口服液体缓控释制剂技术的研究进展

口服液体缓控释给药系统（oral liquid sustained and controlled release system，OLSCRS）通常指具有缓控释功能的含药微粒分散于液体介质中形成的多相复合体系[1]，分散微粒可以是药物的难溶性盐、乳滴、微囊、微球等，分散介质可以是水、糖浆、其他可供口服的液体等。此外，还包括由分散介质实现缓控释功能的非微粒系统，如原位凝胶。与固体口服缓控释制剂相比，其不仅可达到药物缓慢释放，避免血药浓度的峰谷效应，减少不良反应发生的目的，且更易被儿童、老人以及吞咽困难者接受，还可根据个体差异灵活调整剂量，具有良好的开发和应用前景。本文对现阶段各类口服液体缓控释技术的释药机理、应用特点及局限性进行综述，以期为此类制剂的开发提供参考。 1离子交换树脂技术离子交换树脂（ion exchange resin，IER）是一种不溶于水，含有可电离官能团，能与周围液体中其它离子发生离子交换的具有网状立体结构的高分子聚合物。根据与树脂发生交换的离子性质的不同，可分为阳离子交换树脂（Resin-）和阴离子交换树脂（Resin+），进一步根据所含可电离官能团电离性质的不同，阳离子交换树脂可分为强酸型（Resin⁃SO-3）、弱酸型（Resin⁃COO-），银离子交换树脂可分为强碱型（Resin⁃NR+3）、弱碱型（Resin⁃NH+3）[2]。 1.1 释药机理药物与树脂通过批式离子交换法或柱式离子交换法制备形成药物树脂复合物，即载药过程，如可逆反应公式（1）、（2）逆向所示，储存过程中药物不会从不含离子的分散介质中释放出来。如图1所示，口服进入胃肠道后，体液中与药物带相同电荷的生理性离子首先扩散进入树脂颗粒外围的水化层，后继续扩散进入树脂骨架内部，与此同时发生与药物离子发生置换反应，如可逆反应公式（1）、（2）正向所示，解吸后的药物离子经树脂骨架、水化层扩散进入体液中完成药物释放。由释放过程可知，释药的限速步骤包括：1）反离子与药物离子的置换反应；2）药物离子在树脂颗粒内扩散速率；3）药物离子在水化层扩散速率，与其他过程相比置换反应发生速度非常快，对药物释放几乎无影响。影响药物从复合物中释放的因素包括：树脂自身性质（如：粒径、交联度、官能团种类等）、药物性质（如：pKa、分子量、浓度等）、胃肠道体液的离子浓度和强度，几乎不受胃肠道酸碱度、酶活性及胃肠液体积等生理因素的影响。 自1956年Raghunathan提出可将离子交换树脂作为药物缓释载体后，离子交换树脂技术已在口服液体缓控释制剂领域得到了广泛应用。Li等[3]制备了盐酸哌醋甲酯与Amberlite IRP69树脂的药物树脂复合物，发现药物与树脂间的相互作用包括π⁃π堆积效应和盐桥效应，药物释放速度受介质离子强度影响较大，进一步采用数学模型拟合考察释药机理，结果表明药物树脂复合物在大多数释放介质中属于颗粒扩散模型。此外，将离子交换树脂技术与其他技术联用可更好地调控药物释放，Yasunaga等[4]采用乳液聚合法制备了两种具有不同玻璃化转变温度的丙烯酸聚合物，以双氯芬酸钠树脂复合物为核心粒子，采用干涂加热法包衣两种丙烯酸聚合物的组合物，药物释放结果显示未包衣树脂复合物6h释药达平台，而包衣后树脂复合物12h药物累计释放率仅有50%。Deng等[5]采用PEG4000对卡比沙明Amberlite IRP⁃69树脂复合物微囊化处理以控制初始相药物的快速释放，微囊化复合物0.5h药物累计释放率相比未处理复合物降低了30%。目前已有多个基于离子交换树脂技术的口服用产品上市，如表1所示。 1.3 应用的局限性离子交换树脂的载药量较小。载药过程受树脂自身性质、药物性质、载药条件影响[6]。可通过提高离子交换反应的扩散速率，如减小树脂颗粒大小、增大树脂颗粒内孔隙度、增大药物浓度等；提高交换反应的平衡限度，如改变反应温度、采用柱式交换法移除反离子等；联合其他技术，如联用环糊精包合、复乳化等，提高树脂载药量[7]。Samprasit等[8]利用β⁃环糊精和羟丙基⁃β⁃环糊精联合离子交换树脂Dowex12制备的美洛昔康树脂复合物，载药量高达50.1%。此外，只有解离型药物才适用，对不可解离药物无法起到包载和缓释的作用；离子交换树脂口服后在口腔产生的沙质感；国内药用树脂的品种较少依赖进口，也是该项技术应用的限制性因素[9]。 2微球技术微球（microspheres，MS）是指将药物溶解或分散在成球材料中制成的微小球形微粒，粒径范围多在1~250μm之间[11]，可以口服、皮下注射、肌肉注射等多种方式给药。用于制备微球的材料包括天然材料、合成材料以及无机材料，口服用微球的载体材料，总结如表2所示。微球制备方法包括相分离法，溶剂挥发法，喷雾干燥法和热熔挤出法等[12]，生产中应用最广泛的方法为溶剂挥发法，脂溶性药物可以采用水包油法（O/W法），将药物和微球基质材料PLGA等溶解有机溶剂中得到油相，将乳化剂溶解于水中得到水相，将油相在高速剪切下加入到水相中得到乳滴，挥发有机溶剂后固化乳滴最终得到微球产品；水溶性药物可采用双乳液溶剂挥发法（W/O/W法），制备时先将药物溶于水中形成内水相，内水相分散于溶解有微球基质材料的有机溶剂中形成初乳，后加入至含有表面活性剂的外水相中形成复乳，挥发除去有机溶剂同时固化微球得到微球产品。 2.1 释药机理如图2所示，大部分微球制剂药物释放可分初始的突释阶段、大致恒速释放阶段以及最终的快速释放阶段，药物释放曲线表现为三相[13]。初始阶段微球与释放介质接触后，由于制备过程中有机溶剂挥发导致部分药物迁移至微球表面或近表面，药物直接与释放介质接触，溶解后释放至体液中，导致一定程度的突释。随后阶段水分渗入微球，药物溶解后沿微球结构的中细小孔道扩散释放，并伴随聚合物的溶蚀和降解，药物以恒定速率释放。最后阶段由于降解后聚合物的溶解和药物释放后孔隙度的增加，微球内部结构弱化，水分大量渗入，导致最终相药物快速释放[13]。微球中药物的释放受到多种因素影响，如聚合物的种类、分子量，微球大小、孔隙率等，控制这些因素可实现预期的释放效果[14-15]。 2.2 口服给药中的应用特点目前基于微球技术的上市产品如Lupron De⁃pot®、Risperdal Consta®等集中于长效注射剂领域，用于口服给药以实现缓控释仍在实验室研究阶段。Oz等[16]以聚丙烯酸Eudragit®RS100为基质采用乳化溶剂挥发法制备了载双氯芬酸钠的口服缓释微球，所得微球包封率可（82.40±0.61）%，体外缓释可达8h，进而将微球分散于以黄原胶、D⁃山梨醇等辅料溶液制成混悬液以供儿童使用。Dewangan等[17]以海藻酸钠和卡波姆934为混合基质，采用乳化钙离子交联法制备了负载阿托伐他汀钙具有黏附作用的缓释微球，缓释效果可达6h，且缓释时长与海藻酸钠用量相关，释药模型拟合表明微球释药主要受聚合物降解控制。Villicana⁃Molina等[18]采用乳化溶剂挥发法分别以果胶、壳聚糖为可降解材料制备了两种对乙酰氨基酚微球，以取样分离法考察药物释放，果胶微球持续释药可达10天，壳聚糖微球持续释药可达17天，可用于口服递送药物。除缓释作用外，通过控制微球结构还可实现胃滞留效果，Baek等[19]以聚乳酸和聚己内酯为聚合物材料采用W/O/W复乳法制备了负载左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的中空微球，并以聚己内酯为包衣材料喷雾包衣，中空结构使微球可在模拟胃液中漂浮长达24h，三种药物在模拟胃液中均持续释放长达24h，提高了左旋多巴的口服生物利用度。   2.3 应用的局限性亲水性药物的载药量问题，微球的载药量受多种因素的影响，如基质材料组成、主药的理化性质、溶剂相的用量、微球制备方法等。亲水性药物在制备过程中容易从油相中溶解扩散到外水相中，故其载药量尤其低，可通过降低药物的亲水性以及改进制备工艺等措施提高其载药量，Kim等[20]考察了溶剂挥发法和喷雾干燥法制备恩替卡韦微球的载药量和包封率，溶剂挥发法的载药量仅有4.57%，包封率也只有16.19%，而采用喷雾干燥法可将微球的载药量和包封率分别提高到16.46%和99.4%。药物的突释问题，突释效应受多种因素影响，包括药物自身性质（溶解性、晶型等）、聚合物性质（分子量、亲疏水性等）、制备工艺等，可通过在制备过程中添加控释添加剂、降低药物亲水性、改进制备技术等减少突释。Liu等[21]将水溶性药物醋酸奥曲肽和硫酸葡聚糖硫酸钠形成离子对复合物降低了药物的高度亲水性，并采取“水包油包固”（S/O/W）代替传统的双乳液溶剂挥发法（W/O/W），不但使突释量显著降低至3.56%，而且极大提高了药物的封装效率。此外，微球的生产工艺复杂，放大效应明显，生产效率低，导致产品成本过高，也限制了其在口服制剂中的应用。 3液晶技术液晶（liquid crystal，LC）是介于晶体和液体之间的一种物质相态，具有液体的流动性和固体的结晶性[22]。按照液晶生成条件可分为热致液晶和溶致液晶。热致液晶是在玻璃化转变温度以上或者熔体中形成；溶致液晶是由两亲性分子分散在水或其他极性溶剂中在一定浓度下通过自组装形成的，在生物医药领域应用较多。用于制备液晶的两亲性材料包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、油醇甘油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、植烷三醇和植烷基甘油酸酯等，制备方法主要包括自上而下法和自下而上法，自上而下法是指将两亲性脂质和稳定剂混合，形成脂质液晶相，后通过高压均质法或超声法将其分散在水性介质中，形成脂质液晶纳米分散体；自下而上法是指将两亲性脂质和稳定剂溶解在辅助溶剂中形成液体前体，后将液体前体注入水相中，两亲性脂质自组装成液晶纳米颗粒，此外还有热处理法和喷雾干燥法[22]。 3.1 释药机理溶致液晶具体形成过程为（图3）：两亲性分子分散于水中形成有序聚集体；达到临界胶束浓度后形成亲油基向内、亲水基向外、能在水中稳定分散的层状、球状或圆柱形胶束；随浓度继续增大，胶束将以不同堆积方式缔合，两亲性分子的碳氢链从紊乱分布转变成规则排列，完成了从液态向液晶态的转变，形成层状相、六角相及立方相液晶结构，当体系中两亲性分子含量很高时，呈现反立方相、反六方相液晶，这种相态是由疏水基在外，而亲水基在内的胶团构成[22]。溶致液晶内部结构包括亲水区、疏水区及脂质层，可包裹不同极性的药物，亲水性药物通常位于亲水区中靠近脂质的极性头部，而疏水性药物位于脂质层，两亲性药物聚集在脂质层的界面，被包裹的药物从液晶结构中的水通道以扩散方式实现缓释，药物的释放符合Higuchi扩散动力学。不同相结构液晶内部水通道结构不同，层状相中水层被疏水层隔开，六方相存在直线形的平行水通道，立方相的水通道是连续但不相交的（图3），导致药物释放速率的不同，立方相和六方相结构的液晶通常用于药物的缓释。此外，药物释放也受药物自身性质、两亲性分子自身性质等因素的影响。 3.2 口服给药中的应用特点液晶系统研究起步较晚，目前尚无基于此技术的产品上市，在口服给药中的应用以实验室研究为主。Fan等[23]以植三醇、丙二醇和泊洛沙姆407制备了负载头孢泊肟酯的立方相液晶，以透析法考察药物释放，前2h人工胃液中药物释放量仅有32.8%，转入人工小肠液后约50%的药物在6h内逐渐释放，剩余药物持续释放至24h，进一步考察发现药物释放符合Higuchi模型，开始阶段内水相中的药物从水孔道中以较快释放，随后脂质层中的药物先扩散至内水相中再从水孔道中释放，除实现了良好的缓释作用外，还具有掩味效果，提高了儿童病患用药的依从性。Chan等[24]以单油酸酯和泊洛沙姆407为基质以超声法制备了粒径在200nm范围负载雷公藤红素的立方相液晶，透析法考察药物释放结果表明液晶粒子可持续释放药物超过24h，但药物的累计释放量仅有20%。Lee等[25]以十四烷基豆蔻酸酯、聚乙二醇⁃15⁃羟基⁃硬脂酸盐和聚乙二醇⁃12⁃十六烷基硬脂醚制备了粒径在100nm范围具有层状结构的液晶，实现了对自研大分子药物BMK⁃20113的增溶和72h的缓释效果，将药物的相对生物利用度提高了5倍。 3.3 应用的局限性药物突释问题，药物突释可能是由于相转变过程中溶剂交换以及光、热、磁场等外界刺激导致的。稳定性问题，液晶的相结构受多种外部因素的影响，包括温度、压强、光照等，若以口服途径给药还存在消化系统的潜在影响，Negrini等[26]以亚油酸为基质制备了负载药物的立方相液晶，液晶在胃内pH条件下转变为六方相且释药速率明显减慢。辅料生物相容性问题，用于制备液晶的两亲性材料，如甘油单油酸酯、植三醇等，体内安全性研究较少，可能导致不良反应发生，有研究报道以甘油单油酸酯和泊洛沙姆407制备的立方相液晶接触血浆后发生相转变，并诱发了溶血效应[27]。   4固体脂质纳米粒技术固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是由室温下呈固态的高熔点脂质（蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等）为主体形成的粒径约为50~1000nm的微粒给药载体[28]，可以口服、鼻腔、皮肤、静脉注射等途径给药，制备方法包括：高压乳化法、微乳法、超声分散法等。 4.1 释药机理药物从固体脂质纳米粒中的释放途径包括：药物从脂质骨架的扩散释放和脂质骨架在脂肪酶作用下降解后药物释放。纳米粒中不同的药物包埋模式会显著影响释放行为，受药物在熔融态固体脂质中溶解度、药物和熔融脂质混合均匀性、固体脂质熔点和生产工艺等因素影响，药物在固体脂质纳米粒中的分布状态包括均匀分布型、纳米粒表层富集型和纳米粒核心富集型[29]。均匀分布型药物分散均匀，药物释放均一性相对较好；表层富集型药物突释现象非常严重；核心富集型表可能存在一定程度的迟释[30]。此外，药物的释放行为也受到固体脂质的类型、纳米粒粒径、药物在脂质中晶型等因素影响。 4.2 口服给药中的应用特点Tao等[31]采用热熔超声法以山俞酸为固体脂质制备了负载恩诺沙星的固体脂质纳米粒，纳米粒包封率为95.9%、粒径为605nm，采用透析袋法考察药物释放，结果呈现出双相释放行为，pH7.4的磷酸盐缓冲液中前4h内累计释放量达25.76%，随后持续释药至72h，人工胃液环境中因药物溶解度提高释药速率加快，但仍可持续释放24h。Kanwar等[32]以槐糖脂为固体脂质，采用溶剂注入法分别制备了粒径在140nm范围的负载利福平和氨苯砜的两种纳米粒，透析法考察药物释放结果显示两种药物的释放都呈双相释放（图4），释药模型拟合结果显示利福平的释放由扩散和脂质溶蚀控制，而氨苯砜由扩散控制。固体脂质纳米粒除可实现缓释作用外，还可改善低渗透性药物的跨膜吸收以提高生物利用度。Ban等[33]以三硬脂酸甘油酯采用乳化法制备了包载姜黄素的固体脂质纳米粒，体外释放显示12h姜黄素的累计释放量小于40%，相比于姜黄素原料药，纳米粒的相对生物利用度提高了12倍。 4.3 应用的局限性固体脂质纳米粒的载药量低，药物易排出，尤其是与脂质相容性较差的亲水性药物。药物通过掺入到脂肪酸链之间、脂质层之间或脂质晶体缺陷的无定形簇中实现载药，当制备纳米粒的固体脂质为单一、高纯度脂质时，脂质析出后紧密排列无多余空间包裹药物，导致载药减少，易导致药物在储存期间的排出。在固体脂质中混入液体脂质，可形成非致密排列的脂质基质，可提高纳米粒的载药能力，避免存储期间药物从基质中排出[34]，此外，将亲水性药物与疏水反离子形成疏水离子对，采用复乳法载药等措施也可提高包封率和载药量[35]。体内稳定性问题，胃酸条件下，脂质分子中的羧基质子化，纳米粒不再带电，由于疏水作用和范德华力导致纳米粒聚集，影响药物的释放和吸收[28]。 5微囊技术微囊（microcapsule，MC）是以天然或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，包裹固态或液态药物形成的微型胶囊，粒径范围通常为1~250μm，粒径小于1nm的也称为纳米囊[36]。制备方法包括凝聚法、喷雾干燥法、喷雾凝结法、超临界流体法、界面聚合法等。微囊化后可实现掩味、提高药物稳定性、缓控释等作用。 5.1 释药机理微囊中药物的释放机制受到囊材性质的影响，如图5所示主要包括，扩散、溶解、破裂、渗透和侵蚀[37]。扩散是微囊中药物释放最常见的机制，溶剂分子进入囊壳后溶解药物，药物分子穿过孔道实现释放，而当囊壳致密类似半透膜时，药物分子不易扩散通过而溶剂分子可自由通过时，药物在内外渗透压差驱动下通过小孔实现渗透释放。若囊壳受外力影响，不能维持完整性而破裂，药物将直接溶解释放。当囊壳为水溶性材料，可溶解于溶出介质中，药物以溶解机制释放，释放速率取决于药物固有溶出速率以及囊壳的溶解速度，而当囊壳材料为蜂蜡等不溶性材料时，药物的释放主要受控于由pH或水解酶介导的囊材侵蚀。 5.2 口服给药中的应用特点Krieser等[38]采用界面聚合法以普鲁兰多糖和Eudragit®RS100为聚合物材料，制备了粒径在134~158nm范围负载沙奎那韦的纳米囊，透析袋法考察纳米囊释放行为，结果显示48h药物累积释放量仅有约50%，释药模型拟合结果显示药物释放为囊壳侵蚀控制，并实现了良好的掩味作用，适于儿科抗HIV的治疗。微囊化可避免内容物被胃酸的破坏，可用于益生菌的口服递送，Dehkordi等[39]以海藻酸钠和乳清蛋白分离物为囊材采用乳化界面凝聚法包裹嗜酸乳杆菌，游离细菌在模拟胃液中存活率仅有33.4%，微囊化后细菌存活率提高至87%。除实验室研究外，已有基于微囊化技术的口服用产品上市，如表3所示。 5.3 应用的局限性微囊制备过程中以存在微囊的聚集，由于囊材从液态转为固态过程中存在粘性阶段使得微囊的黏附较难避免，可通过使用化学硬化剂、选择合适的囊壳材料和溶剂以及采用机械装置物理分离微囊以最小化这种影响[40]。此外工艺放大过程中使微囊粒径均一、包封率可控的也是微囊技术应用的限制性因素[40]。 6原位凝胶技术原位凝胶（in situ gel，ISG）是一种在给药前为液态，体内给药后因外界环境条件刺激发生固态或半固态相转变的液体制剂，具有口服、皮下注射、肌肉注射、鼻腔、眼部等多种给药方式[41]。原位凝胶根据环境条件的刺激因素可分为：温度响应型、pH敏感型、离子敏感型、溶剂交换型、光响应型等，不同类型的原位凝胶形成机理往往不同，以温敏原位凝胶为例，其基本胶凝机理是当温度低于低临界溶液温度时，体系存在足够多的氢键使聚合物保持溶解状态，而随着温度升高，氢键数目减少至某一临界点，聚合物水溶液发生相分离，转变为有一定强度的固体或半固体形式的凝胶[42]。原位凝胶的制备方法简单，便于工业化生产，主要分为化学交联（光聚合、酶催化反应等）和温度、pH值、离子相互作用、立体复合或互补结合等诱导的物理交联两类。 6.1 释药机理原位凝胶剂给药后，受外界环境条件刺激发生相转变形成具有骨架结构的凝胶，装载的药物被包封在凝胶的结构骨架中，体液渗入骨架孔隙溶解包封的药物，溶解后的药物通过凝胶骨架错综复杂的孔道扩散至体液环境，同时受凝胶骨架材料影响可能伴随骨架结构的溶蚀降解。此过程限速步骤包括：药物固有溶出速率、药物在孔道中扩散速度、骨架溶蚀速度，通常药物的固有溶出速率不是限速步骤，如图6所示，释药机制可分为：1）扩散机制；2）溶蚀机制；3）溶蚀与扩散相结合，亲水性小分子药物的释放主要受扩散控制，大分子药物、亲脂性药物的释放主要受骨架溶蚀控制。 6.2 口服给药中的应用特点基于原位凝胶系统上市的产品集中于长效注射剂和局部给药制剂，如：皮下长效注射剂Eligard®、眼用原位凝胶剂Timoptic⁃XE®等，未见口服给药的原位凝胶产品且相关研究集中于pH敏感或离子敏感原位凝胶系统。Sharma等[43]制备的含海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙二醇和碳酸钙的离子敏感型对乙酰氨基酚原位凝胶，在胃内胶凝形成药物储库，持续释放药物可达24h，释药模型拟合表明药物释放符合扩散机制。此外，胃内原位凝胶还可通过生物黏附作用和胃漂浮作用实现胃滞留以递送在小肠上端吸收的药物，Moganti等[44]以黄原胶、羟丙甲纤维素和碳酸钙制备胃漂浮原位凝胶，利用碳酸钙与胃酸反应的产气效果实现漂浮，家兔体内胃滞留实验表明该原位凝胶可滞留5.64h，Xu等[45]将儿茶酚基团和硫脲基团分别修饰到透明质酸上，酸性条件下儿茶酚基团和硫脲基团形成化学键导致凝胶交联，利用儿茶酚基团与胃黏液中粘蛋白的分子间作用力实现了长达48h的胃黏膜黏附效果，促进了胃溃疡的愈合。 6.3 应用的局限性药物突释问题，药物突释是原位凝胶给药系统的共性问题，给药后凝胶的形成需要时间，期间制剂以液体形式存在，药物易扩散造成突释，而口服给药后液体原位凝胶在胃肠道分布面积大，若不能及时成胶会造成更高的药物突释。药物释放差异性大，口服原位凝胶固化过程中，由于胃肠道的蠕动，相比其他给药途径的形成的凝胶具有更大的形态不确定性，因释药表面积差异导致体内药物释放速率均一性差。此外，受胃肠道排空影响，口服原位凝胶药物释放环境的pH、离子种类等会随时间发生变化，这也造成了药物释放差异性大。通过联用其他缓控释技术如微囊、微球等可提高释药可控性，Amer等[46]以Eudragit®L100对氯沙坦钾进行微囊化包衣，后将微囊分散至由海藻酸钠和壳聚糖构成的原位凝胶中，释药结果显示游离药物载入凝胶中在模拟胃液中15min内突释高达97.2%，而微囊化包衣后相同时间点药物释放仅有11.9%。 7其他除上述提高的缓控释技术外，还可通过将药物制备成复乳实现缓释。Yang等[48]采用两步法以大豆油、Span80、Tween20制备了内水相含玉米淀粉的负载虾青素的O/W/O型复乳，透析法考察药物释放结果显示2h内复乳内虾青素在模拟胃液中释放量<10%，在模拟小肠液中，虾青素逐渐释放持续时间长达5h，释药模型拟合结果显示药物释放受扩散机制控制，此外淀粉的加入避免了乳剂相分离的出现，提高了稳定性。此外，将药物与疏水性的酸或碱制成难溶性盐，降低药物溶解度，也可延长药物释放时间[49]。已有基于难溶性盐技术在长效注射剂产品上市，如Diphere⁃line®等。口服应用方面，Sha等[50]将地尔硫卓与果胶酸制备成难溶性地尔硫卓果胶盐，并对其进行微囊化处理，获得了12h仅释放50%药物的缓释混悬液。 8总结与展望口服液体缓控释给药系统因其良好的给药依从性是一种适合儿童、老人以及吞咽困难患者的药物递送系统，具有良好的开发和应用前景。虽然已有基于离子交换树脂技术和微囊化技术的口服缓释混悬液上市，但是由于这些技术自身的局限性（如适用药物范围窄、突释问题等）以及消化道系统特殊的生理条件，研发和生产此类缓控释制剂的成本和难度较高，长效注射剂领域缓控释技术向口服应用的迁移是可行的途径，此外仍需继续发展和应用新的给药系统以满足此类制剂的开发需求。 参考文献 详见《沈阳药科大学学报》 2024年3月 第41卷第3期