TOC 测量技术在制药行业中CIP 和清洁验证过程检测方案(TOC分析仪)

THORNTON纯水分析的领导者 结论 TOC 测量技术在 CIP和清洁验证过程中的应用 背景 为了保护患者的安全，制药行业有着非常严格的法规要求。对于注射用水(WFI)、纯化水(PW)和高纯水(HPW)的制备、使用和检测，法规要求尤为严格。《美国药典》(USP)、《欧洲药典》(EP)以及其它药典法规针对用于制药以及生物技术生产过程中的制药用水水质(化学和微生物杂质含量)以及测试设备都制订了严格的指导原则。密切监控总有机碳 (TOC) 和电导率是确保在整个生产过程 中保持水的正确化学性质的一种方式。将WFI、HPW 和 PW用于清洁和验证过程设备和过程容器是常见的做法，这些水和测试它们的仪器，都需要符合 USP Chapter <643> 或 EP2.2.44 对 TOC 的规定。纯化水的 TOC 极限值为在25℃温度条件下，500 ppb。(注：《日本药典》特别规定：当TOC 监测用于过程控制在线测量时 TOC 极限值为 300ppb， 离线测量时为400 ppb。)见表 1。 表1a一纯化水药典要求 属性* USP 34 EP 6.6 JP 16 生产方法 适合的水处理工艺过程 适合的水处理工艺过程 蒸馏，离子交换， UF或其他水处理组合单元 原水 符合美国、欧洲、日本，WHO相关规定的饮用水 饮用水 JP水规范 总好氧微生物群落数(cfu/100 mL)+ 100 100 100 电导率 (在 25℃ 时 pS/cm)+ 1.3 (3级) 5.1(1级) 2.1离线 TOC (mg/L) 0.5 0.5(可选) 0.5 硝酸盐 (ppm) 0.2 测不到 重金属(ppm) 0.1t 测不到 可氧化物质(/100 mL) <0.1 mL**0.02 KMnO** <0.10 mL 0.02 KMnO** 注意* ：除非另有说明，否则所有测试都是最大限度 注意十：微生物检测被认为是统一的，但“生产”部分中的EP 测试规定和非药典总体信息章节中有关 USP 测试的规定除外 ( 注意+ ：限值取决于温度 ) 注意**：可以采用 TOC 代替 注意计：2009年1月1日生效，如果满足注射用水电导率检测要求，则不需要进行重金属项检测 属性* USP 34 EP 6.6 JP 16 生产方法 蒸馏或合适的过程 蒸馏 由纯化水通过蒸馏或者RO结合UF制备而得 原水 符合美国、欧洲、日本，WHO相关规定的饮用水 饮用水 JP水规范 总好氧微生物群落数(cfu/100 mL)+ 一 10 电导率 (uS/cm at 25℃)+ 1.3(3级) 1.3(3级) 2.1离线 TOC (mg/L) 0.5 0.5 0.5 (0.3用于控制) 细菌内毒素(EU/mL) 0.25 0.25 0.25 注意*：除非另有说明，否则所有测试都是最大限度 注意1 微生物检测被认为是统一的，但“生产”部分中的EP测试规定和非药典总体信息章节中有关 USP 测试的规定除外 注意+：限值取决于温度 TOC和电导率在清洁验证中的应用 在药品生产过程中，工艺容器、发酵罐、工艺管道、药品包装机、以及与产品接触的其他设备必须采用用户规定并得到验证的清洁方法。彻底的清洁过程用于防止不同的产品批次之间或容器壁以及设备上微生物积聚而导致的交叉污染。常见的清洁过程包括：WFI、HPW或 PW 清洗，化学原位清洁(CIP)结合WFI冲洗或原位蒸汽清洁(SIP)。 CIP 过程通常用于工艺容器的的清洁，先使用酸冲洗/喷淋，然后进行碱性处理，最后是多次WFI冲洗。 最后使用 WFI确保用于清洁容器的所有化学品都已被清除而且工艺容器可以重新投入生产。在使用 WFI或 PW清洗的所有场合，当排水和给水的TOC 和电导率一样时，容器或设备都可被认为是“清洁的” 目前，在典型的 CIP和其他清洁应用中控制和监测TOC 与电导率的趋势是：最后的WFI 或 PW 冲洗达到预先设定的时间，同时监测电导率，直至符合特定水质时为止。一旦水质得到充分改进，抓取最终冲洗产品的样品进行耗时的实验室分析、或 TOC 浓度的批次分析、或其他分析如高效液相色谱(HPLC)等。这不仅可造成明显的设备停机，而且会导致样品污染。在清洁周期的最后冲洗阶段实时地连续连线监测 TOC 和电导率，而不是抓取样品或进行批次样品分析，是监测最后清洗周期清洁过程的改进措施。 通过连续监测最后漂洗水的 TOC 和电导率质量， 可以更好地保持过程控制，从而节约时间和用水。Thornton 系列 TOC 和电导率传感器提供连续的在线实时监测，可确保 CIP或清洁周期由水质而不是预设的时间或清洁周期数来确定，从而缩短清洁周期，实现彻底清洁，进而符合规定。 满足清洁过程的 TOC 和电导率验证要求 对于适用于特定设备的清洁方法和验证过程，由每个制药用户依据内部的良好生产管理规范(GMP)制定。但是，由于用于 CIP 和清洁过程的WFI 或 PW 水与工艺设备和容器接触，因此这些水必须符合USP的相关 TOC 和电导率检测标准。 这些 TOC 检测标准包括：TOC仪器的最低检测极限值为 0.05 mg carbon/L (50 ppb)，仪器可以校准并同时满足系统适应性测试 (SST)。该系统适应性测试通过两种标准物质对TOC 传感器进行检测(500 ppb 蔗糖和500 ppb对苯醌)，并要求 TOC 能器能够对这些标准物质以及试剂用水作出有效响应，该响应效率必须在 85-115%的范围内115%。 Thornton 5000TOCe 传感器和770MAX 变送器 Thornton 校准/SST 模块和5000TOCe 传感器 在室内快速、轻松地进行校准和系统适应性测试的能力是用于 CIP 和清洁过程的任何 TOC 传感器的重要特点之一，因为它可进一步减少代价昂贵的设备停机时间，并且对内部验证进行密切控制。如果由于工艺容器重力排水或者其他限制，导致很少或没有水流入 TOC传感器， 可将 Thornton 泵模块选件与Thornton 4000 和 5000TOC 传感器系列配合使用，不断地把水样品送至传感器以便准确监测。 多年来， TOC 和电导率一直是制药行业的过程监测重点。使用 Thornton TOC 传感器的连续在线实时测量技术进行清洁验证和CIP， 可显著提高过程效率，并减少设备的停机时间，从而提高生产效率。 除了通过连续的在线监测 TOC 及电导率以改进 CIP和清洁过程外，根据USP 和EP的要求进行校准和验证操作在保障药品生产过程符合法规要求方面也非常关键。 Thornton 5000TOCe 传感器与 770MAX 变送器相结合可满足 USP <643> 和 EP 2.2.44 关于 TOC 测量的严格要求。这可减少 TOC 突变导致的停机时间，最大限度提高效率，降低与产品损失、人力和设备相关的成本。 系统适应性测试和传感器以及变送器校准、这两项法规强制要求，可方便地在室内进行。其它产品(如Thornton 包装好的系统适应性标准溶液、校准组件和验证包等)可减少设备维护工作量和停机时间，有助于确保符合 FDA 与良好生产规范(GMP)要求。 特勒-托利多应用案例 为了保护患者的安全，制药行业有着非常严格的法规要求。对于注射用水 (WFI)、纯化水(PW) 和高纯水 (HPW) 的制备、使用和检测，法规要求尤为严格。《美国药典》(USP)、《欧洲药典》(EP) 以及其它药典法规针对用于制药以及生物技术生产过程中的制药用水水质（化学和微生物杂质含量）以及测试设备都制订了严格的指导原则。密切监控总有机碳 (TOC) 和电导率是确保在整个生产过程中保持水的正确化学性质的一种方式。将WFI、HPW 和 PW 用于清洁和验证过程设备和过程容器是常见的做法，这些水和测试它们的仪器，都需要符合 USP Chapter <643> 或 EP2.2.44 对 TOC 的规定。纯化水的 TOC 极限值为在 25 °C 温度条件下，500 ppb。（注：《日本药典》特别规定：当 TOC 监测用于过程控制在线测量时 TOC 极限值为 300ppb，离线测量时为 400 ppb。）见表 1。在药品生产过程中，工艺容器、发酵罐、工艺管道、药品包装机、以及与产品接触的其他设备必须采用用户规定并得到验证的清洁方法。彻底的清洁过程用于防止不同的产品批次之间或容器壁以及设备上微生物积聚而导致的交叉污染。常见的清洁过程包括：WFI、HPW 或 PW 清洗，化学原位清洁 (CIP) 结合 WFI 冲洗或原位蒸汽清洁(SIP)。CIP 过程通常用于工艺容器的的清洁，先使用酸冲洗/喷淋，然后进行碱性处理，最后是多次 WFI 冲洗。