根据总有机碳TOC、无机碳和电导率数据实时放行设备的在线清洁验证

清洁验证是现行药品生产质量管理规范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要组成部分，旨在保证药品的纯度、质量、疗效。患者的安全始终是最重要的。多年来，法规始终要求对清洁过程进行验证。然而许多厂商至今仍然沿用传统方法，即提取淋洗水和擦拭棉签样品，然后在实验室分析总有机碳（TOC）和电导率，以达到法规要求。传统的清洁验证方法虽然合规，却十分耗时，错误机率大，资本设备利用率低。目前行业将在线清洁验证视为更有效、更可持续的清洁验证和确认方法。本文简要介绍苏伊士公司提供的解决方案，即使用Sievers* M9分析仪来分析TOC和电导率，进行精准、清晰、严谨的清洁验证和确认。根据总有机碳、无机碳和电导率数 据实时放行设备的在线清洁验证 概述 清洁验证是现行药品生产质量管理规范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要组成部分，旨在保 证药品的纯度、质量、疗效。患者的安全始终是最重要的。多年来，法规始终要求对清洁过程进行验证。然而许多厂 商至今仍然沿用传统方法，即提取淋洗水和擦拭棉签样品，然后在实验室分析总有机碳（TOC）和电导率，以达到法 规要求。 传统的清洁验证方法虽然合规，却十分耗时，错误机率大，资本设备利用率低。目前行业将在线清洁验证视为更有效、更可持续的清洁验证和确认方法。本文简要介绍 Sievers分 析仪提供的解决方案，即使用 Sievers* M9分析仪来分析 TOC和电导率，进行精准、清晰、严谨的清洁验证和确认。 目前的挑战 传统上，清洁验证和确认是通过手动取样和实验室分析来 完成的，其工作流程在质量和效率方面有下列明显缺点：  取样耗时，需要分析人员准备样品容器、打印样品标 签、提取样品、将样品送到实验室进行分析、然后还 需输入和复查数据。棉签擦拭技术还要求进行繁琐的 验证和培训工作，才能获得理想的回收率。  在进行取样和实验室分析时，可能会损害样品的安全 性。在取样的程序中，必须评估样品污染的风险和样 品存储的稳定性。  实验室流程常常延误数据发布，增加设备停机时间。  现场提取的一个样品只代表一个时间点的清洁状况，无法代表整个清洁周期的状况。 过程分析技术 FDA于 2004年发布了“过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）”指导文件 1。该文件包括非约束性 建议，鼓励 cGMP厂家按照过程分析技术来理解工艺、控 制工艺、持续证明设备的清洁验证状态。过程分析技术允 许实时测量所需的质量特性。有了这些实时数据，就能掌 握和证明清洁验证的状态，而无需进行人工取样或实验室 分析。 过程分析技术根据质量特性的测量结果来评估清洁度，而 非仅仅对预定的时间点进行测量。公司采用过程分析技术，能够优化清洁验证工艺，节省清洁的时间、用料和用水，减少设备停机时间和人为错误。过程分析技术同样受 FDA 的严格监管，因此用来评估清洁度和放行设备的清洁工艺 系统必须经过充分验证并符合规则标准，这一点至关重要。 比较分析仪和传感器 在选择合适的在线技术时，必须清楚了解相关的应用和法 规。为了充分发挥过程分析技术的实时放行设备的作用，必须使用经过验证的仪器，仪器必须满足合规性、方法验 证、数据安全等方面的要求。 大多数在线 TOC分析仪都用电导率来测量碳含量。 Sievers TOC分析仪（例如 Sievers M9分析仪）就是碳分 析仪，用透气膜将干扰性化合物与 CO2分离，从而准确测 量碳含量。此技术能够确保测量的准确性和精确性。 传感器测量氧化前后的电导率。虽然许多 TOC仪器都以某 种方式测量氧化前后的电导率，但在传感器测量的结果电 导率中，没有将干扰性离子分离出去。TOC引起电导率变 化，但碳以外的其它物质也能引起电导率变化。如果样品 中含有干扰性物质（比如在清洁过程中常见的干扰物）， 就会产生报数偏高或偏低的情况。（见图 1） 图 1：淋洗样品中也可能含有原料药、降解物、清洁剂、赋形剂，与有机碳分子键合的分子也容易被氧化。 传感器不仅有错报的风险，而且在校准、验证、维护时，可能有不合规和效率低的问题。例如，在验证线性和特异 性时，就无法用 ICH Q2（R1）规则来验证传感器方法，而 在使用数据来释放 cGMP设备时，验证分析方法是关键环 节。对于传感器来说，校准、验证系统适用性、维护等过 程很繁琐，需要将文件资料甚至仪器送到厂家进行处理。而 Sievers M9分析仪的维护、校准、系统适用性就可以自 行完成，Sievers分析仪提供当场验证、维护、故障排除等 现场支持。 Sievers M9分析仪除了报告验证的、准确的 TOC数据之外，还同时测量无机碳和电导率。有了这三种质量特性数据，就能全面而清晰地了解清洁工艺。 Sievers的解决方案 有了总有机碳、无机碳、电导率这三种数据，就能全面掌 握清洁工艺。可以同时评估这三种质量特性，从而优化工 艺、排除故障、或调查不合格结果（OOS，Out-of-Specification）。一旦在验证数据中确定了各个质量特性的 控制范围，就能快速识别和纠正偏离工艺控制范围或规格 的错误。也可以同时使用这些数据来调查故障根源，如图 2所示。 污染源 控制 工艺 无机 离子 CO, 有机 离子 有机 非离子 TOC 无机碳 电导率 污染源举例 氯化钾(KCI) 开放环境 的工艺 柠檬酸 (CHO,) 蔗糖 (C2H220) 图 2：同时使用 TOC、无机碳、电导率，能够改善对不符 合趋势结果的监测，并有助于调查故障根源 为了演示 M9分析仪与原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合与通信，以实时进行在线分析和报告数据，位于科罗拉多州博尔德市的 Sievers分析仪开发实验室将 Sievers M9便携式 TOC分析仪与原位清洗站整合在一起 （图 3）。 实验室模仿厂家普遍采用的清洁工艺，调整了流量、压力、时间、清洁方法。最终方案依照厂家所面临的复杂取样过 程，无论对于时间、体积、或压力等限制，Sievers M9分 析仪都能与组件成功整合，自动进行加压取样或非加压取 样。 还需注意，M9便携式分析仪与 M9实验室型分析仪采用相 同的技术。当从实验室分析转向在线分析时，相同的 M9技 术能够简化方法转移过程，无需再进行整套的方法验证。 图 3：整合了原位清洗工作站的 Sievers M9便携式 TOC 分析仪进行实时淋洗分析。 减少污染 在分析样品时，必须考虑样品流路中的微生物污染风险，并采取措施降低这种风险。Sievers M9分析仪能够在不使 用额外部件或工艺的情况下降低样品流路中微生物污染的 风险。 在清洁循环之间，分析仪用气动阀和干净的压缩空气来彻 底干燥样品流路。取样组件和 M9的“集成在线取样系统 （iOS，Integrated Online Sampler）”都能耐受 cGMP工 艺常用的灭菌蒸汽、热水、腐蚀性清洁剂等。当采用 Sievers M9在线清洁验证配置时，分析仪可以用干净的压 缩空气吹干样品流路，使样品流路保持清洁、干燥，为下 一次分析做好准备。这种在线清洁验证的系统整合为管控 和降低污染风险提供了自动化的解决方案。 验证和数据可靠性 Sievers M9与原位清洗系统相整合的在线清洁验证技术，为合规性达标提供了精准而有力的方法。Sievers验证支持 包第一和第二册满足仪器合规所需的全部要求，能够确保 测量数据的准确性，可以用来释放关键性 cGMP设备。 数据可靠性始终是 cGMP厂家所关注的重要议题。配置了 DataGuard软件的 Sievers M9 TOC分析仪满足联邦法规 21 CFR PART 11以及数据可靠性准则的全部要求。具有 可修改权限的各种用户级别确保所有用户都有正确的访问 级别。审计追踪能够捕获任何人在仪器上执行的任何操作 活动，其中包括执行的时间和用户信息。数据、方法、审 计追踪都是不能更改或删除的。DataGuard允许以符合数 据可靠性规则的方式来分析、存储、传输实时数据。 总结 随着生产需求不断增加，越来越多的厂家采用过程分析技 术来改善运营效率和精益生产流程。在线清洁验证帮助厂 家掌握工艺、控制流程、管理风险、提升效率、优化生产，而这些都是实验室监测所无法做到的。 Sievers M9提供精确的、准确的、定量的、耐用的分析技 术，能够充分利用清洁验证数据。这些经过验证的精准分 析数据，可以用来以符合数据可靠性规则的方式进行重要 决策、实时放行设备、排查故障、优化清洁工艺。 Sievers分析仪为厂家的在线清洁验证提供全方位的解决方 案，其中包括提供仪器、验证、合规支持、技术服务、不 合格结果（OOS，Out of Specification）支持、提供标样、安装组件、应用支持等。 如欲查询详细信息，或请 Sievers分析仪为您评估工艺可行 性，请访问：cn.sieversinstruments.com。 参考文献 1. Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download Veolia Water Technologies 请访问以下网址与我们联系：cn.sieversinstruments.com