皮肤外用制剂中黏弹性能检测方案(流变仪)

ThermoFisherS CIENTIFIC 测试过程 thermo scientificThe world leader in serving science 赛默飞哈克 (HAAKE)旋转流变仪在皮肤外用制剂上的应用 皮肤外用制剂可分为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、散剂、水剂、洗剂及透皮贴剂等。近年来，国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)发布了一系列针对皮肤外用制剂的技术指导原则，明确对这一剂型进行流变学研究的要求。如2020年12月CDE发布了《化学制制药透皮贴剂药学研究技术指导原则(试行)》，提出需要考察透皮贴剂的黏弹性能，如弹性模量G'，黏性模量G"，蠕变柔量J等；2021年3月发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》，提出对仿制品与参比制剂的流变特性(包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性黏弹性响应)进行对比研究。本应用报告以指导原则为基础，讨论了膏剂及贴剂的流变学特性，并说明其流变学测试的意义及目的。 不同皮肤制剂在成分及使用方式有较大的区别。膏剂包括乳膏剂、软膏剂和凝胶剂等，其在使用时，需从管中挤出，经剪切涂覆均匀黏着在皮肤上，药物有效成分从基质中脱离出来，被角质层吸收。因为基质不同，涂抹的质感不同，药物从基质中脱离出来的容易程度也不同，造成吸收率也不同。 透皮贴剂系指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。透皮贴剂通过扩散而起作用，其释放速度受到药物浓度影响。透皮贴剂的黏合剂作为主成分，其黏弹性直接决定了产品是否满足制剂需求。 赛默飞哈克(HAAKE) 旋转流变仪，以其模块化和易用性，可完全满足 CDE发布的皮肤外用制剂指导原则中流变测试的要求，从而为配方研发人员、工艺开发人员提供产品流变性质上的参考。 1、膏剂的流动曲线 皮肤外用膏剂一般是剪切变稀形塑性流体。利用旋转流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟膏剂从管内挤出至涂抹的使用情况，在低、高剪切速率下的黏度值，反映了样品从高黏稠状态，经剪切涂覆为低黏度状态的过程。如图一和表一，对比5种膏剂的黏度可知，凝疑胶的黏度最小，不同工艺的乳膏1小于乳膏2的黏度值，而软膏1仅在低剪切下小于软膏2的黏度值。不同工艺可能会对药物的分散状态，基质的液滴尺寸等造成差异，从而影响其黏度。 图一、5种膏剂的黏度曲线 0.011/s 100 1/s 乳膏1黏度(Pas) 11610 3.408 乳膏2黏度(Pas) 19080 5.418 软膏1黏度(Pas) 35200 20.63 软膏2黏度(Pas) 38530 20.08 凝胶黏度(Pas) 2543 1.780 表一、5种膏剂的低、高剪切速率下的黏度 2、膏剂的屈服应力 皮肤外用膏剂一般需要一定的力才能从外管中挤出。这是因为样品具有屈服应力。屈服应力指样品流动需要的最小的剪切力。屈服应力的存在，确保了样品能够维持一定的外观形状，不易从外管中自然流出。屈服应力不仅影响挤出的手感，甚至影响药物有效成分从基质中析出的难易程度。 图二、5种膏剂的屈服应力曲线 乳膏1屈服应力(Pa) 67.1 乳膏2屈服应力 (Pa) 142.5 软膏1屈服应力 (Pa) 38.23 软膏2屈服应力 (Pa) 39.89 凝胶屈服应力(Pa) 20.37 表二、5种膏剂的屈服应力值 屈服应力可通过应力-应变曲线测得，曲线的斜率突变点代表样品流动的开始。HAAKE Rheowin软件可自动计算得到屈服值。屈服值越大，挤出所需的力越大。如表二，虽然乳膏的黏度一般小于软膏，但乳膏的屈服力明显高于软膏。这是因为软膏结构较弱，易受剪切破坏而流动。 3、膏剂及贴剂的线性黏弹性 膏剂除了黏性流动之外，在一定条件下还会表现为弹性变形特性，即存在着黏弹性。利用流变仪的动态振荡模式，可以得到不同频率下样品的线性黏弹性模量。如图三、四，可以发现乳膏的差异主要表现在弹性模量上，乳膏2的弹性模量明显大于乳膏1，这也间接造成了乳膏2的黏度大于乳膏1。一般来说，药物有效成分的含量、分散状态、液滴尺寸的大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响差异，就能为产品质控或配方研发提供方向。 n4B40003 图三、5种膏剂的弹性模量 a 图四、5种膏剂的黏性模量 贴剂的粘合剂多为凝胶或热熔压敏胶，其固体特性与弹性模量G'有关，可让贴剂有更大的内聚力，使贴剂揭去不留残留，不污染衣物，并且有效避免“冷流”现象；贴剂的液体特性与黏性模量G"有关，可让基质与皮肤紧密接触，提高透皮速率，增强疗效，并且黏附在皮肤上不滑移，不脱落。贴剂在不同频率下的黏弹性模量大小可反映其剥离强度、初粘、抗剪切能力的强弱。 Fre 图五、某种压敏胶基质的透皮贴剂黏弹性 如图五为某种压敏胶基质贴剂的频率扫描曲线。高频下黏性模量G"越大，基质具有越大的剥离强度；低频下弹性模量G'越大，基质具有越大的抗剪切能力。而在测试频率范围内，弹性模量G'过大，相位角8过小会导致基质润湿能力下降，初粘性降低。 4、膏剂及贴剂的蠕变与恢复 蠕变恢复的测试原理为施加固定的剪切力持续一段时间，使样品产生形变；之后撤去剪切力，样品由于弹性的存在，形变会有一定程度的恢复；而黏性的存在又使形变不能完全恢复。施加的力一般需在线性黏弹区内，蠕变时间要使样品达到稳态。蠕变恢复可表征样品的流动性与黏弹性，对贴剂而言，还可评估其冷流的现象。图六为两种乳膏的蠕变恢复曲线，可见样品F形变能力大于E，柔量大于E，模量小于E，E样品较硬；图七为某种压敏胶基质的贴 剂蠕变恢复曲线。胶料的形变(ymax)或柔量越小，形变回复率(yr/ymax)越大，则贴膏的皮肤追随性越好，在使用过程中越稳定，越不易出现冷流(压敏胶基质在背衬衬层边缘或离型膜缝层边缘或离型膜缝隙产生蠕变或渗出的现象)。但有一个最小限度(Je>10-5 Pa-1)，以保持其粘性，以及在施加轻压时流动和粘附在皮肤上的能力。 图六、两种乳膏的蠕变恢复曲线 CR 图七、某种压敏胶基质的贴剂蠕变恢复曲线 ·推荐测量仪器： 哈克(HAAKE) MARS 40/60高级模块化旋流流变仪(左)哈克( HAAKE) MARS iQ Air 质控型流变仪(中) Viscotester iQAir 便携式流变仪(右) ·推荐测量夹具： 35毫米直径平锥板、20毫米直径平行板(可选磨砂、锯齿防滑表面) 服务热线：8008105118/400 6505118 赛默飞材料与 中文网站：www.thermofisher.com 结构分析官方微信 E-mail地址： sales.msd@thermofisher.com O2021赛默飞世尔科技。版权所有。所有商标属于赛默飞世尔科技及其子公司。规格、条款和定价或按情况 测试过程1、膏剂的流动曲线2、膏剂的屈服应力3、膏剂及贴剂的线性黏弹性