基于物料性质表征的小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化评价研究

目前儿童口服中药剂型包括口服液、颗粒剂、散剂、糖浆剂、胶囊剂和片剂等,据某院用药信息统计,临床儿童口服中成药共有56种,其中口服液占比32.14%,糖浆剂占比次于口服液为5.36%1。且糖浆剂甜味纯正,掩盖了药物的不良气味,深受儿童喜欢。因此,针对儿童这--特殊患群,通过工艺优化和剂型改进技术，制成小儿蒲地蓝消炎糖浆剂来改善不良口感,从而提高儿童服药依从性。本文对蒲地蓝消炎口服液的流浸膏以及生产工艺关键环节中间体的不良口感进行系统分析,通过工艺优化和剂型改进制成小儿蒲地蓝消炎糖浆。对比蒲地蓝消炎口服液和小儿蒲地蓝消炎糖浆改变工艺和剂型后对流浸膏物料性质制剂性质、有效性以及口感方面的影响,并结合两者黄芩苷、汉黄芩素和紫董灵在幼年大鼠体内的药动学过程,以评价其剂型优化的科学性。为小儿蒲地蓝消炎糖浆进-一步安全、合理用药奠定基础。采用日本INSENT电子舌对蒲地蓝消炎口服液的口感分析可知，口服液不良口感主要来源于中药本身所固有的不良口感和制剂过程中引入的不良口感,导致其口感很难受儿童欢迎。因此,针对儿童这-~特殊患群,通过工艺优化和剂型改进技术,制成小儿蒲地蓝消炎糖浆剂来改善不良口感,从而提高儿童服药依从性。以蒲地蓝消炎口服液和小儿蒲地蓝消炎糖浆的流浸膏物料性质为基础,通过比较两者的制剂性质、口感.5种质量标志物含量以及体内的药动学特征，评价小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化的适宜性。结果表明，与蒲地蓝消炎口服液相比,小儿蒲地蓝消炎糖浆的pH密度、浊度、黏度和色度性质显著改变,不良口感降低26%，主要有效成分菊苣酸转移率升高，黄芩苷的转移率与口服液相差较小;同时通过药代动力学可知,黄芩苷体内吸收总量较高.糖浆中黄芩苷和汉黄芩素的达峰时间Tmax.显著延长，紫堇灵的体内滞留时间MRT显著延长;小儿蒲地蓝消炎糖浆和蒲地蓝消炎口服液在体内的吸收程度相同:黄芩苷>汉黄芩素>紫堇灵。新剂型工艺较原剂型简单,符合大生产需求,安全环保,合理可行,为小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化的适宜性和科学性提供了依据,同时也为小儿蒲地蓝消炎糖浆进一步安全、合理用药奠定基础,从而扩大儿童临床应用范围。综上所述，小儿蒲地蓝消炎糖浆通过工艺优化和剂型改变后,其口感明显改善，提高了儿童用药顺应性，且并没有改变制剂内在质量;故小儿蒲地蓝消炎糖浆工艺较原剂型简单，符合大生产需求，安全环保，合理可行。本文为小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化科学性提供了数据支撑,同时也为小儿蒲地蓝消炎糖浆合理安全用药提供了理论依据。具体内容参考文献：基于物料性质表征的小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化评价研究（南京中医药大学附属中西医结合医院）2中国中药杂志TESEMOATERIAMEDIC2022年11月|第47卷第21期Vol.47， No.21 November， 2022 李萱等：基于物料性质表征的小儿蒲地蓝消炎糖浆剂型优化评价研究 基于物料性质表征的小儿蒲地蓝消炎糖浆 剂型优化评价研究 李萱，丁珂'，杨挡，姜梦华'，李超2，朱法根²，邵建国，孙娥I *，封亮3*，贾晓斌3 (1.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏南京210028；2.济川药业集团有限公司江苏省 儿科中药与特色制 剂重 点实验室，江苏 泰 兴225400；3.中国药科大学中药学院，江苏南京211198) [摘要]通过 对 蒲地蓝消炎 口 服液的口感分析可知，口 服液 不 良 口感主要 来源于中药本身 所 固 有的 不良 口 感和制剂过程中 引人 的 不良 口 感，导 致其 口感 很难受儿 童 欢迎。因 此，针 对儿 童这一 特殊 患 群 ，通 过 工 艺优化和剂型改进技术，制成小儿蒲地 蓝 消 炎 糖浆剂来改 善 不良口感，从而提高儿 童 服药依从性 。以 蒲 地蓝消 炎 口 服液和小儿 蒲 地 蓝消 炎糖浆的 流浸膏 物料性 质 为 基 础，通过比较 两 者的制 剂 性 质 (pH、密度 、浊 度 、黏度 、色 度、粒径)、口感、5种 质 量标志物含 量以 及体内的药动学特征，评 价小儿蒲 地蓝 消炎 糖 浆剂型优化的 适宜 性 。结 果表 明 ，与蒲 地 蓝 消炎 口 服液 相 比，小儿蒲地 蓝消炎 糖浆的pH 、密 度 、浊度、黏 度 和色度性质显 著 改 变 ，不 良 口 感降 低 26%，主 要有效成分菊 苣酸 转 移 率升高，黄芩苷的转移 率 与口服液相 差较 小；同时通过 药 代动力 学可 知，黄芩苷 体 内 吸收总 量 较 高 ，糖浆 中 黄 芩苷和汉 黄 芩 素 的 达 峰时 间 T显著延长，紫 堇灵 的体 内 滞留 时 间 MRT显 著延长 ；小 儿 蒲 地 蓝消 炎 糖 浆和蒲 地蓝 消炎 口 服液 在体 内的吸收程 度 相同 ：黄芩苷>汉黄 芩素 >紫堇灵。新剂型工艺 较 原剂型简 单 ，符合 大生产需 求，安 全 环保，合理可行，为 小儿蒲 地 蓝 消炎糖浆剂 型 优化的 适 宜 性 和 科学性 提供 了 依据 ，同 时 也为小儿 蒲地蓝消 炎糖浆进 一步安全 、合 理用药 奠定基 础，从而扩大儿 童 临 床 应用范 围 。 [关键词]]小儿蒲地 蓝 消 炎 糖浆；剂型优化；物 料性质表征 ；口 感：有 效性；药动学 Optimization and evaluation of Xiaoer Pudilan Xiaoyan Syrup based on characterization of material properties L l Xuan '， DING Ke '， YANG Dang，JIANG Meng-hua ， LI Ch a o， ZHU F a -gen， SHAO Ji a n-guo’， SU N E FENG L ia ng *， JI A X ia o-bin (1. Afiliat e d Hospital of Integrated Traditional Chinese and Wes t ern Medicine， N anjing Univ e rs i ty of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China； 2. Jiangsu Key Labor a tory of Chin es e Medicine and Ch a rac t e r istic Prepa r ati o ns for Pe d iatri c s， Jumpcan Pharmaceuti c al Co.， Ltd.， Taix i ng 225400， China； 3. School of Traditi o nal Chi n ese Pharmacy， China Ph a rmaceuti ca l U n iversit y ， N anjing 211198， China ) Abstract | Accordi n g t o the t a s t e anal y s is o f Pud i l an Xi a oy a n Oral L i qui d ， t h e u np lea s an t taste of t h e or a l l i q ui d is mainly c a used by the i nh e rent taste of Chin e se me d ic i ne and t he t a ste i ntroduced in th e preparation proces s ， which l eads t o i t s unpopular it y a mong ch i l d re n. Th er e f ore， aimi n g at the speci a l c h i ldren pat i en t g r o up， Xi a oe r Pudi l a n X i aoy a n Syr u p w a s d e veloped v ia tech n olo g y opt i mi- [收稿日期 1 2022-04-27 [基金项目] 国家重点 研 发计划项目(2018YF C 1706902)；江 苏省儿 科 中药与特 色 制剂重点 实 验室开放 课 题项 目(BM2019011)；江 苏省科技 成果 转 化专项 (BA2020077)；江 苏 省医学 创 新 团 队项目(CXTDB2017003)；江 苏 省研 究生实践与 创 新计划项目(SJCX21-0716)；中 国 药 科 大学 双 一 流创新团 队项 目 (CPU 2018GY11)；江苏 省 卫生 健康发展 研 究中心开 放 课题团 队 项目(J SHD2021040)；天 然药物 活 性组 分 与药效国家重点 实验室自 主项目 (SKL N MZZ202025) [通信作者] *孙 娥，研 究员，研 究 方向为中 药制剂与炮 制，E -ma il： s u n e0825@163.c om；；“封 亮 ，博士 ，副教授 ，博士生导 师 ，研 究 方向为 中 药制剂 与创 新中药 ，E -m ail ： wenmox i u s hi@ 163.co m [作者简介 ] 李萱 ，硕士 研 究生，E -mai l ：l i x u a n 542021@ 163.c o m z a t i on and d osag e fo r m i mprovement to i mprove t he u npl e as a nt t a ste and enhance t he me d ic at i on complia n ce a mong c hil d re n . B as ed on the m a ter ia l pr o per t ies of P udil a n Xi a oy a n Oral L iq ui d a nd X i aoe r Pudil a n X i a o yan Syr u p extr a e t s， t he a uthors compared t he propert i es (pH ， density， turbidi t y， v i scos i ty， chr o ma ti c i ty， par t ic l e size)， taste， cont e nt of f iv e qualit y m a rk e rs and in v i zo pharmacokin e tic cha r acter i stic s of the s e tw o pre p ar a t i ons ， t o ev a luat e the s uit a b il i ty of Xiao er Pudil a n X i aoyan Syr u p. Th e re s ult s s h o w e d t hat c o mpared with those of Pudilan Xi a oy a n Or a l L i quid ， the pH， d e nsity， t u rbi d ity， v i s cosity a nd c hr o matic i ty of Xia o er Pudilan X i aoyan Syrup were si g nificant l y changed ， a nd the u nple a sa nt ta ste was red u ced by 26%； th e tr a nsf e r rate of t h e m a in active i ng redie n ts chicoric a ci d was i ncre a s e d， whi l e t he t r ans f er r a t e of b a i c alin ha d small d if fe r e nce f r om that o f the o r a l liq u id. I n addition， pharm a cokinetics r e -veal e d t hat t he t o tal absorption a mount of baicalin i n pir o was higher， and the time to peak T o f b a i c al i n and orox i ndin in the syrup and th e me a n re s i d ence time MRT of c o rynoline in vic o w er e s i gnifi c antly prol o nge d . The absorption d e gr e e o f Xi a oe r Pu d il a n Xi a oyan Syrup and Pudilan X ia oyan Oral L i q u i d i n the body was the sam e ： ba i calin>orox i ndi n>cory n ol i ne. The new dosage form proc e ss was si m pl er th a n t h a t of the o riginal do sag e f orm， s a f e ， e n v i ronment al l y f r i e ndly ， re a sonabl e a nd fe a sibl e ， meet i ng the mass pr o d u ct i on de -m a nd. This provided a ba s i s for the reasonable and s cient if ic op t imization of X ia oer Pudilan Xi a oyan Syr u p ， and al so laid a foundation for i t s further s afe an d r ational use ， s o as to expand the cl inical application in chi l d re n. Key words ]Xiaoer Pudilan Xiaoy a n Syr u p ； dos a ge f o rm optimiz a tion； c h a r a c t e r izat i on of mater ial prope r ti es ； t a ste； eff e ctiveness ； ph a rmacok i net ic s DOI：10.19540/j. enki .cjcmm. 20220609.302 蒲地蓝消炎 口 服液由蒲公英、苦 地丁、板蓝根和 黄 芩4种 中 药组成，方 中蒲公英 可清 热解 毒、消痈散 结；黄芩可清热燥湿 、泻 火解 毒 ；苦 地丁可活血消 肿 ；板蓝 根 可凉 血 利咽，诸 药 合用，使 表 里之邪透泄 而愈，具有抗炎和消肿作 用 231。目 前，临床 上蒲 地 蓝 消炎 口 服液可 用于 治 疗 儿 童 扁桃体炎+、儿 童 手 足 口病 、儿 童 上 呼 吸道感染、小儿风热感冒7等疾病，疗效明显，不良反应发 生 频率 较 低 *。但 蒲地蓝消炎口服液不良口感仍限制其在儿 童 临床 上的应 用 ，课题组 前 期研究发现，其不良口感主要 来源于中药本 身 所 固 有的不良 口 感和制剂 过程 中 引人了不良口感 。方 中 4味药皆有苦味，四 药 合用，苦味更 甚。同 时 在制 剂 过程中，由于碱提酸 沉、调 节 pH等 工 艺中加人了 氢 氧化钠和盐 酸 ，而 且 氢 氧化钠咸、涩、有 辣感，稀 盐 酸有微辣感，更是 加重蒲地蓝消炎口服液的 不 良口 感 1101。前期通过 采用添加辅料的复 合 矫味技术对不良口感进 行 改 善，但效果有 限。 目 前儿 童 口 服 中药剂型包括 口 服液、颗粒 剂 、散 剂、糖浆剂、胶囊剂和片剂等，据某院用药 信 息统计，临床儿 童 口服中成药共 有 56 种，其中 口 服液占比 32.14%，糖浆剂占比次于口服液为5.36%.且 糖浆剂甜味 纯 正，掩盖了 药 物的不 良气味 ，深受儿童 喜欢 。因 此，针对儿 童 这 一 特殊患群，通 过工艺优化 和 剂型 改进技术，制成小儿蒲地 蓝 消炎 糖 浆剂来改 善 不良 口 感，从而提 高 儿 童 服药依从性 。 本文对蒲地蓝消炎口 服 液的流浸膏以及生 产 工 艺关键环节中 间 体的不良 口 感进行系统分析 ，通过 工艺优化和 剂 型改进制成小儿蒲地 蓝 消炎 糖 浆 。对 比蒲地蓝消炎口服液和小儿蒲地蓝消炎糖浆改变 工 艺 和 剂型后对流 浸 膏物料性 质 、制剂性质、有 效性以 及口 感 方面的影 响 ，并结合两者 黄 芩 苷、汉 黄 芩素和 紫 堇灵 在幼年大鼠体内的药动学过 程 ，以评价其剂 型优化的科 学 性 。为小儿蒲 地蓝 消炎糖浆进 一 步安 全、合 理用 药 奠定基础。 1材料 FE28 型pH计 [梅特勒-托利多仪器(上海)有 限公 司 ]；RE52CS-1型旋转 蒸 发仪(上海亚荣 生 化 仪器厂)；WH-B06 型电 子 秤(广州 市 威衡电子有限 公 司 )；AL204型电 子 天 平[梅特勒-托利 多 仪器(上 海)有限公 司 ]；1.0-1.1型浮 子 式密度计(上海 方瑞 仪器设备 有 限公 司 )；NDJ-5S型旋转黏度仪[邦西 仪 器科技(上海)有限公 司 ]；AQ4500型 浊度仪(上 海 昕瑞仪器仪表有限公 司 )；Nano-ZS型粒径仪(英国 马 尔文仪器 有限 公 司 )；SD9011B 型色度仪(上海昕 瑞仪器仪 表 有 限 公 司 )； Waters 2695 型高 效液 相 色 谱仪系统(美 国 Waters 公 司 ) ；MT5型百 万分之 一 分 析天平 [梅特勒-托利多仪器(上海)有 限公 司 ]；TS -5000Z型电子 舌 (日本INSENT 公司 )； ABQ-Trap5500 液相色谱质谱联用仪(配有在线脱 气 系 统、超高压四元泵、自动进样器、柱 温箱 、DAD紫外 检 测器、三 重 四极杆质谱检测器及 LC -MS 化学工作 站)；DW -86L578S 型 -80℃低温冰箱(青岛海尔生 物医疗股份有 限 公 司 )； Centrifuge 5430R 型 离 心机 (艾本德中 国 有 限 公 司 )；VM-300S 型混匀仪(群安 实 验仪 器 有限公 司 )；LABCONCO 型离心浓缩仪(北 京照 生 行仪器设备 有 限公 司 )。 对照品腺苷(批 号 110879-201703，质量分数 99.7%)、菊 苣 酸(批 号 111752-201703，质量分数 98.3%)、紫 堇灵 (批号111734-201602，质量分数 98.2%)、黄芩苷(批 号 110715-201821，质 量 分数 95.4%)和汉黄 芩 素(批号111514-201706，质 量 分数 99.92%)均购自中国食品药品检定研究院；蒲地蓝 消炎口 服 液(批号 2007094)、小儿蒲地蓝 消 炎糖浆 (批号1612012)、蒲公 英 (批 号190112)、板 蓝根 (批 号190201)、苦地丁(批 号 190118)、黄芩(批 号 190201)，以上 制 剂及药材均 由 济 川 药 业集团 有限 公 司 提供 。甲 醇(M.TEDIA)为色谱 纯 ；盐酸(批 号 18101781pk ，南京化 学 试剂股份有限公 司 )；氢氧 化 钠(批号GB/T629-1997，天 津 市博迪化工 有限 公 司 )；实验用水为娃 哈 哈 纯 净水 。 雄性 SD 大鼠 12 只 ，SPF级，出生21~45d幼龄 大鼠(40~60g ，相 当于 2~12岁儿童)。动物由江苏 省 中 医药研究院/蚌埠依诺佳生物科技有限公司提 供，许 可 证 号 SYXK(苏)2021-0025。所有动 物 分笼 饲 养于江 苏省中医药研究院动物实验中心 SPF 环 境下 。 2 方法 与 结 果 2.1 流浸 膏和 制剂制备 单味浓缩液的制备：取蒲公英加水煎煮2次，每 次 煎 煮1 h，滤 过，合 并 滤液，浓缩至清 膏。苦 地丁、板蓝根和黄 芩 浓缩液同法制 备 ，其中黄 芩 沸投。 单 味流浸 膏 的制备：蒲公英流 浸膏 按"单 味浓 缩液的制 备 ”方法得 到 清 膏 ，醇沉除杂 。苦地丁、板 蓝 根流 浸膏 同法 制备 。 黄 芩流 浸膏 的制备：取黄芩投入沸水中，煎煮2次，每 次先 煎 煮 10 min，用 氢氧 化钠溶液调节pH，再 煎煮1h，滤过，合 并 滤液，浓缩至清 膏 ，醇 沉 过滤，酸 沉 除杂 。 三 味流浸 膏 的制备：取蒲公英、板蓝根、苦 地 丁加 水煎煮2次，滤过，合并滤液，浓缩 至 清 膏 ，醇 沉除杂 。 蒲地蓝消炎 口服 液流浸 膏 的制备：将 三 味流浸 膏和黄 芩流浸 膏 合并即得。 小儿蒲地蓝消炎糖浆流浸 膏 的 制 备：蒲公英 、板 5748 蓝 根、苦地丁、黄 芩，以上4味，加水煎煮3次(黄 芩 沸投)，滤过，合并滤 液，浓缩 至清膏 ，醇 沉 除 杂 。 蒲地蓝 消 炎 口 服液的制备：取蒲地 蓝 消炎 口 服 液流 浸膏 ，用 氢氧 化钠溶液调节 pH，加人甜菊糖苷，加水分 装 ，灭 菌 即得。 小儿蒲地蓝消炎糖浆的制备：取小儿蒲地 蓝 消 炎 糖 浆流浸膏，用 氢氧 化钠溶液调节pH，加人蔗 糖 、甜菊糖苷、三氯 蔗糖，煮沸，过滤，加人桔子香 精 ，加 水分装，灭菌即得 。 2.2 电子舌法评价方法的建 立112-14] 蒲 地 蓝消炎 口 服液的 主 要 不良 口感为 苦 涩咸 味，因此采用电子 舌 测定样品溶液的苦味、苦味回 味、涩 味、涩味回味和咸味，以雷 达曲线面积的大小 表征其不良 口 感的严 重 程度，面积越大，不良口感越 严重 ，反 之则不良 口 感较轻 。其计 算 公式及 雷 达曲 线面积见图1。 图11雷 达曲线面积图 Fig.1 R a dar c u rve area icon 2.3 不良 口 感分析 2.3.1 单味流浸膏 黄芩流浸膏在苦 味 、涩味、苦 味回味、涩 味 回味、咸味 均 较 重 ，且流浸 膏 各味道相比，黄 芩流 浸膏 苦涩 味 最 重，其 次 是 板 蓝 根流 浸膏 ，见图2。四味流 浸膏 均具有较 重 的咸味，其 中 蒲公英与 苦 地丁咸味值最 大 。各流浸膏不良口感综合分析 得 出：流浸膏不良 口感程度由重较轻依次为黄芩>板 蓝根 >蒲公英>苦 地丁，且黄 芩流浸 膏 不良 口 感显 著高于 其余 三 味流 浸 膏。 2.3.2 流浸 膏 与成品 黄芩流浸 膏苦 味值 明显高于三 味 合 提流 浸膏 ，表明蒲 地蓝口 服液苦味主要来源于黄芩流浸 膏 ，而 涩味 、咸味主要来源三味合提流浸 膏。不良味道综 图 2 单 味流 浸 膏及成品流 浸 膏 味道 分 析 F ig .2T a ste a naly s is of singl e and f in i shed l iq uid e x tr acts 合分析 得 出：不 良口感轻 重 依次为合 并 液>三 味合 提流浸 膏 >蒲地 蓝 口服液>黄芩流浸 膏 ，表 明蒲地蓝 口服液总体不良口感主要由 三 味合提流浸膏引起。 2.3.3 黄芩单提环节 黄芩 单独提取，从提取液到浓缩液，不良 口 感有 Fig.3 A n a ly si s of unple as ant taste of sample s in var io us li nk s o f prod u ction pr o c es s 2.3.4 三 味合提环节 蒲公英、苦 地丁、板蓝根 三 味药合提，从提取、浓 缩、醇沉后回收乙 醇，不良口感 呈 现增大趋势。调节 pH 之 后，不良 口 感有所增加，说明制剂工艺过程中 也 引 入 蒲地蓝口服液不良口感 。 2.3.5 制 剂环节 加人5%甜菊糖苷矫味，成品 与 合并液相比，不 良 口 感有所降低 。说明甜菊糖苷能降低蒲地蓝 口 服 液的不良 口 感，但是单 用甜 菊糖苷，不 良 口 感 改善效 果并不 是 很理想 。 2.4 流浸 膏 物料性质 与 制剂性质分析 2.4.1 生 产 工艺对比 蒲 地 蓝消炎 口 服液和小儿蒲地 蓝 消炎 糖 浆 二 者 工艺流 程 图见 图 4.原制 剂 黄 芩经碱提 、醇沉后再 经 酸 沉得 黄 芩 苷 粗品，生 产 工艺复 杂 ，操作繁琐，耗 时长。而小儿蒲 地 蓝消炎糖浆删除 黄 芩单独提取 工 序 ，节约 时 间；黄 芩由原来的碱提变为水提，降低安 全隐患及 环保压 力；且 还删除了 酸 沉 工 序，提高生 产 效率；与 此同时减少 了 盐酸和 氢 氧化钠的加人，改 善 其口感 。 图 4 蒲 地 蓝 消炎 口 服液和 小 儿蒲地蓝消炎 糖 浆 工艺流 程 图 F i g.4 Process f low c hart of Pudilan Xia o y a n Or a l Liquid an d Xi a oe r Pu d il a n Xi a oyan Syrup 2.4.2 物料性质指标研究 采 用 pH计、浮 子 式 密度计 、浊度仪、旋转黏度 仪、色度仪和粒径仪等物理性质测定的相关仪器，按 照2020年版《中国药典 》规定的合 剂 通则 051对蒲地 蓝 消炎 口 服液流 浸膏 、小儿蒲地蓝消炎糖浆流 浸膏 、蒲 地蓝消炎口服液和小儿蒲地蓝消炎糖浆测定pH、密度、浊度、黏度、色度和 粒 径 。 在流浸 膏 阶段，小儿蒲地 蓝 消炎糖浆流浸 膏 的 浊度和黏度发生了显著性降低，浊度从 51.70 NTU 显 著降低到 19.27 NTU(P<0.01)，黏度从 13.76mPa·s 降低 到 7.59 mPa·s(P<0.01)，见图5。在 制 剂阶段，小儿 蒲 地蓝消炎糖浆的pH 、密度、浊度、黏 度 和 色度均发生显 著 性变化，pH 从 5.82 显著降低 到5.55(P<0.01)，密度从1.039 g.cm增加到 1.265 g*cm(P<0.01)，浊度从7.84 NTU 增加到 9.80 NT U (P<0.01)，黏 度从3.70 mPa·s 增加到 20.67 mPa·s(P<0.01)，增 加将近6倍。由 于糖浆 在矫味过程中加人了 甜 菊糖 苷、蔗 糖和 三氯 蔗糖 ，其 中 三 氯蔗糖的 pH 呈 弱 酸性 ，所以pH降低：加人 的3种矫味剂均属于糖 类 ，糖类物质会增加药液的 黏稠性，所以糖浆的黏度显 著 性升 高 ，浊度 和 色度也 随之改变 。 2.5 电子舌法和人体口尝法相结合测定流 浸膏与 制 剂口感 2.5.1 基于 电 子舌技术的不良 口 感分析 糖浆流浸膏 雷 达曲线面积 由 385降低到316，不良口感降低18%，糖浆制剂 雷 达曲线面积由250降低到184，不良 口 感降低26%，见图6。 2.5.2基于人体口 尝法 的不良 口 感分析 电 子舌是 模拟人体味觉受体感知的仪器，可以 客观地以数 字 化形式 表 现出不同味道。但 是电子舌 并不 能完全表示人体味觉 。因此，将电子 舌 法和人 A .蒲 地 蓝消炎 口服液 流浸膏 ；B .小儿 蒲 地 蓝消炎糖浆 流 浸 膏；C .蒲 地蓝 消 炎口 服液 ；D.小儿 蒲 地 蓝 消炎 糖浆 (图6，7，9同)；与蒲 地 蓝消 炎 口 服液流浸 膏 相比 *Pc0.01；与蒲 地蓝 消 炎口服液 相 比**P <0.01。 图 5 流浸 膏和 制 剂性质 测 定 (x±8，n=3) F i g.5 Determ i na t ion of l iquid e x tracts a nd preparat i ons (x±s，n=3) 图6 蒲地蓝 消炎口服液和 小 儿 蒲 地蓝 消 炎 糖 浆的流 浸膏 与制剂味道 分 析及雷达图 Fi g .6 T a ste a naly s i s and r a dar diag ra m of Pudilan X i aoy a n Oral L i q u i d and Xi a oer Pudilan Xiaoy a n Syrup ex tr act s a nd pr e par a t i ons 体 口尝 法相结合评 价 口感，首 先对招募的 志 愿者进 行苦味敏感度、年 龄、身体健康状态的考 察 ，参加 品尝样 品 并评估其味觉感知能力等方面的培训，通 过测试后 参 加试验，最 终选取健康志愿者作为受试 对象。总体口感 等 级划分为极好 (8分)，很好(7分)，较 好(6分)，稍微好(5分)，一 般(4分)，稍 微 差(3分)，较 差(2分)，很 差 (1分)和极 差(0分)9个 等 级，并 赋予每 一等 级特定的分 值见 表1，并以最 终的得分作为总体口感优劣的评价标准 。其中各等 级都是以蒲地蓝消炎口 服 液原液的口感参照设 立 的 。箱 式 图 见 图7，小儿 蒲 地蓝消炎 糖 浆 苦味 及 涩味相较 于蒲 地蓝 消 炎口服液都得到显著性改善， 使总体 口 感较好，提高 服药顺 应 性。 表 1 人 体 口尝评 分 T a bl e I Human or a l ta s te sco r e 评分 总体口感 苦味 涩味 威味 0 极差 极苦 极涩 极威 1 很差 很苦 很涩 很威 2 较差 较苦 较涩 较减 3 稍微差 稍微苦 稍微涩 稍微喊 4 一般 一般 一般 一般 5 稍微好 稍微不苦 稍微不涩 稍微不咸 6 较好 较不苦 较不涩 较不喊 7 很好 很不苦 很不涩 很不成 8 极好 极不苦 极不涩 极不喊 2.6 HPLC 分析蒲地蓝消炎口服液与小儿 蒲 地蓝 消炎糖浆中质 量 标志物的含 量 2.6.1 对照品溶液的制备 精 密 称取腺苷 、菊 苣 酸、紫堇 灵 、黄 芩 苷 和 汉黄 芩素对照品适 量 ，用50%甲醇溶解配制成单 一 对照 品储备液(分别为 0.942、2.039、0.497、2.024、0.395 mg*mL)；各精密吸取适量于5 mL量瓶中，50%甲醇定容，配 制成 每 1mL含腺苷37.68 pg 、菊 苣酸 407.8 pg、紫堇 灵 19.88 pg、黄 芩苷1.214 mg 和汉黄芩 素 7.90 pg的混合对照品储备液 。 与 蒲地蓝消 炎 口 服 液 相比 *Pc0.05，*Pc0.01。 图7 蒲地 蓝 消炎 口 服液和小儿 蒲 地蓝 消 炎糖浆的口 感箱 式图 F i g.7 Bo x p l ot of P u di l a n Xi a oy a n Oral Li q uid a n d Xi a oe r Pudilan Xi a o y an Syr u p 2.6.2 供试品溶液的制备 精密吸 取 蒲地蓝消炎口服液流 浸膏 1.0mL于 5752 10 mL量瓶中，平 行2份，50%甲醇定容，摇匀，0.45um微孔滤膜滤过即得。蒲地蓝消炎 口 服液、小儿 蒲地 蓝 消炎糖浆流浸 膏 及 其 制剂的供试品溶液同法 制备 。 2.6.3 色 谱 条件 Ag i lent SB C色谱柱(4.6mm×250 mm， 5 pm)，流动相为 甲 醇(A)-0.1%磷酸水(B)，梯 度洗脱(0~10 min，0~5% A；10~15 min，5%~15% A；15~30min，15% A；30~35 min，15%~25% A；35~70 min，25%~50% A；70~90 min，50%~80% A ；90~100min，80%~0A)，检测波长 280 nm，流速1.0mL min，柱 温30℃，进样量 10 pL 。色 谱 图见图8。线性关系、精 密度、重 复性、稳 定性 和 加样回收率试 验均符合 要 求 18]。 A . 对 照品；B.蒲 地 蓝 消 炎 口服液 ：C .小儿蒲 地 蓝消炎糖 浆；1.腺 苷；2.菊苣酸 ；3.紫茧 灵 ；4.黄 芩 苷；5.汉黄 芩 素。 图 8 混 合对照品及样 品 的 HPLC图 F i g .8 HPLC chromatograms o f mi x ed r ef er e n c e subs ta nce and Pudilan Xiaoy a n Or a l L i q u id 2.6.4 样品测定 分别取蒲地蓝消炎口 服 液和小儿蒲地蓝消炎糖 浆的流浸 膏 和制 剂 ，按照2.6.2项下方法 制 备 供 试 品溶液，并 对样品中5种成分进行 HPLC 分析，记录 5个 质 量标 志 物的峰面积 并 计 算 其在样品中的含 量 ，见图9。通过对比 蒲地 蓝 消 炎 口 服液和小儿蒲 地蓝消炎糖浆中质量标志物含量及转移 率 可知，糖 浆的菊 苣 酸转移率 比 原剂型高 ，黄 芩 苷 转移率 与原 剂型相比相差较小，且糖浆工 艺 较 原 剂型简单，符合 生 产 工 艺需求，因 此 糖 浆剂 工 艺合 理可 行 。 与蒲地蓝 消炎口服 液 流 浸 膏 相 比 "Pc0.05，与蒲 地 蓝消 炎 口服液相 比 ”P<0.05。 图 9 蒲地蓝 消炎 口 服液和小儿 蒲 地 蓝消 炎糖浆的 流 浸膏 与 制 剂质量标志 物 含量与转 移率 F i g.9 Content a nd t ransfer rate of quality m a rkers o f Pudilan X i aoy a n Or a l L iqu id a n d X i aoer Pudi l an Xiaoyan Sy r up e x tr ac ts a n d preparat i ons 2.7 LC-MS分析幼龄大鼠体内吸收 2.7.1 动物分组 、给药及样品采集 SD 幼龄大鼠12只，随机分为2组 每 组6只，分 别为蒲地蓝消炎口服液组 和 小儿 蒲 地 蓝 消炎糖浆 组。实 验前禁食12 h，自由饮水 。采用眼 底 静脉丛 取 血 。分别在0、5、10、25、45 min 及1、2、3、4、6，8、12、24h 时间 点采 血 150 pL，采集的血 样置 于干净 、肝 素 抗凝的试 管 中，将样本3500 r·min 离 心5min，即 得血 浆 。，-80℃冰箱保存 备 用。 2.7.2 对 照品溶液制备 精密称取对照品腺苷、黄芩 苷、汉 黄 芩素和紫堇 灵，配制成单 一对照 品的 甲醇 母液，低温密封保存 。根据各质量标志物在血浆样品中的浓度，分别精密 吸取相 应 体积的对照品溶液混合、稀 释 得 混标母液；一 系列稀释后，得 系列混 标 溶液。精 密 称取 一定量 的柚皮苷于5mL 量 瓶，用 甲醇定容 至 刻度并稀释，得 内标溶液质 量 浓度。 2.7.3 血 浆样品处理 精确吸取 100 pL血浆于离心 管 中，加人400uL甲醇，涡旋2 min，在 4℃条件下，12 000 rmin 离心10 min 取上清液，以除 去 血浆中蛋 白 ，置于 氮 吹仪中吹干，再加人 100 pL甲醇 复 溶，12000r·min离心 10 min 取 上清 液，加 入 适量的内标物柚皮 苷，待 测项 。 2.7.4 色谱条件 W a ter s XSe l ec t CSH C色谱 柱 (3.0 mmx100mm， 2.5 pm)，流动相为甲醇 (A)-0.1%甲 酸 溶液 (B)，梯度洗脱(0~0.5min ，0~15% A；0.5~2.5min，15% A；2.5~7 min，15%~80% A：7-9 min，80% A ；9~11 min，80%~15% A；11~12 min，15%A)。流速0.4 mL·min，柱温40℃，进 样量 4pL 。 2.7.5 质谱条件 电喷 雾 离子源(ESI)，正负离子切换模 式 扫描：多 重 反 应监 测模式(MRM)；源 喷射电压：5500 V (正离子模式)，-4500 V(负离子模式)；4个待测成 分和1个内标成分的质谱参数见表2。 表 22质 量 标志 物 和内标的 质谱 分 析参 数 Table 2 Mass spe ct rometr y pa r ame t ers of quality m arkers and inte r nal stand a rds 化合物 定量离子m/z 碰撞能量/V 腺苷 268.1→136.0 21/16 紫堇灵 368.0一289.0 35/16 黄芩苷 447.1一271.1 27/22 汉黄芩素 285.1一270.0 33/20 柚皮苷 581.4一274.2 13/30 2.7.6 方法学考察 2.7.6.1 专 属 性 取已处理好的 空 白血浆100pL，空白 血浆中加人 一定 浓度混标溶液和内标溶 液直接进样，获得相应的总 离 子流色谱图，见图 10。结果 表明 ，在此色谱和质谱条件下分析物和 内标在 空 白血浆中无杂质 干 扰，可用 于 大鼠血浆 样本中腺苷 、黄芩苷 、汉黄芩素、紫堇灵的含 量 测定 。 2.7.6.2 线性 考 察 取2.7.2项下制备的各浓度 血浆样本溶液，按照色谱条件及质谱条件进行 HPLC-MS分析 。分别进样4pL，以各分析物浓度为 横坐标X，各分析物 与 内标的峰面积 比值 为纵坐标 Y ，得到 直 线回归方程，见表3。 A. 空 白 血 浆：B .空 白血浆加 混 标加 内 标 ：C .血 浆 样品 加内 标；1.腺 苷 ：2.紫 革灵 ：3.柚 皮苷 ；4.黄 芩 苷 ；5.汉黄 芩 素。 图 10 空白 血浆、混标 溶液 及血浆样品色 谱图 F ig . 100Chrom a tograms of blank pl a sma ， mixed st a nd a rd sol u-tion and pl a sma sample 表 3 线 性 方程、线 性 范围和相关系数 Tabl e 3 Linear equa t i o ns ， linear ranges and correl a tion coeff i -ci e nts 化合物 线性方程 线性范围/pg·L r 腺苷 ￥=0.0137X+0.0286 0.734-47.000 0.9921 紫堇灵 Y=0.033 9X+0.180 5 0.432~27.675 0.994 黄芩苷 Y=0.000 9X+0.0011 16.716-1069.810 )Q 0.998 9 汉黄芩素 ￥=0.081 7X+0.105 2 0.644~10.300 0.991 2 2.7.6.3 精确度、稳定 性和回收 率 试验 取空白血 浆100 pL，加入低、中、高 3个浓度的混合对照品溶 液各 100 pL，放人1.5mL EP 管 中，40℃水浴氮气 吹干，制成低、中、高 3个浓度的QC样品，按2.7.3 项下方法处理 ，每个测定5次，连 续 测定5d，计 算 日 内精密度的 RSD 在1.3%~4.8%，日间精密度的 RSD 在 2.8%~3.8%，表明该方法的精密度良好。 取 空白 血浆100 pL，加人低、中 、高 3个浓度的 混 合 对照品溶液各 100 p L ，按 2.7.3项下方法处 理 ，处理后的样品进样 室 中放 置 0.2、4、6、8、12h测 定，考察稳定性 RSD 均在1.0%~9.2%，结果 表明 生 物样品在 12h内 稳 定。 取 空白 血浆 100 pL，加人低、中 、高 3个浓度的 混合对照品溶液各100 pL，按2.7.3项下方法处 理 ，测 定各标志物的峰面积及含量，回 收率=测得含 量/理论含量，得到回收率均在 88.76%~114.5%，符合回收率要 求。 2.7.7 药代动力学参数 根据药动 学 预实验分析 得 出，菊 苣 酸 在大 鼠 体 内代谢较快，无法测得其原 型 的药动 学 特征；而腺 苷 在幼鼠体内血药浓度低于定量限，也无法分析其药 动 学 特 征。所以研究了 黄芩 苷、汉黄芩素和紫堇灵 在幼鼠体内的药动 学 特征 。幼龄大鼠给药 后 ，在 不 同的时间 点 采血并按照色谱条件测定其中 黄芩 苷 、汉黄芩素、紫 堇 灵的浓 度。数据采用 Phoeni x W i n -N o nlin 药代动力学软件处理，非 房 室 方法计 算 药动 学参数。平 均血药浓度-时 间曲线 见 图11。测定 结 果和药动学 参 数见表4。 图 11 蒲 地 蓝消 炎 口 服液和小儿蒲 地蓝消炎糖 浆在幼 鼠 体内血 药 浓 度-时间曲线(元±s ，n=6) Fig. 11 Plasma conce n tration-time curv e s of Pudi l an X i aoy an Oral Liquid a nd Xiaoer P udi l an X i a o yan Syr u p in young mi c e 表4蒲 地蓝消 炎口服液和 小 儿蒲地蓝 消 炎 糖 浆 药动学参 数(±s ，n =6) T a ble 4Ph a rmacokinetic par a m e ter s of Pudil a n X ia oyan Or a l Li q uid a nd Xi a oer Pudi la n Xi a oya n Sy r up(x ±s，n=6) 参数 蒲地蓝消炎口服液 小儿蒲地蓝消炎糖浆 紫茧灵 黄芩苷 汉黄芩素 紫茧灵 黄芩苷 汉黄芩素 Tm/h 2.67±2.89 2.06±1.92 1.16±2.07 0.36±0.34 5.00±1.73 5.33±1.16 Cmo/ng·L 0.01±0.00 3.80±1.54 0.02±0.01 0.02±0.01 4.64±3.06 0.01±0.01 AUC，/hng·L 0.14±0.01 29.11±13.43 0.11±0.03 0.15±0.02 32.18±16.39 0.08±0.03 AUCINFaheh·ng.L 0.17±0.01 46.95±10.13 0.19±0.09 1.45±0.70 33.99±17.39 0.15±0.08 MRT/h 9.47±0.32 9.76±0.79 9.40±2.27 11.88±0.31 8.00±1.07 8.82±1.44 注 ：与蒲 地蓝 消炎 口服液相比”Pc0.05。 由药动学 参 数 可知 ，幼年大 鼠 分别给 予 蒲地蓝 消炎口 服 液和小儿蒲地蓝消炎糖浆 后 ，黄芩苷、汉黄 芩 素 和紫 堇 灵在曲线 下面 积(AU C )T和C m a x 中存在 差 异 。给 予 糖浆的幼 年 大鼠 与 给予 口 服液的 幼年大鼠相比，黄芩苷的曲线下面积(AUC)由 29.11 h*ng·L增 加 到 32.18 h·ngL.T m由 2.06 h 延迟到5.00 h ，C由 3.80 ng·L 增 加到4.64 ng* L；汉 黄 芩 素 的曲线下面积(AUC )由0. 11 h·ng L"降低 到 0.08 h-ng.L"，Tm由 1. 16 h显著延迟 到5.33 h，紫堇 灵 的T由 2. 67 h 显著提前到0.36h，体内滞留 时 间 MRT 由 9.47 h 显著延迟到 11.88 h ， 将3个 成分的最大血 药 浓度用相应的给药量标 准化[ C /Dose，Dose=给药量(3.78 mL·kg)x单 个成分的含 量]。幼年大鼠给 予 蒲 地蓝 消炎 口服 液 后 ，黄芩 苷 (37.891 mgkg')的 C /Dose 为0.100，汉 黄 芩 素(0.435 mgkg )的C /Dose 为0.023，紫 堇灵 (1.546 mg*kg)的C /Dose 为 0.006。可 知 体内吸收程 度 ，黄芩苷>汉黄芩 素 >紫 堇灵 。幼年 大 鼠 给予小儿蒲地蓝 消 炎糖浆后，黄 芩苷 (32.104 mg"kg)白 C /Dos e 为0.145，汉 黄 芩 素 (0.302 mg*kg)的 G m/Dose 为 0.033，紫堇 灵 (1.259mg· kg)的C/Dose 为0.016。可知体内吸收程度，黄 芩 苷 >汉黄芩素>紫堇灵 。由此可知，蒲地蓝糖浆和 蒲 地 蓝 口 服液在幼鼠体内的吸收 程 度是 一 样的。 3 讨论 本文通过对蒲 地蓝 消炎 口 服液处方饮片的单味 流浸 膏 、合提流浸 膏 以及 工 艺关 键环 节中间体不良 口感分析 可 知 ，蒲地蓝消炎口服液的不良口感 主 要 来源于中药本 身所 固有的不良口感和 制 剂过 程 中引 人 了 不良 口 感。因此，优化蒲地蓝消炎 口 服液的生 产工 艺，改 变 剂型，制成适合儿 童 口服的小儿蒲地蓝 消炎糖浆 。分别测定蒲地 蓝 口 服 液流浸 膏 和小儿蒲 地蓝糖浆流浸膏的物料性质 、蒲 地蓝消炎口服液和 小儿蒲 地 蓝消炎糖浆的制剂性质，以及 二者 的质 量 标 志 物含 量 及口感的差异 。同时 建立 了LC-MS 测 定蒲地蓝消炎口服液 和 小儿蒲地蓝消炎糖浆在幼龄 大鼠体内 黄 芩 苷、汉黄芩 素 和紫堇灵的含量测定方 法，用于对比 二 者在幼龄大鼠体内的药动 学差异。对小儿蒲地蓝 消 炎糖浆剂型优化进行适宜性评价，为小儿蒲地蓝 消 炎糖浆安全性用药提供科 学 性和合 理 性 的理论依据 。 蒲 地 蓝消炎口服液 通 过优化工艺和改 善 剂型 后 ，性 质方面 显著 性 变 化合 理 ；糖浆制剂不良口感降 低，一 是因为优化工 艺 后减少 氢氧 化钠和稀盐酸的 加人，降低咸、涩味，二 是因为加人糖类矫味剂增加 药液黏度，可 延缓味道药物的释放、扩散，从而减 少药物与味觉受体接触，三 是因为加人的矫味剂是 甜 味矫味剂，可 通过甜觉与 苦 觉产 生 的神 经 冲 动 来 混 淆味觉中枢，降低 苦 味受体 蛋 白对 苦 味物 质 的敏 感程 度，从而使 苦 味淡化1201；糖浆中菊 苣 酸含 量 和 转移率比原 剂 型 高 ，黄芩苷含 量 显著降低，但 黄 芩苷 转移率与原 剂型 相比相差较小，且均符 合 药典规 定 的蒲地蓝 制 剂中黄芩苷的质量标准：给 予糖 浆后 的黄芩苷曲线下面积(AUC)比给予口 服 液后的曲 线下面积(AUC)大，说明幼鼠给予糖浆吸收黄 芩 苷总 量 较高，给 予 糖浆后黄芩苷 和 汉 黄 芩 素 的T ms 显著 延迟可 知 ，二 者在体内吸收慢，口服液 和 糖浆在 幼鼠体内吸收程度相同，且幼鼠给 予糖 浆 后 黄芩苷 在体内吸收 总量 较高 ，有利 于其 发挥药效，说明改变 剂型科学合理 。 综上所述，小儿蒲 地 蓝消炎糖浆通过工艺优化 和剂型改变 后 ，其口感明显改 善，提高了儿 童 用药顺 应性，且并 没有改变制剂内在质 量 ：故小儿蒲地蓝消 炎糖浆工艺较 原 剂 型 简 单 ，符合大生 产 需求，安全环 保，合理可行 。本文为小儿蒲地 蓝 消炎糖浆剂型优 化科 学 性提供了数据支撑 ，同时也为小儿蒲地蓝消 炎 糖 浆 合理 安全用药提 供 了理论依据 。 「参考文献] [1]MA L ， LEI QL ， SU Q . 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