IPHASE/汇智和源 多肽类药物体外ADME研究一站式产品解决方案

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10~100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子量低于10 kDa，因其具有广泛的生理调节作用、显著的活性、高选择性和低毒性等特点，已成为药物研发的热点之一，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、治疗和诊断，具有广阔的开发前景。然而，多肽药物也有不可忽视的缺点，其化学与生理稳定性都较差，容易受到体内蛋白水解酶的降解，给多肽药物的研发带来了很多挑战。本文将从多肽类药物的药代动力学层面进行浅析，了解多肽类药物体外ADME研究策略，确定多肽类药物基础体外研究模型，助力多肽类药物早期研发！多肽类药物简介1922年“治疗性胰岛素”问世，揭开了多肽类药物的研发热潮。“α-氨基酸”脱水缩合的产物称为“肽”，通常将由2~20个氨基酸组成的肽称为寡肽；20~50个氨基酸组成的肽称为多肽。多肽的连接方式与蛋白质间相同，但FDA将蛋白质定义为“具有明确序列且大小大于40个氨基酸的聚合物”。因此，小于蛋白质定义的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子药物进行监管。大多数多肽以细胞外分子为靶点。细胞外分子靶点主要是G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。GPCR家族是最大的受体家族，已经确定的家族成员大约有800~1000个。GPCR在现代药物开发中占据极其重要的地位，现代药物约50%都是以GPCR为靶点。这些GPCR的共同特点是都有七个跨膜结构域。GPCR信号一般是通过细胞外的配体与这些GPCR相互作用，引起GPCR的构象变化，通过激活三联体G蛋白调控GPCR下游的各种信号路经。GPCR家族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达，调控人体正常的或者异常的生理功能，是药物开发的潜在对象。一些GPCR的配体是小分子多肽，对这些多肽的改造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一。而少于10%的是以细胞内（intracellular）分子为靶点。多肽药物主要来源于内源性多肽或其它外源性多肽。前者为人体固有的内生性多肽，如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等；后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等。随着新药研发的不断深入，多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域如抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、细胞因子模拟肽、抗菌活性肽、诊断用多肽、减肥用多肽等。多肽药物易于合成改造和优化结构，能很快确定其药用价值。多肽药物同大分子蛋白质相比，因其化学合成技术相对成熟，所以成本更低；同小分子药物相比，具有用量少、选择性强、特异性好、作用效果好及副作用小等特点。以下为三种药物的优、缺点对比总结表[2]。目前多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域，因此，了解多肽的药代动力学对于多肽类药物开发具有重要意义。多肽药物体外药代动力学特点由前文可知多肽、小分子及大分子间均有不同的药代动力学特性，因此在设计多肽药物时，对其药代动力学（PK）和药效学（PD）进行研究至关重要。口服给药由于其给药途径简单、方便且易于患者接受，往往是多数药物设计时的首要选择。但多肽类药物的口服给药存在以下限制：①胃肠道降解；②相对分子量大，胃肠粘膜的穿透性差；③形成多聚体；④肝脏的首过代谢作用。一般多肽药物的口服吸收率都小于2%，生物利用度极低，使得口服给药成为生物技术药物难度最大的给药途径。目前多肽药物常用的给药途径包括注射、鼻黏膜、肺部、直肠、口腔粘膜及皮肤等系统。而多肽药物的吸收方式主要为液体的对流、被动扩散和受体介导的主动转运三种。除寡肽外，多肽的分子量较小分子量明显较大，通常大于1000 Da，且极性更大，其被动扩散速率相对较慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽则通过淋巴系统进行转运和吸收。多肽类药物在体内代谢稳定性差，一般会产生首过效应，且表观分布容积小，其主要随血液循环分布到血浆、肺、肝、胰腺、肾和皮肤等组织器官中。药物的吸收会直接影响其在体内的分布情况。多肽药物的吸收与其分子量有极大关系，药物可从血液被动运输转运至淋巴液，因此血药浓度一般高于淋巴液中的浓度[3]。同时，由于肽类较高的氢键结合力和较低的亲脂性，多数的多肽都具有较低的膜渗透性，往往被限制在胞外空间。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）与多肽的结合能力强，生理浓度高，是心血管系统最丰富的转运蛋白，可作为内源化合物或外源性药物的载体，其对多肽分布的影响也较大[4]。多肽药物主要通过蛋白酶降解、细胞内吞及靶点介导的药物消除等三种主要方式进行代谢[5]。蛋白酶广泛存在于肝、肾、胃、肠、肺、血液、内皮、皮肤组织及其它组织和器官中，可进一步分为内肽酶和外肽酶两类。多肽的水解通常由内向外展开，先由内肽酶将多肽水解成寡肽，而后由外肽酶进一步降解。其中，某些多肽类药物的代谢产物也可由CYP450酶分解代谢。而针对相对分子量较大的肽可内吞进入细胞后被溶酶体降解，分子量<500 Da的肽被内吞进细胞后通过内体-溶酶体途径消除。最后则是多肽类药物通过特异性地抗原/靶点结合，通过内化作用进行药物代谢消除。多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通过肾脏进行滤过清除，肾小球空隙约为8nm。通常，多肽分子越小，肾清除率越大。对于多肽而言，通过胞吞和溶酶体降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量较小的多肽会通过外肽酶水解成氨基酸，再特异性被重新吸收进入机体；也可先断裂为小肽，再转运至胞内被水解。因此，综上所述，多肽药物具有不同于其它药物的ADME特性，对于其药物早期研发阶段应该选择合适的体外代谢模型，更有助于早期药物开发研究。多肽药物体外ADME研究模型多肽药物具有靶点丰富、生物活性高、特异性强及副作用小等优点，但其同样存在化学、生理稳定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困难、代谢快及半衰期短等不可忽视的问题。因此，合理的体外药代动力学研究有利于优化多肽药物的结构、评估合适的代谢途径和确定与人体内最接近的种属，为多肽药物的设计、开发提供重要指导。常见的多肽药物体外ADME研究模型如下：IPHASE体外ADME研究“一站式”产品解决方案因此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，紧随药物开发前沿，针对多肽药物体外ADME研究方向，研发了多种类、多层次、多领域的体外生物试剂，助力多肽药物开发研究！注：具体产品种属及规格以现有库存为主。IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。参考文献：[1] 药明康德，《药物代谢与动力学：前沿、策略与应用实例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.发    文    章    得    奖    励凡使用本公司产品，在国内及国际刊物上发表论文（论文发表日起一年内），并注明产品属于IPHASE BIOSCIENCES Co.,Ltd. / 汇智和源生物技术（苏州）有限公司所有，即可申请奖励。根据发表刊物影响因子不同，给予不同金额奖品：非SCI论文及IF≤5分，500元礼品；5分＜IF≤8分 800元礼品；8分＜IF≤10分 1000元礼品；IF≥10分 2000元礼品；注：①礼品卡也可兑换同等金额产品购买抵用券；      ②如遇我司公司名称书写不规范或不是第一作者        等情况，对应给予奖品金额将发放50%；活动多多，礼品丰厚，快来参与吧！关    于    我    们汇智和源，致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂，IPHASE为公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。