连续流技术中高效构建检测方案(反应釜)

東南科儀Sinoinstrument Co.，Ltd.020-66618088、400-113-3003 【BI案例】利用连续流技术实现C-C 键的高效构建 Boehringer Ingelheim 连续流案例 过渡金属催化构建 C-C键的反应在医药，农药中间体领域存在广泛应用。该类反应常用的催化剂多为钯类或镍类，铁类催化剂由于价廉、易得、低毒等优势得到了越来越多的关注。 Kumuda 偶联形成 C(sp2)-C(sp2)键的反应由于催化剂降解，反应物自偶联，底物范围窄以及官能团兼容性差等原因成为实际应用过程中的一个挑战。 勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 的研究人员探究了2-氯吡嗪与芳基格氏试剂之间的 Kumuda 偶联反应，并开发了一种连续流工艺。在较低的催化剂负载量下获得了很高的收率，同时解决了上述的常见问题，具体请见图 1。 图1. Fe(acac)3 催化下2-氯吡嗪与4-氟溴苯格氏试剂的偶联 在进行连续流工艺开发前，作者对该反应的釜式工艺进行了全面的探究。利用反应量热法在反应发生最初的 5min 内观察到大的热流，这表明该反应是一个强放热反应。当无热流被检测到时，淬灭反应只得到63%的偶联产物，同时伴有30%未反应的原料，具体请见图2。 www.sinoinstrument.com 图2. Fe(acac)3催化下2-氯吡嗪与4-氟溴苯格氏试剂偶联的反应热 反应热曲线表明有效的反应只发生在最初的几分钟内，接着反应就停止了转化。增加催化剂的负载量可以完成原料的全部转化，但是物料质量不守恒，这说明虽然原料发生了全部转化但是并未完全转化为目标产物。升高温度或者延长格氏试剂的滴加时间也未取得很好的反应效果，具体请见表1。 Entry Catalyst Temp. Scale Addition time Yield b] 1 [mol-%] [℃] [g] [min] [%] [%] 1 0.5 -10 0.2 <1 63 30 2 5 -10 0.2 1 74 0 3 0 0.2 1 58 0 4 -20 4 30 63 ] 29 表1.2-氯吡嗪(1)与4-氟溴苯格氏试剂(2)【a】的偶联反应 [a]1.5eq.2-次性(Entry1)或者缓慢加入到1与 Fe(acac)3 的 THF 溶液中。[b]HPLC测定的收率。[c]在格氏试剂刚加入时，体系温度由-20℃升至-4℃。 接着作者利用 FT-IR 对反应动力学进行了研究。在反应初期，2-氯吡嗪的有效反应进行的很快，但是在格氏试剂滴加结束时，反应就停止转化了，具体请见图3. 图3.2-氯吡嗪(1)与4-氟溴苯格氏试剂(2)偶联反应的 FT-IR 监测图 为了更好的控制反应温度，同时考虑采取分批滴加格氏试剂的方式来探究反应的过程，结果发现除了第一次加入格氏试剂反应立即进行外，随着格氏试剂的分批加入，反应速率在逐渐变慢，而且最终并未得到完全转化，具体请见图4。 图4.分批加入4-氟溴苯格氏试剂(2)时偶联反应的 FT-IR 监测 实验结果说明催化剂失活，这可能是由于催化剂降解或者生成的产品对其催化活性有抑制作用。 通过以上对反应的探究可知此偶联反应若要获得较高的收率必须满足两点：(1)格氏试剂快速加入，(2)反应体系温度得到很好的控制。对于传统的釜式工艺来说如何控制强放热反应的反应温度以及保证安全性一直是个难题。 作者利用连续流技术依托微反应系统平台实现了此Kumuda 偶联反应的高效转化。此微反应系统由带夹套的Ｔ型混合器与器态混合器，微管道反应器， FT-IR在线检测组成，具体请见图5. 图 5. Kumuda 偶联反应连续流实验装置 www.sinoinstrument.com 2-氯吡嗪(1)和 Fe(acac)3 的 THF溶液作为物料A，4-氟溴苯格氏试剂(2)作为物料B，分别通过泵泵入混合器，进入混合器前要在管线中进行预冷操作。在T型混合器与静态混合器中完成充分的混合后进入微管道反应器， 再通过 FT-IR在线系统统成对反应监测，得到目标产品。作者在连续流条件下对反应进行了探索，具体请见表2。 表2.连续卖条件下对(1)与(2)偶联反应的优化 Entry [Fe] Equiv. Timelal Temp. 1 Yield [mol-%] 2 [s] [℃] [9] [%]d 1 0.5 1.5 240 -20 0 92 2 0.5 1.5 120 -20 0 95 3 0.5 1.5 60 -20 5 84 4 0.5 1.5 240 0 0 81 5 0.2 1.5 120 -20 3 80 6 0.2 1.5 180 -20 0 86 7 0.2 1.8 180 -20 0 92 8 0.1 1.5 180 -20 21 68 9 0.1 1.8 300 -20 5 85 [a]反应停留时间。[b]夹套温度。[c] HPLC测定的收率 在物料比与釜式工艺相同的条件下，依托微反应系统在120s就获得了95%产物收率(如 Entry 2 所示)，比传统釜式工艺80%的产物收率提高了15%。在比最佳实验条件的基础上，作者进行了反应底物的拓展并取得了令人满意的结果，具体请见表3. 表 3.Fe(acac)3 催化下2-氯吡嗪与芳基格氏试剂的偶联[a] [a]反应条件：温度-20℃，停留时间 4min。[b]分离收率总结： ● 首次报道了利用连续流技术在微反应系统平台上实现了铁类催化剂对2-氯吡嗪与芳基格氏试剂之间的偶联，为通过 Kumuda 偶联构建 C(sp2)-C(sp2)键提供了新的策略。 ● 在催化剂负载量较低的情况下，该技术即实现了反应的高转化率，可重现性以及底物的可扩展性。 ● 该技术不仅可以强化传质，而且通过对温度的精确控制很好的解决了传统工艺在放大过程中由于强放热带来的安全问题。同时实现了催化剂的连续进料，很好的克服了催化剂失活的问题。 ( 参考文献： Eur. J . Org. Chem.2016，2599-2602. DO I ： 10.1002/ejoc.201600275. ) www.sinoinstrument.com 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的研究人员探究了 2-氯吡嗪与芳基格氏试剂之间的 Kumuda 偶联反应，并开发了一种连续流工艺。在较低的催化剂负载量下获得了很高的收率，同时解决了上述的常见问题。