HIV 抑制剂中连续合成和放大检测方案(反应釜)

令：東南科儀Sinoinstrument Co.，Ltd.020-66618088、400-113-3003 020-66618088、400-113-3003 【Merck 案例】新型 HIV抑制剂关键中间体的连续合成和放大 前言 对于药物合成，从实验室小试到放大生产往往比较有挑战性。但连续流反应器高效的传质和传热，大大降低了这一难度。而且，连续流从小试到放大生产停留时间可保持一致的特性，特别适用于高活性、不稳定中间体的合成。在制药行业中，那些长期以来在釜式反应中被认为具有挑战性或不安全的合成物，通过连续流反应可以可靠地得到放大，实现规模化生产。 Merck 新案例 2018年8月6日， Merck 过程研究和应用的科学家在 Organic Process Research &Development：(OPR&D)上发表的文章表示，目前实验室利用连续流动反应的例子在药物研究中越来越普遍，但开发这些流动反应过程并实现可靠的放大生产，仍然有许多工作要做。 该文章研究了在毫升每分钟流速条件下，形成活性药物中间体的醛醇反应，实验重点是确定能够产生稳定运行的条件。在流动体系中，作者用不同尺度反应器的混合器得到了小试工艺条件，并在该条件下取得了理想的实验结果。从实验室小试工艺条件再放大到中试装置， 成功转化了 200kg 的起始原料。 Merck 研究小组开发出了 Doravirine (HIV 抑制剂)关键中间体连续合成的方法，合成路线为： 图1：中间体合成路线 最初的实验室小试装置图为： 图2：小试路线图 将0.6M乙酯/甲苯溶液和1.7M叔戊氧基钾/甲苯溶液分别预冷至-8℃和-30℃，在浸入-30℃的“T"型混合器中停留 15s得到羟醛缩合产物后通入-10℃的半连续夹套釜中，同时通入三乙胺和三氟乙酐产出二烯。随后，在二烯导入压力釜中通入氨气，成环、结晶得到所需中间体。 小试很快完成了概念验证，可连续合成得到所需中间体。但是，要想将此小试转化为放大生产，还有很多方面需要考虑。通过加入四氢呋喃作为助溶剂来解决水的影响以及时间对雷诺系数、温度和收率的研究，最终作者选择了1/4”哈氏合金材质的"Y”型混合器作为羟醛混合、反应发生器。 图3：放大生产路线图 (a) (b) 图4：(a)为内管加热器，(b)为“Y"型混合器 放大生产后，酯/酮流速为 1.0L/min， 碱流速为 0.6L/min， 停留时间19s。为了检测反应，加入一系列在线检测设备一温度探头、压力传感器以及红外光谱(FTIR)。 图5：：F FTIR在线检测 此套放大生产装置在6~8小时的时间内处理了超过200kg 的乙酯，且从乙酯到羟基吡啶的单独收率为68%，收率和纯度与实验室结果一致。 参考文献： ORP&D， 2018年8月6日 DOI：10.1021/acs.oprd.8b00192 康宁反应器技术 康宁微通道反应器优势和价值(与传统搅拌釜比较) 康宁反应器性能优势 给化学合成带来的价值 100X混合和传质提升 提高收率，减少溶剂，环保 1000 X传热强化 温控准确，减少副反应，节能 1/1000X釜反反应器体积 本质安全，减少占地，提高亩产效益 从实验室到工业化无放大效应 无需中试，快速市场响应，降低运营风险 高质量：耐温、耐压、耐摩、耐热冲击、耐腐蚀 性能稳定，使用寿命长，安全可靠 7/24连续稳定运行 质量稳定，减少人工，便于实现智能化生产 省励信号： corningAFR CORNING I Corning Restricted 3 康宁AFR提供从入门教学工艺研发工业化生产 CORNING rning Rest 1 康宁专注于微反应技术的创新，同时与世界一流创新团队紧密合作，打造“微反应+微分离+在线检测”-连续化学反应快速筛选平台，并取得成功。该工艺平台自动化程度高，反应结果瞬间可知。可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。优化后的工艺可实现无缝放大生产，在实验室条件下提供批量产品。 使用康宁一体化平台可以开发釜式反应不能完成的一系列困难反应，产生新的知识产权，在激烈的市场竞争中保持竞争优势。同时可以大大缩短研发和工艺放大的时间，快速应对市场的变化。该平台的使用将彻底改变传统的“一人一个通风柜，，一天一个实验"的局面，节省实验操作人员，减少人为的实验误差，将对传统的化学合成实验室产生巨大的影响。 www.sinoinstrument.com 从实验室小试到放大生产往往比较有挑战性。但连续流反应器高效的传质和传热，大大降低了这一难度。而且，连续流从小试到放大生产停留时间可保持一致的特性，特别适用于高活性、不稳定中间体的合成。在制药行业中，那些长期以来在釜式反应中被认为具有挑战性或不安全的合成物，通过连续流反应可以可靠地得到放大，实现规模化生产