成路线：一种多步连续流动工艺，包括1)镁卤素交换，2)硫酰氯磺酰化反应，3)叔丁胺磺化反应。 令東南科儀基)叫啶-33400合成13-3003 Sinoinstrument Co.，Ltd. 广州：020-66618088 北京：010-62268660 上海：021-52586771 成都：028-61375660 杭州：0571-88068711 西安■成都■天津!■山东■武汉■重庆■南京■厦门■深圳■珠海中山■11香港网址： www.sinoinstrument.com 邮箱： dongnan@sinoinstrument.com 因此，作者希望通过连续合成处理，以解决 Grignard 4 收率低的问题。并尽量减少实验室到工厂范围内传热和传质环境的变化，提高工艺的稳定性，减少放大效应。 运用连续合成路线可以带来的好处： ● 实现实时监控反应结果，从而降低不符合质量要求的风险。 ● 连续过程将严格控制反应时间，在确保完全转化的同时最大限度地减少中间产物等不稳定中间体的分解。 ● 连续过程换热效果更好。因为改进了表面积与体积比，降低了这些高度放热转换的固有风险。特别是磺酰化步骤显示出51℃的绝热温升，这可能导致热分解。 流动反应器还有一个额外的好处，就是反应可以在一定的压力下进行。这样可以减少由于 THF 和 DCM 溶剂的挥发性而导致釜式体系过度增压的可能性，在连续过程中快速混合和快速换热，可以提高反应温度避免低温(-20℃)，节省了基础设施和能源成本。 ● 格氏试剂和硫酰氯的危险性和反应性都可以通过使用全封闭的流动系统来控制，减少危害性。 二、小试结果 作者首先对第一步镁溴交换反应进行了初步实验。在溶剂、温度、反应配比及反应停留时间作了考察，结果如下。以 THF 为溶剂，0℃时， HPLC收率可达92.5%。 B Solvents for stocksolutions of 3 Temp (C) Grignard[equiv) Residencetime (s) 9 (HPLCArea %) LCAP of 3 (%) 1 THF -20 1.2 240 80.5 14.6 2 THF -20 1.5 240 90.1 1.7 3 THF -20 1.5 120 89.2 <1.0 4 4：1 THF/DME -20 1.5 120 85.5 10.2 5 4：1 THF/DME -20 1.5 240 83.7 8.2 6 4：1 THF/DME -20 1.5 480 91.8 3.6 7 THF 0 1.5 120 92.5 1.3 8 THF 20 1.5 120 88.4 <1.0 图3.镁溴交换反应条件实验室小试工艺评价 令東南科儀 Sinoinstrument Co.，Ltd. 为了纯化产品，作者对反应混合物的杂质进行了分析如图4所示。 图4.反应混合物中的主要杂质 为了得到高品质产品，作者对产品2及主要杂质12在不同溶剂中的溶解度进行了研究，寻找合适的重结晶溶剂。 图5.芳基磺酰胺2在适宜结晶溶剂中的溶解度 Entry Solvent (s) Solubility of 2 (mg/mL) Solubility of 12 (mg/mL) 1 THF >100 24.5 2 THF/n-Heptane (20：80) 16.6 2.8 3 EtOAc >100 20.1 4 EtOAc/n-Heptane (20：80) 21.4 3.2 5 Toluene 51.4 7.8 6 Toluene/n-Heptane (20：80) 4.9 0.6 7 MeOH >100 1.1 8 MeOH/Water (20：80) 1.0 <0.1 9 iPrOH 87.0 0.5 10 iPrOH/Water (20：80) 1.9 <0.1 图6.芳砜酰胺2和砜12在不同溶剂中的溶解度 令東南科儀Sinoinstrument Co.，Ltd. 广州：020-66618088 北京：010-62268660 上海：021-52586771 成都：028-61375660 杭州：0571-88068711 ( 西安■成都■天津!■山东■武汉■重庆■南京■厦门■深圳 ■ 珠海中山■ 11 香港 网址： w w w.sinoinstrument.com 邮箱： dongnan@sinoinstrument.com ) 通过对各步骤的研究和条件优化后，研发小组决定将此连续合成路线放大到规模化的生产。 图7：5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺连续放大生产 研发小组使用此套连续生产装置共得到了 76kg 目标产物中间体2， HPLC纯度高达98%，杂质含量控制在1.2%(质量要求<2.0%)。 四、实验总结 传统的釜式生产中，采用上述合成路线(镁-卤交换/磺酰化/酰胺化)来合成1kg以上的目标产物，会有稳定性方面的疑虑。而采用连续生产，通过稳定的过程控制可以消除稳定性方面的疑虑。而且，连续生产具有有竞争性的收率，大大减少生产周期，而且安全控制和环境友好都有很大地提升。 参考文献： Org. Process Res. Dev.，[DOI： 10.1021/ acs.oprd.9b00254· Publication Date(Web)： 30 Aug 2019 令東南科儀 Sinoinstrument Co.，Ltd. 广州：020-66618088 北京：010-62268660 上海：021-52586771 成都：028-61375660 杭州：0571-88068711 西安■成都■天津!■ 网址： www.sinoinstrument.com 山东■武汉■重庆■南京■厦门■深圳 珠海中山■香港由箱： dongnan@sinoinstrument.com 一、背景介绍BMS-919373 zui近被定义为心房颤动的候选治疗药物之一。其传统的合成路径以 3，5-二溴吡啶（3）为原料，首先通过金属卤素交换形成杂芳基配体（4），然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5，再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺，得到 2。该工艺在实验室规模上表现良好，但在 kg 级规模上镁与溴交换不完全，增加试 剂用量也不能解决这一问题。由于粗品中杂质含量高，混合物中 2 的中间收率较低造成无法结晶。放大出现的 问题的原因并不清楚，因为所有实验室规模的小试中，镁与溴交换阶段都实现了 完全转化。用 react-IR 进行的稳定性研究表明，格氏中间体 4 随时间衰减，原因 可能是水分的影响。BMS-919373 众多的合成路径中均包含关键中间体 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（以下称“中间体 2”），目前该药物已经走到临床研究阶段，对于中间体 2 的需求量日益增大，因此很有必要建立一条稳定的、可放大生产的中间体 2 合成路线。二、路线选择默克公司 Antonio Ramirez 的过程研发小组开发了一条中间体 2 的连续合成路线：一种多步连续流动工艺，包括 1) 镁卤素交换，2) 硫酰氯磺酰化反应，3) 叔丁胺磺酰化反应。因此，作者希望通过连续合成处理，以解决 Grignard 4 收率低的问题。并尽量减少实验室到工厂范围内传热和传质环境的变化，提高工艺的稳定性，减少放大效应。运用连续合成路线可以带来的好处：l 实现实时监控反应结果，从而降低不符合质量要求的风险。l 连续过程将严格控制反应时间，在确保完全转化的同时zui大限度地减少中间产物等不稳定中间体的分解。l 连续过程换热效果更好。因为改进了表面积与体积比，降低了这些高度放热转换的固有风险。特别是磺酰化步骤显示出 51℃的绝热温升，这可能导致热分解。l 流动反应器还有一个额外的好处，就是反应可以在一定的压力下进行。这样可以减少由于 THF 和 DCM 溶剂的挥发性而导致釜式体系过度增压的可能性，在连续过程中快速混合和快速换热，可以提高反应温度避免低温（-20℃），节省了基础设施和能源成本。l 格氏试剂和硫酰氯的危险性和反应性都可以通过使用全封闭的流动系统来控制，减少危害性。三、小试结果作者首先对第一步镁溴交换反应进行了初步实验。在溶剂、温度、反应配比及反应停留时间作了考察，结果如下。以 THF 为溶剂，0°C 时，HPLC 收率可达 92.5%。为了纯化产品，作者对反应混合物的杂质进行了分析。为了得到高品质产品，作者对产品 2 及主要杂质 12 在不同溶剂中的溶解度进行了研究，寻找合适的重结晶溶剂。通过对各步骤的研究和条件优化后，研发小组决定将此连续合成路线放大到规模化的生产。研发小组使用此套连续生产装置共得到了 76kg 目标产物中间体 2，HPLC 纯度高达 98%，杂质含量控制在 1.2%（质量要求<2.0%）。四、实验总结传统的釜式生产中，采用上述合成路线（镁-卤交换/磺酰化/酰胺化）来合成 1kg 以上的目标产物，会有稳定性方面的疑虑。而采用连续生产，通过稳定的过程控制可以消除稳定性方面的疑虑。而且，连续生产具有有竞争性的收率，大大减少生产周期，而且安全控制和环境友好都有很大地提升。参考文献：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00254 • Publication Date(Web): 30 Aug 2019