原料药中粒度分析检测方案(筛分仪)

药学一致性评价与粒度分析(原料药)的关系 药物一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》中的一项药品质量要求，即国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致。具体来讲，要求杂质谱一致、稳定性一一、体内外溶出规律一致。 药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。其中溶出度是一个药学评价的重要参数，原因如下： ① 只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致； 溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的，所以 BE 试验在某种程度上甚至可忽略； ③ 判断仿制药品质的评价体系"溶出+BE试验=疗效一致"，可以变成"溶出一致≈疗效一致”。 溶出度 所以溶出度试验具有极高的使用价值，可在仿制药研发、生产、质控、监管、临床使用等方面发挥出巨大作用。一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在体液里，且与目标接触面积变大，更易被人体吸收，从而提高了治疗效果。 调整粒径的方法 目前对于原料药调整其粒径大小方面的工艺主要是通过微粉或者细粉处理等，使其达到一定的粒度，混合后主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀。其中有效成分的溶出速率也大为加快，同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高约20%左右。一般情况下，颗粒的粒度愈小，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。 测试/分级粒径的工具 筛分仪 筛分仪是实验室最常见，最经济和最经典的粒度分析和物理分析的仪器。根据筛分的方式不同有三维振动，拍击式振动，水平圆周运动和空气动力式之分。对于粒度在150um (100目)以上的颗粒，由于流动性和扬落性都比较好，普通的三维振动筛分即可满足使用。 德国莱驰 AS200control 筛分仪独有专利的三维电磁振荡驱动，使得药粉在筛面上产生三维的抛掷运动，极短时间内就能达到良好的筛分分离效果。振幅、工作时间都可以调节，数字显示，操作简单易用。 AS200control 工作参数 测量范围 20微米-25毫米 筛分运动形式 三维抛掷运动 最大负载 3公斤 最大级数11/23最大筛塔质量6公斤振幅或转速数字显示，0.2-3毫米时间显示数字模式，1-99分钟间歇驱动1-99s可存储运行模式干湿两用是是是 USB接口 带检验证书/可校准 可用分析筛直径 100mm/ 150 mm/200mm/ 203 mm(8") 测试/分级粒径的工具 气流筛 如果需要分析或者分离的药粉粒度小于 150um时药粉光用三维振动就不一定能高效分离，i，可能需要添加筛分辅助手段类似除静电剂，振筛环或小球之类的工具。如果到了75um (200目)以下的粒度，那么一般的手段也可能收效甚微，需要更强劲有力的筛分方式——空气动力筛，也叫做空气喷射筛分法。中国药典2015版-0982粒度和粒度分布测定法规定：筛分法一般分为手动筛分，机械筛分法与空气喷射筛法。对于粒度小于75um的样品，则应采用空气喷射筛分或其他适宜方法。这个要求也是借鉴了美国药典 USP 的规定。 Retsch 的空气动力筛 AS200jet配有工业级吸尘器提供强大的负压动力，筛分过程温和而高效，能有效地防止颗粒团聚现象的产生，最小筛分粒级小到 10um。 AS200jet 技术参数 测量范围 10 um-~4mm 筛分运动形式空气喷射最大负载0.3-100a最大级数2转速数控，5-55 min-1(喷嘴)时间显示digital， 00：01-99：59 min间歇驱动真空吸尘器2，000-9，999 Pa/ 20-99 mbar/ 0.3-1.45 psi可存储运行模式9/快速启动模式适用于干筛是适用于湿筛并行接口是带检验证/可校准是可用分析筛直径203 mm (200mm+适配器)筛塔最大高度1 sieve (25 mm (1") / 50 mm(2")) 附件 旋风分离器/自动真空调节 无论是 AS200control 三维机械式筛分也好，还是AS200jet 空气喷射筛分也好，都可以连接电脑软件 Easysieve 牛用软件控制设备运行，记录筛分数据，，存储报告，打印结果，也可以满足药企的 FDA 21CFR part11规范，加入审计追踪功能，满足全程安全监控的要求。除了筛分仪的选择会影响筛分的效率，筛子，分样仪，干燥仪和清洁仪都会影响整个筛分过程的效率和结果，这些都可以在 Retsch 的中国官网上找到专业的推荐，称心的设备。 药品生产企业是以药品特征的溶出曲线用于衡量质量标准。其中溶出度是一个药学评价的重要参数。溶出度试验具有极高的使用价值，可在仿制药研发、生生、质控、监管、临床使用等方面发挥出巨大作用。一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在体液里，且与目标接触面积变大，更易被人体吸收，从而提高了治疗效果。 调整粒径的方法 目前对于原料药调整其粒径大小方面的工艺主要是通过微粉或者细粉处理等，使其达到一定的粒度，混合后主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀。其中有效成分的溶出速率也大为加快，同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高约20%左右。，一一般情况下，颗粒的粒度愈小，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。 测试/分级粒径的工具 光学粒度分析仪 除了传统机械筛分法以外，光学粒度也是目前非常普及的标准方法。光学分析仪有两大类，激光粒度仪与图像法设备。我们这里主要介绍图像法设备，因为图像法不仅可以分析整个样本的粒度分布，甚至还能得到粒型信息，这对于研究溶出度也是相当有意义的。图像法设备也分有两大类：传统的静态图像法-显微镜法费时费力，效率低下又数据量少，且并不能得到有统计意义的分析结果。而 Retsch Technology的动态图像法粒度粒型分析仪 CamszierX2 针对药厂的粒度粒型分析要求，可以选择干湿不同模块，，有自由落体/空气压力分散/湿法分散不同方式来帮助样品彻底均匀分散，最后得到药粉的完整粒度和粒型信息。 Camszier X2技术参娄 测量原理 动态图像分析(ISO 13322-2) 测量范围 0.6 um to 8 mm 10 um to 8 mm(自由落体分散) 测量时间 同时可以打开镜头数 0.6 um to 5 mm(空气压力分散)0.6 um to 1 mm(湿法分散)~1 to 3 min (根据样品细度不同有差别)2 典型样品量 测量方式 <20mg-500g(根据样品细度不同有差别)>300 帧/s，1帧~4.2 MPixel 测量区域宽度 ~20x20 mm 测量参数 粒度(长，宽，中中径，球形度，宽长比，圆度等，粒型定义符合 ISO9276-6) 40 20 400 9006 上图中，微丸颗粒需要涂覆多层包裹材料来控制崩解和溶出速度，X2能精确地测量出涂覆前后的微小粒度变化，从而把好了质量监控的关，保证了产品质量一致性。 如上图，由于X2的形态参数丰富，可以很清楚地分辨不同形态的添加剂(纤维素/化学制剂)。而颗粒的不同形态，也会影响药物的溶出度，从而导致溶解曲线的变化。 与此同时，整个系统可以选用CFR 版本的软件 Audittrail manager， 和筛分仪一样完全满足药厂的认证需求 (FDA 21 part11)， 即可用于质量控制，又可用于研发单位。 综上所述， Retsch 和 Retsch Technology 的筛分仪和动态图像法分析仪，可以帮助药厂顺利地通过药品的一致性评价，拉近仿制药和原研药的差距，在保证货源和价格亲民的同时，更能履行社会责任，肩负起"为广大民众提供品质优良、质量均一稳定仿制药"的崇高使命。这才是一致性评价对于药厂的意义，也是专业仪器辅助药厂完成一致性评价的根本动力和最终目的。 目前对于原料药调整其粒径大小方面的工艺主要是通过微粉或者细粉处理等，使其达到一定的粒度,混合后主药含量更为均匀, 制得的片剂更为细腻均匀。其中有效成分的溶出速率也大为加快, 同等重量的药物, 粒度越小, 表面积越大, 溶解越快, 细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高约20%左右。一般情况下，颗粒的粒度愈小,而均匀度、流动性好的颗粒, 才能保证重量差异小, 药物含量分布均匀, 颗粒的第二次崩解好, 从而改善药物的溶出性能。筛分仪是实验室最常见，最经济和最经典的粒度分析和物理分析的仪器。根据筛分的方式不同有三维振动，拍击式振动，水平圆周运动和空气动力式之分。对于粒度在150μm（100目）以上的颗粒，由于流动性和扬落性都比较好，普通的三维振动筛分即可满足使用。德国莱驰AS200control筛分仪独有专利的三维电磁振荡驱动，使得药粉在筛面上产生三维的抛掷运动，极短时间内就能达到良好的筛分分离效果。振幅、工作时间都可以调节，数字显示，操作简单易用。除了传统机械筛分法以外，光学粒度也是目前非常普及的标准方法。光学分析仪有两大类，激光粒度仪与图像法设备。我们这里主要介绍图像法设备，因为图像法不仅可以分析整个样本的粒度分布，甚至还能得到粒型信息，这对于研究溶出度也是相当有意义的。图像法设备也分有两大类：传统的静态图像法-显微镜法费时费力，效率低下又数据量少，且并不能得到有统计意义的分析结果。而Retsch Technology的动态图像法粒度粒型分析仪CamszierX2针对药厂的粒度粒型分析要求，可以选择干湿不同模块，有自由落体/空气压力分散/湿法分散不同方式来帮助样品彻底均匀分散，最后得到药粉的完整粒度和粒型信息。