制药用水中质量分析检测方案(TOC分析仪)

www.1)harmadl1 cOI 国外医药-合成药、生化药、制剂分册2002，23(6) 成都市中铁二局集团中心医院 贺立中 摘要 目的：介绍USP24对制药用水质量及检测的新规定。 方法对USP24有有关制药用水质量标准及检测方法的修订情况进行综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较。结果与结论USP24除新增了灭菌纯化水这一品种并在附录中收载了“<643>总有机碳”和“<645>水的电导率”两种新的检查方法之外，还对纯化水、注射用水等制药用水的质量标准进行了较大的修改。这些新规定与中国药典的相关规定有所不同，可供检测及研究各种制药用水的质量以及修订中国药典时参考。 贺立中 男，出生于1948年，副主任药师，从事药物制剂、分析及科研工作。 药用水是药物生产、制剂及临床上使用得最制广的一种原料、赋形剂、溶剂或稀释剂，其质量的优劣对药品的质量及其在临床治疗中的安全性和有效性有着极大的影响。为了进一步规范制药用水的质量标准，加强对制药用水的质量控制，最新一版的美国药典(USP24)对上一版(USP23)正文中的几种制药用水特别是纯化水和注射用水的质量标准作了较大的修改并新增了灭菌纯化水这一品种，在附录中增加了“<643>总有机碳”和“<645>水的电导率”两种检查制药用水质量的新方法。为了便于广大药学工作者全面了解USP24在制药用水的质量标准及检测方法等方面的新规定，特对上述内容作一综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较。 1 USP24 对制药用水质量的新规定 1.1 制药用水的种类 USP24共收载了纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入用水等7个制药用水品种。其中灭菌纯化水是USP24新增的制剂用水品种，是灭菌的包装纯化水，不含抗菌剂，用于制备需要灭菌纯化水的口服药物；抑菌注射用水是在注射用水中加入了一种或几种抗菌剂的灭菌注射用水，其包装容器不大于30ml，用作注射药品的溶剂或稀释剂，使用时应考虑抗菌剂与注射药品的相容性并不得用于新生儿；灭菌冲洗用水是包装在1L以上的单剂量容器中的灭菌 注射用水，不含抗菌剂或其它添加物；灭菌吸入用水是用于吸入容器或制备吸入溶液的灭菌包装注射用水，除用于湿化器或其它易于污染的装置外，不得含有抗菌剂或其它添加物。中国药典目前尚未收载这4个品种。 1.2有关制药用水质量的新规定 USP 新增的灭菌纯化水这一品种，其包装与贮存、标签、pH、钙、二氧化碳、硫酸盐等项目的检查与限度与USP23纯化水相同，但删去了重金属和总固体两项检查，而氨、易氧化物、氯化物和无菌检查的要求与方法都和USP23灭菌注射用水的相同。 USP24对制药用水质量标准改动得最大的是纯化水，它删去了USP23对纯化水的所有检查项目，而代之以总有机碳和水的电导率这两项检查，但同时又规定，这仅适用于就地生产使用的纯化水，批量供应市场的包装纯化水则应符合灭菌纯化水中除标签、无菌检查之外的所有检查项目的规定。 USP23的注射用水只作了包装和贮存及细菌内毒素检查的规定，而USP24对就地生产使用的注射用水删去了包装和贮存的规定但增加了总有机碳和水的电导率两项检查，而批量供应市场的包装注射用水则应符合灭菌纯化水除标签之外的所有检查项目的规定，明显严于USP23的要求。另外， USP24对灭菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入用水及抑菌注射用水也均不再要求作重金属和总固体物两项检查，其它与USP23的要求相同。 2.1概述 总有机碳(TOC)是以碳计算的制药用水中存在的有机物数量的间接指标。有机物是从原水、纯化及分配系统的材料以及制水系统中形成的生物膜带到水中的。TOC测定也可用于包括纯化及分配系统在内的单元操作的质量控制。TOC 测定是将水样中的有机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得到的二氧化碳并以碳的浓度表示。在测定TOC时，必须将原先存在于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐与有机分子氧化生成的二氧化碳加以区别。常用的方法有两种，一种是从测得的总碳(TC)中减去测得的无机碳(IC)： TOC = TC-IC， 另一种是在测定之前先清除样品中的IC，但这一步也会清除掉一些有机分子，不过这些分子可以重新捕捉到，然后氧化成二氧化碳并以可清除的有机碳(POC)进行定量。样品中剩下的有机物也被氧化成二氧化碳并以不可清除的有机碳(NPOC)进行定量。在这一方法中，TOC是POC和NPOC的和： TOC = POC+NPOC。在制药用水中，POC的量很少，可以忽略不计，因此，就本法的目的来说， NPOC等价于TOC。 2.2测定准备 所用仪器必须具有碳0.05mg/L(碳0.05ppm)或更低的检测限，其适用性必须定期进行验证。应使用 TOC 含量不大于 0.25mg/L的高纯水作试剂水，按<661>项下规定仔细洗涤所用玻璃器皿及取样容器中的有机残余物并用试剂水作最后冲洗。将 USP蔗糖参照标准品在105℃干燥3小时，用试剂水准确配制成含蔗糖1.19mg/L(碳0.50mg/L)的标准溶液；在试剂水中溶解准确称重的USP 1，4-苯醌参照标准品以获得含量为0.75mg/L(碳0.50mg/L)的系统适用性溶液。 2.3测定步骤 在仪器上测定试剂水的响应值r，用标准溶液重复进行测定并记录响应值r。，则校正后的标准溶液响应值即限度值为rs-rw.在仪器上测定系统适用性溶液的响应值rs并求得校正后的系统适用性溶液响应值rss一r。以100[(rss-r)/(rs-r)]计算系统适用性溶液的响应率，如果该值不低于理论响应值的85%、不高于115%，则该系统是适用的。 然后对供试液进行测试，如果响应值r不大于限度值rs-r，则供试液符合规定。注意，供试液在取样和转移到试验仪器的过程中可能易被污染。要求 把供试液收集在一个顶端留有一很小空间的密封容器内，把由容器及塞子引起的有机物含量影响减到最小。 3.1概述 水的电导率是水中离子电荷流动能力的一项衡量指标。水分子的离解是 pH 值和温度的函数，这种离解可以影响水的电导率并完全可以预先确定。某些气体(特别是二氧化碳)易溶于水并形成离子，因而也会影响电导率。就本测定方法来说，这些离子及其形成的电导率可以看成是水的内在特性。各种外来离子也会影响水的电导率并会对水的化学纯度及其在制药中的应用产生明显影响。因此，通过测定水的电导率可以衡量水中杂质的多少，从而确定其质量是否符合药典的规定。 巧2的巧跖 22222 uS/cm = u mho/cm = MQ·cm 的倒数 3.2测定仪器 水的电导率必须用已标定的仪器准确测定。标定时用可溯源的 NIST 精密电阻或同等精确的可调电阻 器如惠斯登电桥代替电导池以得到预期的仪器响应。仪器上的每段刻度在使用前可分别标定。仪器的准确度和在最低量程时的最小分辩率都必须必到0.1pS/cm。因为温度对样品的电导率读数有很大的影响，所以许多仪器可自动校正实际读数并显示为在25℃的标准温度时的值，但在本法中使用的电导率值为非温度补偿的测定值。用作仪器读数乘积因子的电导池常数必须在已知值的±2%之内。电导池常数可用已知电导率的溶液直接验证，也可与已知常数的电导池进行比较而间接验证。 温度 电导率规定值(pS/cm) 5.0 4.7 5.1 4.1 5.2 3.6 5.3 3.3 5.4 3.0 5.5 2.8 5.6 2.6 5.7 2.5 5.8 2.4 5.9 2.4 6.0 2.4 6.1 2.4 6.2 2.5 6.3 2.4 6.4 2.3 6.5 2.2 6.6 2.1 2.6 3.1 6.9 3.8 7.0 4.6 u S/cm = u mho/cm= MQ·cm的倒数 3.3 测定步骤 第一步：用电导仪测定水的温度以及非温度补偿下的电导率，在表1中找出不大于测得温度的温度值，与该温度值对应的电导率值就是该温度下的限度值。如果测得的电导率值不大于该限度值，则被测水符合电导率测定的要求；如果大于该值，则进行第二步。 第二步：取100ml以上的水置一适当容器中，搅动样品并调节温度至25±1℃，猛烈搅动试样并定时观测电导率。当电导率的改变(由于吸收空气中 的二氧化碳)小于每5分钟0.1uS/cm时，记下电导率。如果该值小于2.1pS/cm，则被测水符合电导率的要求；如果大于2.1uS/cm， 则进行第三步。 第三步：上述测定后5分钟之内在该试样中加饱和氯化钾溶液(每100ml试样加0.3ml)， 维持25±1℃，按pH测定法测定pH值，精确至0.1，按表2确定与所测 pH 值对应的电导率限度值。如果第二步测得的电导率不大于该限度值，则被测水符合电导率测定的要求；如果大于该限度值或 pH 值超出5.0至7.0的范围，则被测水不符合电导率测定的要求。 4 与中国药典有关规定的比较 与USP24不同的是，中国药典[2]只收载了纯化水、注射用水、灭菌注射用水这3种制药用水且未收载总有机碳和水的电导率这两种检测制药用水质量的方法。中国药典对这3个品种虽无包装和贮存、标签等方面的规定，但多了性状、硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物(即总固体物)、重金属等项检查。另外，在进行氨和易氧化物检查时，中国药典虽未对容器充满体积的大小加以区别，但所用的氨限量标准仅为0.00002%或0.00003%，低于USP24的0.3或0.6mg/L(即0.00003%或0.00006%)，易氧化物限量也仅为 USP24的1/2~1/4；在进行氯化物检查时，中国药典规定供试液不得发生浑浊。除此之外，两国药典的其它检查项目如pH、钙、二氧化碳、硫酸盐、细菌内毒素等的检测方法和限度基本相同。 USP24除新增了灭菌纯化水这一品种之外，还对其它制药用水的质量标准作了不少的修改，其中主要是将纯化水和注射用水分为就地生产使用的和包装供应市场的两类。就地生产使用的纯化水采用新收载的总有机碳和水的电导率这两项检查取代了USP23中纯化水的各项杂质检查，简化了检测项目，而包装纯化水则要符合 USP24灭菌纯化水除标签、无菌检查之外的所有检查项目之规定；就地生产使用的注射用水也增加了总有机碳和水的电导率这两项检查，而包装上市的注射用水则增加了与无菌纯化水相同的多个常规检查项目，规范和加强了对注射用水的质量控制。另外， USP24取消了所有制药用水的重金属和总固体物两项检查。了解 USP24的这些新规 李春元 李梓 1 降压药物的不良药物相互作用 许多经细胞色素P450系统代谢的降压药物的相互作用已有报道，例如盐酸西咪替丁能够降低几种与其同时使用的药物(包括钙拮抗剂)的代谢及增加其稳态血浆浓度。唑类抗真菌剂(例如酮康唑和氟康唑)亦能影响钙拮抗剂与某些血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的代谢，甚至葡萄柚汁通过细胞色素P450系统亦能提高某些药物的生物利用度。 定对我们检测及研究各种制药用水的质量及今后修订中国药典是有益的。但这些新规定是否能满意地控制制药用水的质量，中国药典是否应该比照进行修改，尚有值得商榷之处。 ( 参 考文献 ) ( 1 USP24.2000：1752~1754，1927~1929，2154~2163 ) ( 2 中国药典(二部 ). 2000：344~345，428~429，附录186 ) ( [收稿日期2002-05- 1 0] ) ( 责任编辑 孙广萱 ) 由于药物动力学原因，多数口服药物呈脂溶性与非极性，而不是亲水性与极性。一旦亲脂性药物被吸收，则在肝内进行两阶段的体内生物转化。第一期转化为有活性或无活性的代谢物，然而最终排泄取决于尿或粪中的水溶性，故许多药物及其活性代谢物应进行第二期体内转化。另一方面，某些高度亲水性药物(例如阿替洛尔与纳多洛尔)通常可逃避肝内代谢，大部分以原药从尿中排泄。大多数口服药物为真正的前体药物，只有转变为活性代谢产物(例如盐酸喹那普利转化为喹那普利拉，氯沙坦钾转化为羧酸代谢物)才能发挥其全部或大部分药理学作用。 最重要的第一期反应是经细胞色素P450微粒体酶催化，这些酶是一组主要存在于肝细胞与肠中的含血红素的蛋白质。这些酶对许多底物(药物或受作用的其他异物性底物)催化氧化和还原反应。某些药物仅是一种酶的底物，而另一些药物则是多种酶的底物。某些药物对可代谢其它底物的酶起作用，因而它们具有持久的作用；这些药物在临床上极可能发生重要的药物相互作用。 细胞色素P450酶的命名基于其同种氨基酸序列的同源性。细胞色素P450的分类等级(用前缀CYP表示)开始是族(用阿拉伯数字表示)，然后为亚族(用大写字母表示)最后为各同工型(用阿拉伯数字表示)，如CYP3A4。虽然已鉴定了数以百计的细胞色素P450酶，但仅6种同工型催化大多数常用药物的氧化代谢，即CYP1A2， CYP2C9， CYP2C19，CYP2D6， CYP2E1 与CYP3A4。许多药物在肠粘膜与肝内经 CYP3A4广泛代谢，从而降低了药物的口服生物利用度。 两种主要机制(诱导与有效的抑制)可引起细胞色素P450介导的药物相互作用。诱导指的是增加细胞色素P450酶的合成或降低其降解，此两种作用可加速转变为无活性代谢物的过程，因此诱导可致血浆底物浓度降低及其药效学作用降低，诱导剂的例子有利福平与苯巴比妥，此两药可降低盐酸普萘洛尔、琥珀酸美托洛尔与钙拮抗剂的生物利用度。吸烟可提供一些诱导 CYP1A2的化学物质，但其对降压药物的 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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