电导率方法转换的桥接试验：从使用台式仪和探头转换为使用自动化的Sievers M9 TOC分析仪

目前许多制药商在测量制药用水的电导率时使用台式仪表和探头离线进行第1或第2阶段测量。这种测量方法有几个无法避免的缺点，比如数据不安全、样品的安全性不足、样品暴露于空气中、资源的使用效率低等。测量制药用水电导率的先进方法应当是进行自动化的第1 阶段电导率测量，而存放和传输数据的电子安全数据库应完全符合21 CFR Part 11法规和最新的数据完整性法规。配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪就为用户达提供了这种理想的第1阶段电导率测量方法。以下路线图显示如何从使用台式仪表和探头来离线测量第1阶段电导率，转换为使用配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪来自动测量第1阶段电导率。电导率方法转换的桥接试验：从使用台式仪 和探头转换为使用自动化的 SIEVERS*M9 TOC分析仪 研究目的 本研究的目的是证明使用配置了电导率选项的 Sievers M9总有机碳（TOC）分析仪和使用台式仪表和探头来 测量 USP<645>规格样品水第 1阶段电导率这两种方 法同样有效，并帮助用户从使用台式仪表和探头转换 为使用配置电导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪。 研究范围 制药用水的电导率是指样品水在已知电势差上传导因 离子运动而形成电流的能力值。电导率的计算方法是 用电流强度除以电场强度。可以用离线的台式仪表和 探头或者在线的电导率传感器来测量电导率 1。随着温 度和 pH值变化，水分子自然离解成离子，从而使样 品水具有可计算的电导率。外来离子也会影响样品水 的电导率，并对样品水的化学纯度以及样品水在制药 应用中的适用性产生较大影响。 因此，国际通用的药典都有关于测量制药用水电导率 的专论，给出了水的纯度和适用性的接受标准。USP <645>还对测量电导率的仪器规定了具体要求，并规 定了具有不同接受标准的三个测量阶段，以帮助用户 进行在线或离线测量。第 1阶段测量的接受标准最严 格，但此阶段最容易实施。第 2和第 3阶段测量则要 求实验室人员进行离线的、耗时的实验台操作。对于 制药商而言，最想进行的测量是离线或在线的第 1阶 段测量。根据 USP<645>，如果要进行离线测量，测 量就必须在合适的容器中进行。 离线测量电导率所使用的合适容器的制造材料，不可 以在与样品接触时浸出离子。传统的硼硅酸盐玻璃瓶 会在样品水中浸出钠离子和其它离子，因此不适用于 测量制药用水。Sievers电导率和 TOC双用途瓶 （DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）的瓶体、瓶盖、垫片的测试表明，即使用 DUCT瓶保存样品长 达 5天，也不会对样品的 TOC和电导率产生明显的贡 献。2,3 目前许多制药商在测量制药用水的电导率时使用台式 仪表和探头离线进行第 1或第 2阶段测量。这种测量 方法有几个无法避免的缺点，比如数据不安全、样品 的安全性不足、样品暴露于空气中、资源的使用效率 低等。测量制药用水电导率的先进方法应当是进行自 动化的第 1阶段电导率测量，而存放和传输数据的电 子安全数据库应完全符合 21 CFR Part 11法规和最新 的数据完整性法规。配置了电导率选项的 Sievers M9TOC分析仪就为用户达提供了这种理想的第 1阶段电 导率测量方法。 以下路线图显示如何从使用台式仪表和探头来离线测 量第 1阶段电导率，转换为使用配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪来自动测量第 1阶段电导率。 材料 配置了电导率选项的 Sievers M9便携式 TOC分析仪 （SN＃0043） 配置了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多 SevenCompact仪（MettlerToledoSevenCompact Meter） 一盒 Sievers DUCT电导率和 TOC双用途样品瓶 （HMI 77500-01） 两套 Sievers 100 μS/cm KCl电导率校准标样（STD 74470-01）（如果适用） 一瓶 500毫升 Ricca 100 μS/cm KCl标样，25°C，（CAT＃5887-16） 10毫升和 1000微升移液器和吸头 分析步骤 1. 通过 DataPro2（请见下图）中的“样品电导率校准 （Sample Conductivity Calibration）”系统任务，或者用 M9的触摸屏，用 100μS/cm标样组 （STD 74470-01）来校准 M9分析仪，确保校准 正确。 2. 用100 μS/cm标样组（STD 74470-01）来校准梅 特勒-托利多 SevenCompact仪和 InLab 741 ISM 电导率探头，确保校准正确。请务必选用正确的 电导率校准值。对于梅特勒-托利多 SevenCompact仪，请选择以下校准标样路径：菜单（ Menu）/校准（ Calibration），设置 （Settings）/校准标样（Calibration Standard）/定制标样（Customized Standard）。输入 100μS/cm KCl标样，25°C。 3. 为了最大程度上减少样品在传送过程中或转移到 二级容器过程中被空气中的二氧化碳所污染，所 有标样都应直接制备在 DUCT样品瓶中 2。请采 用正确的样品制备技术，用 100 μS/cm KCl储备 溶液分别备制 30毫升 DUCT瓶装的 100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1 μS/cm浓 度的标样 3。最佳做法是按从高浓度到低浓度的顺 序来制备标样，这样就可以在制备和分析各种敏 感的低浓度标样之间花费最短的时间。所需要的 稀释体积，请参考表 1。 4. 低浓度电导率标样非常敏感 5，因此必须先运行最 低电导率标样，最后运行最高电导率标样，方法 条件如图 1所示。M9分析仪报告原始电导率、温 度、温度补偿电导率。USP<645>指出，对未知 水样的所有阶段 1的电导率测试是非温度补偿的。在进行校准、确认、比较研究时，应使用已知化 合物的纯标样。例如，上述校准标样在 25°C时为 100 μS/cm KCl。为了正确地将测量值与此标准值 进行比较，必须将电导率测量值补偿回参考温度 25°C时的标准值。同样，由于是在两个电导率测 量平台上测量这些纯净的已知标样，因此必须进 行温度补偿以确保进行正确的比较。 表 1.稀释100 μS/cm KCl标样并装入DUCT样品瓶 所需要的体积 预期 KCl 超纯水 总DUCT 电导率 溶液体积 体积 体积 （μS/cm） （毫升） （毫升） （毫升） 100 30.000 0.000 30 75 22.500 7.500 30 50 15.000 15.000 30 25 7.500 22.500 30 12.5 3.750 26.250 30 10 3.000 27.000 30 5 1.500 28.500 30 2.5 0.750 29.250 30 1.25 0.375 29.625 30 1.00 0.300 29.700 30 图 1.用于测量电导率样品的配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC的方法条件 5. 采用正确的取样技术，用 100 μS/cm KCl储备溶 液分别备制 DUCT瓶装的 100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1.00 μS/cm浓度的标 样，用于台式仪表和探头测量。低浓度标样非常 敏感，因此必须最先在仪表和探头上运行最低电 导率标样，最后运行最高电导率标样，方法条件 如图 1所示。确保将探头完全浸入 DUCT瓶中。样品水在转移时可能会洒出来，因此建议将样品 瓶放在二次容器（即防洒容器）中，以便在操作 过程中用二次容器接住洒出来的水。 6. 对于梅特勒-托利多 SevenCompact仪表，确保选 择 25°C作为参考温度，并对测量值进行温度补偿。在仪表和 M9上选择准确的补偿曲线和参考温度，这一点非常重要。KCl在低浓度时有非线性温度校 正曲线，因此建议在仪表上选择非线性补偿曲线。测量时请将探头放入样品中，然后按“读取 （Read）”键。待测量稳定后，仪表会提示“保存 （Save）”或“退出（Exit）”。所有样品的测量数 据都会记录在仪表上，然后导出用于分析。 结果和讨论 图 2是配置了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托 利多仪测量的电导率数据，包括实测响应和预期响应 的数据对比。响应值连成直线，可以看到 R2值和斜率，便于进行方法比较。图 2中的数据显示，配置了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪的电导 率线性非常适用于测量制药用水的第 1阶段电导率。 图 2.配置了 InLab电导率探头的梅特勒-托利多 SevenCompact仪的实测数据和预期电导率响应数据对比 图 3是 Sievers M9 TOC分析仪测量的电导率数据，包括实测响应和预期响应的数据对比。响应值也连成 直线，可以看到 R2值和斜率，便于进行方法比较。图 3中的数据显示，Sievers M9 TOC分析仪的电导率线 性也适用于测量制药用水的第 1阶段电导率。 图 3.配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪的 实测数据和预期电导率响应数据对比 表 2是配置了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托 利多仪和配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC分析 仪的线性方法对比数据。这两种不同设备的实测响应 数据显示，Sievers M9的 R2和斜率响应均略优于配置 了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪的 R2和斜率响应。本研究中的数据不仅确认了这两种设备 方法都可以有效地测量电导率，更进一步证明了配置 电导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪更具优势。 表 2.分别用配置了 InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托 利多仪和配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪测量 电导率，结果数据直线拟合的斜率和 R2 仪表和探头 M9分析仪 理想值 斜率 1.06125 1.01545 1.00000 R2 0.99997 0.99998 1.00000 用这两种设备方法的结果差异，部分归因于样品与周 围空气能否有效隔离。当使用 Sievers M9 TOC分析 仪时，电导率和 TOC标样都装在 DUCT样品瓶里进 行分析，从而有效地隔离了空气。而当使用梅特勒-托 利多仪和探头时，需在测量过程中打开样品瓶的盖子 以便插入探头。打开瓶盖后，空气中的二氧化碳就会 污染样品。 在测量电导率时，Sievers M9分析仪比传统的台式仪 表和探头有更好的线性、斜率响应、样品处理。除此 之外，Sievers M9分析仪还有其它优势。台式仪表和 探头测量的数据通常以 txt或 csv格式存放在仪表上。 这都不是安全的数据格式，容易被审计机构审查。而 Sievers M9分析仪采用安全的数据文件格式，数据不 会受到机构审查。此外，在使用台式仪表和探头时，通常需要用 USB设备来从仪表向电脑传送数据，而使 用 USB来传送数据时，容易被审计机构审查数据完整 性。M9分析仪的数据可以通过以太网自动导出到 LIMS系统、SCADA系统、或其它数据管理平台。 最后，台式仪表和探头需要专门的操作人员来备制和 运行样品，费时费力。由于对温度、搅拌、测量稳定 性的要求，每份样品的第 2阶段电导率测量时间需长 达 30分钟。而将自动进样器和配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪一起使用时，就可以实现自动 化的样品分析和数据采集。考虑到 Sievers M9 TOC 分析仪的上述诸多优点，及其卓越的分析结果，那么 制药商放弃使用传统的台式仪表和探头，转而使用配 置了电导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪来自动测 量电导率，就成为非常明智的选择。两种设备方法的 优缺点比较，请见表 3。 表 3.用台式仪表和探头以及用配置了电导率选项Sievers M9 TOC分析仪来测量电导率时的比较，显示了传统方法和未来自动方法之间的差别 当前状态 未来状态 说明 （台式仪表和探头） （配置电导率选项的M9） 应用适用性   两种设备方法都适用于测量制药用水的电导率。 样品完整性 ×  Sievers DUCT样品瓶可以有效隔离样品 和空气污染。 数据完整性 ×  Sievers M9分析仪对所有的数据库文件加 密，无需用 USB来传送数据。 × Sievers DataPro2软件实现仪器验证和样 自动化  品数据采集的自动化。 结论 改变现行的分析方法通常是复杂的过程，而从传统的 台式分析转换为自动分析可能更加复杂。本研究旨在 说明如何从使用台式仪表和探头转换为使用配置了电 导率选项的 Sievers M9 TOC分析仪来测量电导率。 本研究证明了台式设备和自动设备在测量 USP<645>第 1阶段电导率时具有同等分析性能，从而证明了从 台式分析转换为自动分析的可行性。本研究还显示，用户可以相对容易地完成这一转换。最后如表 3所示，当使用 Sievers M9分析仪代替台式仪表和探头来测 量电导率时，可以有诸多优点，例如数据完整性、样 品完整性、动化运行等，这就使得从台式分析到自动 分析的转换对寻求精益工艺流程的制药商极具吸引力。 参考文献 1. Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab Testing of Pharmaceutical Water(300 40030). 2. DUCT Vial Performance and Stability(300 00297). 3. Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC(30000299). 4. Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9TOC Analyzer(300 00339). Veolia Water Technologies 请访问以下网址与我们联系：cn.sieversinstruments.com