药物结晶中温度对晶型变化的影响检测方案(恒温器)

一起来探索药物结晶 Drug Crystallization 结晶 结晶过程是指溶质以晶体的形式从溶液中析出的过程，包括晶核生成和晶体生长两个步骤，是一种高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的技术。 ​ 过饱和度是结晶的推动力，溶液产生过饱和度的方式主要有：改变温度、减少溶剂、化学反应及改变溶液组成等方式，它们分别对应冷却结晶、蒸发结晶、反应结晶和溶析结晶。 由于超过90%的药物以晶体形式存在，药物晶型可显著影响药品质量、安全性和有效性，国家 “医药工业十二五发展规划”将药物晶型研究列为提升药物质量安全的主要任务和重点技术，所以结晶技术广泛应用在医药生产领域。 ——《药物结晶工艺及其优化》 图1 经典成核理论( 左) 和两步成核机理( 右) 的比较 本文将梳理药物结晶过程中的影响因素以及温控在其中的多种应用方向，并作以简要讨论。 药物结晶的影响因素 研究表明，很多药品的药效，不仅与药物成分有关，还与药物的晶型、晶格参数及粒度分布有关.对某些药物而言，晶型是影响临床疗效的重要因素之一。 不同晶型的药物虽然化学组分是相同的，但是溶解度、溶解速率和稳定性等可能不一样，从而导致了生物利用度的差异。当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药，所以多晶型的研究对于药物产品的质量控制具有重要意义。 要得到好的结晶需控制好结晶形成的三个阶段：形成过饱和溶液-产生晶核-成长为晶体。其中涉及到选择好结晶的溶剂、辅助溶剂，调整好溶剂的配比；还需控制结晶温度、搅拌速度及晶种的加入等。 溶剂和PH值 溶剂和PH值应使目标溶质的溶解度较低，能提高结晶的收率，但溶剂中存在杂质，即溶质、溶液中的离子、聚合物等也将干扰晶体规则。 搅拌程度 增大搅拌速度可提高成核和生长速率。但搅拌速度过快，会造成晶体剪切破碎，影响结晶产品质量。 温度控制 根据Ostwald's 规律，在结晶过程中，稳定晶型并不一定是在初始阶段就产生的，体系中往往首先生成介稳晶型，然后再由介稳晶型转变为更加稳定的晶型。对于多晶型的筛选和控制，热力学和动力学都起着非常重要的作用。通过热力学可知不同晶型的稳定区域和稳定条件，利用动力学则可推测出在某种条件下得到哪种晶型，以及该晶型可以稳定存在的时间等条件。 图2 晶型转化关系示意图：单变体系(A)，互变体系(B)——《药物多晶型的过程控制和工程技术进展》 温度控制的多种应用方向 图3 Huber为用户设计的结晶工艺解决方案 应用案例一、 冷却结晶：过饱和液是形成结晶的前提，物质的溶解度一般随温度升高而增加，所以在溶液饱和的情况下，降低温度，有助于析出结晶。 引用自《中国医药杂志》- -氯吡格雷硫酸氢盐的溶析结晶过程研究 图4 溶质升温溶解、降温结晶过程变化曲线 应用案例二、 诱导期的测定（案例：测定晶型在不同饱和度的乙醇与环己烷溶液下的诱导期。） a.Ministat230为结晶反应器提供30℃的恒温环境，以便形成饱和溶液。随着过饱和度的增大，诱导期逐渐缩短。 b.取出样本置于磁力搅拌器内，Ministat230可以通过导热液体出入口调整，为磁力搅拌器提供30℃的温度环境，进行恒温电磁搅拌 c.实验过程需改变不同的操作环境测定诱导期，Ministat230可根据要求在不需要断开连接的情况下直接调整温度，快速地为多个应用创造稳定的温度环境。 应用案例三、 研究晶型的生长过程，分析其规律现象，观测整个结晶过程。 a.使用Huber温度控制器，使体系统温度恒定在30℃，保证温度偏差在±0.02℃，配置一定组成的饱和溶液，充分搅拌，溶质完全溶解，溶液澄清。 b.将一定量溶析剂环己烷快速倒入结晶器内，记录不同弦长的弦数 (Nc) 对时间(t) 的曲线，以及不同时刻的弦长分布 (nc) 曲线。c.重复试验验证结果可重现性。 图5 玻璃反应釜搭配温度控制器进行药物结晶反应（实际应用现场） 结语 药物结晶工艺中，不同的结晶器和搅拌形式影响物料的混合效果，温度控制的传热和传质影响反应效率，所以合理选择结晶器、搅拌方式以及精准的温度控制，能够准确把握结晶器内的混合状态，改善过饱和度的分布等。 同时，温度的持续稳定有助于溶液饱和度保持固定水平，从而帮助试验结果梳理更精确的环境因素控制，影响因素越少越小，结果越精确，误差越小有助于更好的控制药物结晶过程。 — E N D —— 富博（广州）仪器设备有限公司 电话：+86 20 89001381 邮箱：info@huber-china.com 网址：www.huber-china.com 富博（广州）仪器设备有限公司 广州市海珠区仑头路78号A03号楼131室 电话:+8620 89001381 电子邮箱: info@huber-china.com 510000 传真:+8620 89001383 网站: www.huber-china .com Peter Huber Kältemaschinenbau AG Group • D-77656 Offenburg/Germany • www.huber-online.com • info@huber-online.com 结晶结晶过程是指溶质以晶体的形式从溶液中析出的过程，包括晶核生成和晶体生长两个步骤，是一种高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的技术。过饱和度是结晶的推动力，溶液产生过饱和度的方式主要有：改变温度、减少溶剂、化学反应及改变溶液组成等方式，它们分别对应冷却结晶、蒸发结晶、反应结晶和溶析结晶。由于超过90%的药物以晶体形式存在，药物晶型可显著影响药品质量、安全性和有效性，国家 “医药工业十二五发展规划”将药物晶型研究列为提升药物质量安全的主要任务和重点技术，所以结晶技术广泛应用在医药生产领域。——《药物结晶工艺及其优化》图1 经典成核理论( 左) 和两步成核机理( 右) 的比较本文将梳理药物结晶过程中的影响因素以及温控在其中的多种应用方向，并作以简要讨论。一药物结晶的影响因素研究表明，很多药品的药效，不仅与药物成分有关，还与药物的晶型、晶格参数及粒度分布有关.对某些药物而言，晶型是影响临床疗效的重要因素之一。不同晶型的药物虽然化学组分是相同的，但是溶解度、溶解速率和稳定性等可能不一样，从而导致了生物利用度的差异。当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药，所以多晶型的研究对于药物产品的质量控制具有重要意义。要得到好的结晶需控制好结晶形成的三个阶段：形成过饱和溶液-产生晶核-成长为晶体。其中涉及到选择好结晶的溶剂、辅助溶剂，调整好溶剂的配比；还需控制结晶温度、搅拌速度及晶种的加入等。溶剂和PH值溶剂和PH值应使目标溶质的溶解度较低，能提高结晶的收率，但溶剂中存在杂质，即溶质、溶液中的离子、聚合物等也将干扰晶体规则。搅拌程度增大搅拌速度可提高成核和生长速率。但搅拌速度过快，会造成晶体剪切破碎，影响结晶产品质量。温度控制根据Ostwald's 规律，在结晶过程中，稳定晶型并不一定是在初始阶段就产生的，体系中往往首先生成介稳晶型，然后再由介稳晶型转变为更加稳定的晶型。对于多晶型的筛选和控制，热力学和动力学都起着非常重要的作用。通过热力学可知不同晶型的稳定区域和稳定条件，利用动力学则可推测出在某种条件下得到哪种晶型，以及该晶型可以稳定存在的时间等条件。图2 晶型转化关系示意图：单变体系(A)，互变体系(B)——《药物多晶型的过程控制和工程技术进展》 二温度控制的多种应用方向图3 Huber为用户设计的结晶工艺解决方案应用案例一、冷却结晶：过饱和液是形成结晶的前提，物质的溶解度一般随温度升高而增加，所以在溶液饱和的情况下，降低温度，有助于析出结晶。引用自《中国医药杂志》- -氯吡格雷硫酸氢盐的溶析结晶过程研究图4 溶质升温溶解、降温结晶过程变化曲线应用案例二、诱导期的测定（案例：测定晶型在不同饱和度的乙醇与环己烷溶液下的诱导期。）a.Ministat230为结晶反应器提供30℃的恒温环境，以便形成饱和溶液。随着过饱和度的增大，诱导期逐渐缩短。b.取出样本置于磁力搅拌器内，Ministat230可以通过导热液体出入口调整，为磁力搅拌器提供30℃的温度环境，进行恒温电磁搅拌c.实验过程需改变不同的操作环境测定诱导期，Ministat230可根据要求在不需要断开连接的情况下直接调整温度，快速地为多个应用创造稳定的温度环境。应用案例三、研究晶型的生长过程，分析其规律现象，观测整个结晶过程。a.使用Huber温度控制器，使体系统温度恒定在30℃，保证温度偏差在±0.02℃，配置一定组成的饱和溶液，充分搅拌，溶质完全溶解，溶液澄清。b.将一定量溶析剂环己烷快速倒入结晶器内，记录不同弦长的弦数 (Nc) 对时间(t) 的曲线，以及不同时刻的弦长分布 (nc) 曲线。c.重复试验验证结果可重现性。图5 玻璃反应釜搭配温度控制器进行药物结晶反应（实际应用现场）三结语药物结晶工艺中，不同的结晶器和搅拌形式影响物料的混合效果，温度控制的传热和传质影响反应效率，所以合理选择结晶器、搅拌方式以及精准的温度控制，能够准确把握结晶器内的混合状态，改善过饱和度的分布等。同时，温度的持续稳定有助于溶液饱和度保持固定水平，从而帮助试验结果梳理更精确的环境因素控制，影响因素越少越小，结果越精确，误差越小有助于更好的控制药物结晶过程。