纳米混悬剂粒径控制解决方案

1.  引言纳米混悬剂（nanosuspension）是指用少量表面活性剂(surfactant)为稳定剂将难溶性固体纯药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相胶体分散体系的液体制剂。其粒径分布在100-1000nm之间，纳米混悬剂作为一种制剂技术能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于油难溶的化合物，为解决难溶性药物制剂的制备提供了新的思路和方法。 目前，纳米混悬剂主要的给药途径是口服给药、注射给药、吸入给药等。口服给药的药物粒径小，比表面积大，载药量高，能增加药物吸收速率，提高生物利用度，对黏膜的黏附性较强，可延长胃肠道滞留时间。注射给药的药物载药量高，表面活性剂含量较少，安全性较高，粒径较小避免阻塞毛细血管，避免了首过代谢，且可靶位给药。吸入给药的药物粒径小，有较强的生物黏附性，对肺泡巨噬细胞靶向给药，增加呼吸道的药物吸收。 目前国内外用于制备水不溶性药物的纳米混悬剂主要采用“bottom-up”与 “top-down”的方法。“bottom-up”即自下而上，是指从药物分子水平组建纳米粒子，由分子聚集成长为纳米级颗粒的方法。“top-down”即自上而下，是将粒径较大的粒子通过机械力的作用破坏成小颗粒的方法。主要包括高压均质法（根据原理又分为微射流均质法和阀式均质法）和研磨法以及两种方法联用技术。 本文采用意大利PSI微射流均质机PSI-20制备纳米混悬剂，搭配美国PSS粒度仪公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分别对平均粒径和尾端大颗粒进行检测，并使用德国LUM公司的LumiSizer对稳定性进行分析，对纳米悬浮剂进行粒度控制及表征分析。2.  制备及表征仪器参数微射流均质机制备参数： 压力：1500bar、 Y型腔：75μm、 实时流速：18.2L/H(≈303mL/min)；均质时间：1.5h 纳米粒度仪表征参数： 粒径：测试时间：3min、温度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP； 多功能自动计数粒度分析仪表征参数： target：3000颗/mL 、 测量时间：120S、 测试下限：500nm； 稳定性分析仪表征参数： 转速：4000转、 扫描间隔：10s、扫描次数：1000次、温度：25℃；光源波长：近红外870nm3.  结果分析平均粒径及Zeta电位检测结果Sample Name样品品名平均光强粒径MDD(nm)D10(nm)D50(nm)D90(nm)D99(nm)原液2476.67928.162042.564559.318776.18均质10min867.71326.71716.771594.103059.27均质20min737.26328.16642.211259.372180.10均质30min635.69255.10536.371135.902093.69均质1h534.49231.44461.78924.051625.59均质1.5h470.94220.59416.27786.241319.93样品名称MMD平均光强粒径（INTENSITY-WT）Gaussian分布原液2476.67nm均质1.5h470.94nm说明谱图为高斯分布,展示了体系粒径分布情况，横坐标为粒径，纵坐标为光强权重。另外可查看PI值、卡方值、峰宽窄、累积分布及占比等数据。粒径分布叠加图说明粒径分布叠加谱图分别是原液(青)，均质10min(蓝)，均质20min（绿），均质30min(紫)，均质1h(黄)，均质1.5h(黑)。可以看到随着均质粒径逐渐变小（向左迁移），同时分布越来越窄。尾端大颗粒分布检测结果Sample Name样品品名＞0.5μm(#/mL)＞1μm(#/mL)＞3μm(#/mL)＞5μm(#/mL)＞10μm(#/mL)原液9029681466595726928850780861均质10min36973521027868884420均质20min6919242167005559200均质1.5h25108497421287162400样品名称CV数量径分布谱图原液61.7%均质1.5h25.3%说明谱图纵坐标为浓度（颗/mL），横坐标为粒径（μm）。通过SPOS技术一颗颗数出来＞500nm以上的颗粒数量（自动稀释后换算浓度）。从而定量分析均质后大颗粒的变化趋势。 尾端大颗粒叠加图说明尾端颗粒分布叠加谱图则可以更清晰展示出随着均质，大颗粒逐渐消失的过程，尤其是均质了1.5h之后，基本不可见2μm以上的大颗粒存在。结合数据可知，3μm以上的颗粒去除率达到了99.7%。LUM稳定性测试结果样品名称Instability Index稳定性指纹图谱原液0.962均质1.5h0.940说明谱图横坐标为离心管距离中心的距离（mm），纵坐标为透光率(%)。 通过时间空间消光技术（STEP）得到的不同空间（装样位置），不同时间下的透光谱图。 通过谱图可以看出，红色为初始谱线，绿色为结束谱线；每间隔10s时间采集一条谱线。从谱图中看出，随着时间进行，左侧透光率增加（样品管顶部，距离离心中心距离近），右侧透光率降低（样品管底部，距离离心中心距离远）。从谱图变化看，这是典型的沉降过程，随着沉降的进行，样品管顶部颗粒浓度越来越低，则透光率越来越高；而样品管底部颗粒浓度越来越高，则透光率越低。 不稳定性指数越高，说明该样品在同样模拟条件下，稳定性越差。 相比原液，均质1.5h后样品稳定性指纹图谱，透光率变化更小，稳定性更好。4.  总结使用意大利PSI微射流均质机对混悬剂团聚体进行破碎，混悬剂的尾端大颗粒有明显的去除，并且获得了粒径更小、均一性更好的样品，同时也提高了混悬剂的稳定性。意大利PSI微射流均质搭配美国PSS粒度仪和德国LUM稳定性分析仪，可为混悬剂的研发、生产和质量控制提供整套解决方案。1.引言 纳米混悬剂 (nanosuspension)是指用少量表面活性剂(surfactant)为稳定剂将 难溶性固体纯药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相胶体分散体系的 液体制剂。其粒径分布在100-1000nm之间，纳米混悬剂作为一种制剂技术能 提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于油难 溶的化合物，为解决难溶性药物制剂的制备提供了新的思路和方法。 目前，纳米混悬剂主要的给药途径是口服给药、注射给药、吸入给药等。口服给 药的药物粒径小，比表面积大，载药量高，能增加药物吸收速率，提高生物利用 度，对黏膜的黏附性较强，可延长胃肠道滞留时间。注射给药的药物载药量高，表面活性剂含量较少，安全性较高，粒径较小避免阻塞毛细血管，避免了首过代 谢，且可靶位给药。吸入给药的药物粒径小，有较强的生物黏附性，对肺泡巨噬 细胞靶向给药，增加呼吸道的药物吸收。 目前国内外用于制备水不溶性药物的纳米混悬剂主要采用“bottom-up”与 “top-down”的方法。“bottom-up”即自下而上，是指从药物分子水平组建纳米粒子，由分子聚集成长为纳米级颗粒的方法。“top-down”即自上而下，是将粒径较大的 粒子通过机械力的作用破坏成小颗粒的方法。主要包括高压均质法(根据原理又 分为微射流均质法和阀式均质法)和研磨法以及两种方法联用技术。 本文采用意大利 PSI微射流均质机 PSI-20 制备纳米混悬剂，搭配美国 PSS粒 度仪公司的 Nicomp Z3000 和 AccuSizer A7000AD 分别对平均粒径和尾端大颗 粒进行检测，并使用德国 LUM 公司的 LumiSizer 对稳定性进行分析，对纳米悬 浮剂进行粒度控制及表征分析。 2..制备及表征仪器参数 微 射 流均 质 机 制 备 参 数： 压力：1500bar、 Y型腔： 75pm、 实时流速：118.2L/H(~303mL/min)； 均质时 间：1.5h 纳米粒 度 仪 表 征 参 数： 粒径：：测试时间： 3min、温度：23℃、折光率： 1.333、粘度：0.933CP； 多功 能 自 动 计数粒度分析仪 表 征 参 数： target： 3000 颗/mL、测量时间 ：：120S、 测试下限： 500nm； 稳定 性分析仪 表 征 参数 ： 转速：4000转、 扫描间隔： 10s、扫描次数： 1000次、温度：25℃；光源波 长：近红外870nm 3.结果分析 平均粒径及 Zeta 电位检测结果 Sample Name样品品名 平均光强粒径MDD(nm) D10(nm) D50(nm) D90 (nm) D99(nm) 原液 2476.67 928.16 2042.56 4559.31 8776.18 均质 10min 867.71 326.71 716.77 1594.10 3059.27 均质 20min 737.26 328.16 642.21 1259.37 2180.10 均质 30min 635.69 255.10 536.37 1135.90 2093.69 均质 1h 534.49 231.44 461.78 924.05 1625.59 均质 1.5h 470.94 220.59 416.27 786.24 1319.93 样品名称 MMD 平均光强粒径 (INTENSITY-WT) Gaussian 分布 原液2 2476.67nm ussian2476.67 nm230% 1009080706050 10 0.2 0.5 1 2 5 10 20 50 100 200 500 1000 20005000 均质1.5h 470.94nm 5000 2000 1000 500 200 100 50 20 10 5 Gaussian470.94nm6.2450.512 1009080706050403020100.2 145mAqysuan 说明 谱普图为高斯分布，展示了体系粒径分布情况，横坐标为粒径，纵坐标为光强权重。另外可查看PI值、卡方值、峰宽窄、累积分布及占比等数据。 粒径分布叠加图 ussan470.94nm 95%0246 100 90 80 70 70 60 50 20 10 0.2 0 . 5 1 2 5 10 20 50 100 20 0 5 0 0 1000 2000 5000 说明 粒径分布叠加谱图分别是原液(青)，均质10min(蓝)， 均质20min(绿)，出均质 30min(紫)，均质1h(黄)，均质1.5h(黑)。可以看到随着均质粒径逐渐变小(向左迁移)，同时分布越来越窄。 尾端大颗粒分布检测结果 SampleName ≥0.5um(#/mL) ≥1um(#/mL) ≥3um(#/mL) ≥5um(#/mL) ≥10um(#/mL) 样品品名 原液 9029681 4665957 269288 50780 861 均质 10min 3697352 1027868 884 42 0 均质 20min 6919242 1670055 592 0 0 均质 1.5h 25108497 4212871 624 0 0 样品名称 CV 数量径分布谱图 原液 61.7% 均质 1.5h 25.3% 说明 谱图纵坐标为浓度(颗/mL)，横坐标为粒径(um)。通过 SPOS 技术一颗颗数出来>500nm以上的颗粒数量(自动稀释后换算浓度)。从而定量分析均质后大颗粒的变化趋势。 尾端大颗粒叠加图 说明 尾端颗粒分布叠加谱图则可以更清晰展示出随着均质，大颗粒逐渐消失的过程，尤其是均质了1.5h之后，基本不可见 2pum 以上的大颗粒存在。结合数据可知，3pm 以上的颗粒去除率达到了 99.7%。 LUM 稳定性测试结果 样品名称 Instability Index 稳定性指纹图谱 原液 0.962 2010 100 90飞7030 均质 1.5h 0.940 100- 90-80-70-6053020-10- 105 1io 115 120 125 Position in mm 说明 谱图横坐标为离心管距离中心的距离(mm)，纵坐标为透光率(%)。通过时间空间消光技术(STEP)得到的不同空间(装样位置)，不同时间下的透光谱图。通过谱图可以看出，红色为初始谱线，绿色为结束谱线；每间隔 10s时间采集一条谱线。从谱图中看出，随着时间进行，左侧透光率增加(样品管顶部，距离离心中心距离近)，右侧透光率降低(样品管底部，距离离心中心距离远)。从谱图变化看，这是典型的沉降过程，随着沉降的进行，样品管顶部颗粒浓度越来越低，则透光率越来越高；而样品管底部颗粒浓度越来越高，则透光率越低。不稳定性指数越高，说明该样品在同样模拟条件下，稳定性越差。相比原液，均质1.5h 后样品稳定性指纹图谱，透光率变化更小，稳定 性更好。 4.总结 使用意大利 PSI 微射流均质机对混悬剂团聚体进行破碎，混悬剂的尾端大颗粒 有明显的去除，并且获得了粒径更小、均一性更好的样品，同时也提高了混悬剂 的稳定性。意大利 PSI 微射流均质搭配美国 PSS粒度仪和德国 LUM 稳定性分 析仪，，可为混悬剂的研发、生产和质量控制提供整套解决方案。 01P S I 微 射 流 高 压均质机 02Nicomp 3000 纳米粒度仪 03 Acc u s i zer A7000系列 04 Lum稳定 性 分析仪 PSI -20高 压微射流均质机(小试兼 中试型)采用固定结构的均质腔，通过电液传动的增压器使物料在高 压作用下以极大的速度流经交互容 腔 的 微 管通道 ，物 料流在此过程 中 受到高剪切力、高碰撞力 、空穴效 应等物理作用，使得平均粒径降 低、体系均一稳定，由此获得理想 的均质、分散或乳化结果。 用于分析浆料整体粒径分布情况 定量分析0.5pm 以 上 颗粒浓度，弥 (包 括平均粒径、PI值 、D90、D10等等)，判断配方及 工 艺制备 后 粒 径大 小是 否符合要求 ，陶瓷浆 料由不同尺寸的颖粒组成，浆料并 不均一，Nicomp系列对体系不均 一 的样品可以提供多峰分布图对样 品进行进一步分析。 补粒度分布仪器针对尾端少量颗粒 不敏感性，从而判断研磨工艺是否 有效将尾端大颗粒进行控制 。针对 MLCC陶瓷浆料在制备过程中，颗 粒计数设备的作用：1)优化研磨 工艺，用于确认不同研磨工艺条件 下尾端颗粒的 去 除情况，及颗粒浓 度分布的变化(由 大颗粒转变成小 颗粒 ) 用于分析整体稳定性(包括不稳定 性指数、指纹图谱、迁移速率、界 面追踪，预估有效期等等)，判断 配方及工艺制备后体系稳定性是香 符合预期要求，在研发阶段，快速 分析不同配方稳定性，可加速筛选 及优化配方体系，加快研发进度。此外，物理加速及温控可有效预估 长期稳定性，