软胶囊胶皮中水分测量检测方案(粘度计)

旋转粘度计在制药行业中的应用 Brookfield 中国技术中心 旋转粘度计在制药行业的一个最重要应用是测量药用增稠剂的粘度。药用增稠剂是药用辅料的一种，用来增加液体或者膏体的粘度，如用在滴眼剂中调整液体的粘稠度可使滴眼剂在眼内的滞留时间长；用在药膏中可以使药膏易于涂抹。目前使用的主要品种有海藻酸盐、甘油、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙纤维素(HPC)等等，近年来卡波姆 (Carbomer)、黄原胶(Xanthan Gum)也应用为药物增稠剂。 在中国药典第二部(西药)针对部分药剂需要进行粘度控制提出了要求，例如在附录 IF中：软膏剂、乳膏剂根据需要可以加入保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂以及透皮促进剂。软膏剂、乳膏剂应具有适当的粘度，糊剂一般稠度较大。但均应易于涂布于皮肤或者黏膜上，不融化，粘稠度随季节变化应很小。在附录IG(眼用制剂)、附录IQ(耳用制剂)、附录IR(鼻用制剂)和附录IU(凝胶剂)也要求以上制剂应根据需要对粘度进行行节。 在附录39中规定了粘度的测定方法：粘度的表示方法主要是3种，运动粘度、特性粘数和动力粘度，相应的也采用3种粘度计来测试，其中测试动力粘度的就是旋转粘度计。旋转粘度计的类型很多，包括同轴双筒旋转粘度计、单筒旋转粘度计、锥板粘度计、转子型旋转粘度计，可以根据实际需要来选择不同类型的粘度计。此附录未涉及旋转粘度计的使用方法。 在中国药典中，有以下几种辅料采用了旋转粘度计来测试粘度：一卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸树脂。但是对测试方法的说明不是很充分。相比之下，美国药典中关于粘度的测试方法十分详细，从样品的处理，到测试用粘度计的转子的型号、大小等等，因为在粘度的测试过程中，除了受到外界环境(温度、压力、样品状态)的影响之外，测量仪器即粘度计对测量的准确性有很大影响。 同样，我国药典中药用辅料的种类不是很多，很多产品的检测方法不是很完备，美国的药典中规定需要进行粘度检测的药剂比较多，粘度测试方法也比较完善，从旋转粘度计转子型号的选择到测试标准等，对药品的生产也有较郊的指 导意义。表一和表二分别是我国药典(2005版)和美国药典(UPS28)中需要进行粘度测试的药剂种类及方法。 表1中国药典(2005版)中进行粘度测试的药剂 药剂类别 测试温度 粘度范围 卡波姆 25℃ 15-30Pa.s 甲基纤维素 20℃ <100cp 标示值的75%-140% >100cp 标示值的80%-120% 羟丙甲纤维素 20℃ 5-7.5cp 聚乙烯醇 20℃ 3-5cp 聚丙烯酸树脂 25℃ <50cp 表2美国药典(UPS28) i中进行粘度测试的药剂 药剂名称 转子 转速(RPM) 粘度范围及温度 仪器量程 黄原胶 LV#3 60 >600cP(24℃) 2000cP 甲基丙烯酸共聚分散液 LV 配超低粘度适配器 30 <15cP(20℃) 20cP 甲基丙烯酸共聚物 LV#1 30 50cP-200cP(依据产品不同)(25℃) 200cP 硅酸镁铝 LV#2，#3 or #4 60 根据药剂的类型来确定(25℃) #2-500cP. #3-2000cP.#4-10，000cP 海藻酸盐 LV#1 30 >15cP(75℃) 200cP 乙基纤维素水分散 液 LV配超低粘度适 配器 扭矩范围在10%-90% <150cP(25℃) 可变的 二甲基硅油 >1000cP(25℃) 微晶纤维素和甲基 扭矩的10%-90% 20 粘度没有特别规定 可变的 纤维素钠 角叉胶 LV#1 30 >5cP(75℃) 200cP 卡波姆 RV#6 20 粘度没有特别规定(25℃) 50，000cP 纯化的膨润土 LV#2 60 40cP<粘度<200cP (25℃) 500cP 聚甲丙烯酸氨铵酯 LV 配超低粘度适配器 30 <15CP(20℃) 20cP 烷基安息酸盐(C12-15) RV#1 100 <100cP(25℃) 100cP 胶状的燕麦 LV#1 60 1cP<粘度 <100cP(45℃) 100cP 氟化亚锡胶体 LV#3 12 600cP< 粘 度<170KcP(25℃) 10，000cP 除了药用辅料应用旋转粘度计之外，在胶囊的生产过程的溶胶工序中，也需要测试粘度。胶囊的主要成分为明胶、甘油和其他药用材料。不同的原料明胶，分析它理化特性，因地制宜地配比溶胶配方，尽可能地得到符合生产要求并相对质量恒定的胶液来。而溶胶工序质量的好坏已经一半或大半决定了该批胶的产量完成情况(生产速度效率、机头顺利与否，废品率多少等)。一批明胶原料的主要指标有：粘度、凝冻能力、含水量、透明度等。为了控制质量，必需进行粘度测试，包括控制原材料明胶的质量和生产过程的胶液的质量。 旋转粘度计除了使用在质量检验之外，在药品的研发中也应用很多，特别是一些药膏、注射液的配方设计中，不同的配方导致药剂的流变性能不同，对药剂的生产和使用产生很大的影响。通过旋转粘度计/流变仪来进行药剂的配方设计以及流变学研究，新型的粘度计/流变仪还可以通过计算机控制，根据不同的测试条件即可以得到不同的数据，可以更全面的反应药剂的流变学行为，对一些药剂的研发和质量检测有很大的使用价值! 图1: Computrac® Vapor Pro® XL微量水分分析仪Vapor Pro XL水分分析仪（图1）通过热固性聚合物电容传感器进行样品水分含量：样品受热释放的水分进入到温度受控的传感器腔体内部，引起腔体内部相对湿度的变化，并以此进行定量分析和计算（图2）。该仪器不需要使用任何危险化学试剂，使用成本和对环境的影响被降至最低。另外，Vapor Pro XL可同时适用于实验室和生产车间的使用需求。图2: Vapor Pro® XL测试原理最佳测试条件参考ASTMD-7191-2010标准《使用相对湿度传感器法测定塑料中水分含量的标准试验方法》附录X2中所述，采用温度梯度功能优化测试参数，在保证测试结果准确性的前提下尽可能提高测试效率。结果与分析分别使用真空干燥箱和Vapor Pro XL水分分析仪测量六种软胶囊胶皮的水分含量，每种样品重复测定3次，然后取平均值。图3：样品1至样品6（从左至右）两种测试方法的测试数据及分析如下：根据表1的测试数据及分析结果，使用这两种方法获得测试结果具有很好的一致性，两组测试结果之间不具有统计学意义上的显著差异。但是，真空干燥法通常需要耗费6-8小时的测试时间，而Vapor Pro XL则可以在30min内完成测试，其测试效率显著高于前者。表1: 六种胶皮水分含量测试结果——真空干燥 VS Vapor Pro XL通过温度梯度测试方法（110-160℃）考察样品1的水分释放情况，根据图4可知：该样品在110℃条件下释放的水分含量为9.86%，继续升高温度，水分释放呈现小幅上涨，至160℃时，水分含量为10.87%，二者相差约1%。说明：在110℃时，样品中的绝大部分的水分（自由水和附着水）已经释放完毕，温度升高后，少部分与分子结合紧密的结合水被缓慢释放。因此，使用Vapor Pro XL在110℃条件下获得的数据与真空干燥法的一致性最好，但是在该条件下测试时间较长，达到约45min，在方法开发的过程中，我们可以通过提高测试温度和结束终点的方法，提高测试效率。图4: 样品1温度梯度测试曲线将测试温度和结束终点分别提高至160℃和2.5ug/s，再次测试样品1的水分含量，测试结果为9.89%，测试时间为15min。说明：该测试条件不仅显著提高了测试效率，同时未对测试重现性和准确性产生显著影响。注意：温度过高可能会导致样品被烤焦或发生降解，样品5和6在150℃时已经发生焦化的现象。因此，在方法开发时应注意将测试温度控制在合理的范围内。图5: 160℃时，样品1的水分释放曲线图水分测量结果讨论Vapor Pro XL水分分析仪可以获得与真空干燥法具有一致性的测试结果。与烘箱法相比，Vapor Pro XL可以显著地缩短测试时间，同时还可以针对正在测试的样品提供更全面的实时信息（图4和图5）。这些优势将有助于软胶囊生产商优化产品配方，提高生产效率及产品质量。