药物片剂中涂层数目检测方案

美国 BRIMROSE 公司中国总代理/济南金宏利实业有限公司技术文件 使用近红外光谱技术对药物片剂涂层数目的测定美国 Brimrose公司 I. 简介 声光可调滤光器的工作原理是建立在声光在各向异性介质中传播使光发生衍射这一原理基础上的。该装置是由压电换能器固定到双折射晶体上形成的。当换能器被应用的射频(RF)信号激发时，晶体中就会产生声波。传播中的声波会产生周期性的调制，从而产生了一个移动相位光栅在适当的条件下衍射入射光束部分。对于一个固定的声频来说，光频的一个窄带满足了相匹配条件并且被累加衍射。射频信号的频率改变，光的带通中心相应改变，以维持相匹配条件。 Figure 1. Schematic of the AOTF 光谱的近红外范围从800纳米到2500纳米延伸。这个区域最突出的吸收谱带归因于中红外区域的的基频振动的泛频和合频。是基态到第二激发态或第三激发态的能级跃迁。因为较高能级跃迁连续产生的概率较小，每个泛频的强度连续连续减弱。由于跃迁的第二或第三激发态所需的能量近似于第一能级跃迁所需能量的二倍或三倍，吸收谱带产生在基频波长的一半和三分之一处。除简单的泛频外，也产生合频。这些通常包括延伸加上一个或多个振动方式的伸缩。大量不同合频是可能的，因而近红外区域复杂，有许多谱带彼此部分叠加。现在， NIRS 被用作定量工具，它依赖化学计量学来发展校正组成的参照分析和 近红外光谱的分析的关联。近红外数据的数学处理包括多元线形回归法(MLR)、主成分分析法(PCA)、主成分回归法(PCR)、偏最小二乘法(PLS)和识别分析。所有这些运算法则可以单独或联合使用来得到有价值组成的定性描述和定量预测。 济南金宏利实业有限公司 E mail：jinhongli2001@sohu.com http：//www.jhlaotf.com I.方法 1.设备 使用一台扫描速度4000 波长点每秒的 AOTF-NIR Luminar3030 自由空间光谱仪，在光线路径上通过放置一个铝片来挡住部分光线，光谱仪的光区就从原来的 20x12mm减少到8x8mm。投射到药片上的光线强度就减弱了。在实际组织中，系统将被设计成小型光束的系统，同时提供给每个药片区更多的能量。由于能量的减少，每个光谱70个扫描结果可以有很好的信噪比率。一个最优设计中，6到8个扫描结果可以达到近似的信噪比率。 2. 数据收集 把药片放置在光学模块下的高度可调节的实验室底架上，调整好高度以便药片在光线通过的路径上。精确的定位不用特殊的安排。从带有5、7、11个涂层的每组中取8片PAA型的药片，进行每个面的扫描，每个药片取得两个光谱。此外，对8涂层中最后一个涂层(橘黄色)的8PAA 药片和绿色涂层的 8NPC 药片也进行扫描。 11. 检测结果 1.光谱图 图2带有5、7、11个涂层和7+最后的涂层的 PAA 药片的吸收光谱图 美国 BRIMROSE公司中国总代理及技术支持中心 图3PAA 药片的一阶微分光谱图。箭头指向一些对最后涂层很敏感的区域。一阶微分光谱图使得光谱差异更加明显。从1570nm 到1660nm范围的一阶微分的扩展视图使得光谱差异更加明显。 图4在1570nm 到1660nm 范围内的 PAA药片的一阶微分光谱的扩展视图显示了由于涂层数目的不同造成的光谱差异。 在1570nm到1660nm范围内的一阶微分光谱的扩展图清楚地显示着由于涂层数目不同造成的光谱差异。要记住，光谱对涂层实际厚度很敏感，而不是名 E mail：jinhongli2001@sohu.com http：//www.jhlaotf.com 义上的涂层数目，这是很重要的。因而，如果7个涂层的实际厚度与一个因变动带有5个涂层的药片在扫描过程中没有很大的差别，光谱图就不会有很大的差异。从实际角度考虑，有可能利于校准光谱仪扫描的涂层厚度，而不是涂层的数目。 图5有8个涂层但最后一个是橘黄色涂层的 PAA 药片组和不知涂层数目但最后一个涂层是绿色的 NPC 药片的一阶微分光谱图。 这个曲线图显示了带有涂层的 NPC 的药片和带有有色最后涂层的 PAA 药片的一阶微分光谱。他们之间的差异很小，一个可能的原因是由于阻止光束部分光线使投射到药片上的能量减少了。药片间如果有可辨别的差异，用化学计量分析来检查是很有必要的。 2.回归和建模 美国 BRIMROSE 公司中国总代理及技术支持中心 图6.带有5、7、11个涂层的 PAA 药片的偏最小二乘法1的回归模型。为了估量一下对药片涂层测定的能力，使用众所周知的偏最小二乘法1化学计量过程进行定量分析。尽管数据有限，样品显示也是不可再现的，但结果还是很理想的，而且在涂层数目方面没有重叠。这个模型仅用了3种主要成分，但是事实证明此模型是可靠的。预测的错误标准是 0.46，模型通过光谱测定涂层的数目的性能是良好的。 图7PAA 药片涂层的偏最小二乘法回归模型的回归系数 化学计量学的一个重要的特征是对回归系数和光谱之间的关系进行分析。回归系数显示模型获得相关信息的波长区域，回归系数将依赖于有意义的波长才有利用价值。此模型的回归系数显示着模型正在使用着相关区域的波长，而且模型可以在 PAA 药片的涂层数目方面作出准确的预测。 http：//www.jhlaotf.com 图8PAA药片和 NPC 药片的偏最小二乘法回归模型的对比图 图9PAA 药片和 NPC 药片的回归系数 为了估量一下对 PAA 药片和 NPC药片的区分能力，给PAA 药片主观评价1，给 NPC药片主观评价2，偏最小二乘法回归模型显示了药片的分离。结果很理想，甚至在不是很有利的条件下药片的分离仍是可行的。事实上，只用了3主要的成分，回归系数的曲线形状证明回归是真实的。 3. 预测 回顾了 PAA 药片上的三个涂层水平的回归结果后，：-一个“无名”的样品组就产生了。在那组中，取5个带有5个涂层的药片和5个带有11个涂层的药片，远离回归并作为一个确认组。在同样的条件下，把这些药片的光谱搜集起来。然后 济南金宏利实业有限公司 光谱被处理成化学计量学的格式，涂层数目就可被预测了。特别是考虑到这么多可变因素存在于真实的涂层参考值中，而用单一的方式把药片放置在光束下扫描，结果仍是很理想的。 Sample Predicted Reference pa5c-1 5.063 5 pa5c-2 4.761 5 pa5c-3 5.939 5 pa5c-4 4.993 5 pa5c-5 5.015 5 pa11c-1 10.31 11 pa11c-2 10.291 11 pa11c-3 10.832 11 pa11c-4 12.381 11 pa11c-5 11.576 11 表格1建立在10个“无名”的样品(分别带有5个和11个涂层)的光谱上的名义涂层数目和涂层预测数目。 IV.结论和建议 这次研究结果表明，使用 Brimrose AOTF-NIR 光谱仪测定涂层数目或涂层厚度是可行的。如果在真实的厚度中提供了参考值，那么预测结果就会在实际厚度范围内，如果参考值是名义的数目，那么预测结果也会在名义数目内。但应用名义数目时经常出现错误，如果在实际厚度中做，预测结果将更加精确。使用 BrimroseAOTF-NIR 光谱仪来区分两种药片，即使是在一个涂层可能遮掩很多信息的情况下仍然是可行的。使用带有较小光束(大约5x3mm) 约 Brimrose Luminar3030光谱仪从涂层下面获得药片的最大信号是很有必要的。较小的光束区将增加信号的强度，并优化其性能。光谱仪使用较小的光束可减少扫描每片所需的镜头，而且每秒可以进行3到10个药片的测定。每分钟可测药片数目可由一个在线设备来决定。经过和涂层机器的厂商讨论在转桶原理上操作的问题，通过将在涂料桶上安装的窗口进行测定是可能的。设计一个自动采样器，一次提取几个药片，然后把他们直接送到 Brimrose Luminar3070 片剂分析仪的传送带上也是可能的。这台光谱仪将用漫反射方式对传送带上的药片的涂层进行分析。对于过程控制和产品质量来说，实时知道涂层的厚度是很有价值的，而且可以很快收回投资。建议使用 Luminar3070 片剂分析仪来指导这种可行性。同时建议订购 Luminar3030 和Luminar3070 Brimrose AOTF-NIR 光谱仪，以便进一步校准和测试。光谱仪的选择将取决于片剂分析仪Luminar3070 可行性研究的结果。 美国 BRIMROSE 公司中国总代理及技术支持中心 美国 BRIMROSE 公司中国总代理及技术支持中心地址：中国.济南.洪楼西路智慧大厦电话：真： 济南金宏利实业有限公司地址：中国.济南.洪楼西路智慧大厦电话：真：/ mail：jinhonglisohu.comhttp：//www.jhlaotf.com