含朱砂口服中成药中汞的生物利用性及安全性评价检测方案(二手分析仪器)

时珍国医国药2010年第21卷第11期LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2010 VOL .21 NO.11 含朱砂口服中成药中汞的生物利用性及安全性评价 齐江宁，胡广林*，庞京团，韩 彬，黄维钱 (热带生物资源教育部重点实验室，海南省精细化工重点实验室，海南海口 570228 摘要：目的从生物利用性角度评价含朱砂中成药中汞的潜在健康风险。方法火焰原子吸收法(FAAS)测定含朱砂中成药总汞含量，体外消化透析法模拟人体胃肠消化，化化物发生—原子荧光光谱法( HG-AFS)检测得到含朱砂中成药中汞生物利用性相关数据。结果6种常用含朱砂中成药在人工胃液中汞溶出汞在0.14%~1.96%范围内，小肠阶段汞可接受率为0.0038%~0.0117%。基于汞在人体的半衰期和蓄积中毒量，反推导出含朱砂中成药中汞元素的安全阈值为每人每天0.099 mg。结论综合考虑6种常用含朱砂中成药的汞含量水平、服用剂量、服用频次等，说明口服含朱砂中成药引起汞暴露的安全风险性较低。 关键词：生物利用性； 体外消化透析法； 含朱砂中成药； 安全阈值； 汞 DOI标识：doi：10.3969/j.issn. 1008-0805.2010.11.012 中图分类号：R284.2 文献标识码：A 文章编号：1008-0805(2010)11-2749-03 Bioaccessibility and Risk Assessment of Mercury in Chinese Patent Medicines ContainingCinnabar QI Jiang-ning， HU Guang-lin*， PANG Jing-tuan， HAN Bin， HUANG Wei-qian ( Key Laboratory of Tropic Biological Resources of Chinese Education Ministry， Hainan Provincial Key Laboratoryof Fine Chemicals，Haikou 570228， China ) Abstract：Objective To introduce mercury bioaccessibility for risk assessment of Chinese patent medicines containing cinnabar.Methods Total mercury from Chinese patent medicines containing cinnabar was determined by FAAS. In vitro digestion and dial-ysis method was adopted to simulate the conditions of gastric compartment and intestinal compartment and dialysate fractions werecollected and quantified by the means of HG-AFS. Results In the gastric compartment， the solubility of mercury from six com-mon Chinese patent medicines containing cinnabar ranged from 0.14%~1.96%； in the intestinal compartment， mercury bioac-cessibility (0.003 8%~0.0117%) was found for all the samples. The toxic threshold level of mercury was 0.099 mg/(personday) for the case of Chinese patent medicines containing cinnabar on the basis of available data on mercury (cumulative toxicdose and half -life) in the body. Conclusion Taking into consideration on mercury level and intake of Chinese patent medicinescontaining cinnabar， the potential health risk seems to be low. Key words：Bioavailability； In vitro digestion and dialysis method； Chinese patent medicines containing cinnabar； Toxic threshold： Mercury 朱砂又名丹砂、辰砂，是一味传统中药，主治安神定惊、明目解毒，其主要成分为硫化汞。在中成药中，含有朱砂的品种占10%；在儿科中成药中，含朱砂的品种占到了20.32%。《中国药典X2005版版Ⅰ部)正文中收载含朱砂的内服成方制剂44种。《中国药典》对万氏牛黄清心丸、保赤散等7种含朱砂中成药附有朱砂含量测定一项(硫氰酸盐容量分析法)，并且对硫化汞的含量指标做了具体规定。但是，含朱砂中成药中重金属汞含量偏高，引起了人们对此类中成药服用安全性的担忧2-4]。矿物类中药至今没有相应的安全质量标准51，许多国家对中药都采用食品重金属限量标准来衡量其服用安全性。随着中药国际化进程日益加快和人们健康意识的迅速提高，如何合理科学地对传统矿物药的服用安全性进行评价已经成为当前亟待解决的问题。 众所周知，含朱砂中成药中汞元素主要以硫化汞形态存在，硫化汞是强化学惰性的，其溶解性很差61。从生物利用性( bio- ( 收稿日期：2009-12-07； 修订 日期：2010-06-07 ) ( 基金项目：海南省自 然 科学基金 ( No . 200802) ) ( 作者简介：齐江宁(1 9 83-)， 男 (汉族)，河北石家庄人，现 为 海南大学2007级硕士研究生，学士学位，主要从事中药 微 量元素分析研究工作. ) ( *通讯作者简介：胡胡林(1967 - )， 男 (汉 族 )，湖南澧县人， 现 任海 南 大学教授，博士学位，主要从事中药与天然产物化学研究工作. ) availability )角度看，汞的全量并不能反映出人体吸收代谢汞的水平，只有一部分的汞能经过消化吸收后进入体内。因此，评价中成药中汞的安全性非常有必要进行生物利用性方面研究。生物利用性是食品营养和环境化学领域中的概念，被定义为存在于一定基体中的目标物经口腔摄取后能够到达体循环的部分，可分为以下3个过程：①经口服摄入后，从基体释放到人体胃肠消化道的部分，即文献中常常出现的生物可接受性( bioaccessibility)；②生物可接受部分穿过肠上皮细胞后被人体吸收的部分；③人体吸收部分经过肝脏代谢后最终进入体循环和机体组织的部分。因此，广义的生物利用性等于以上3个过程生物可利用率的总乘积。在消费品安全性评价方面，一般把生物可接受部分看作口服生物利用性的指标，因为它反映出了现实的最坏风险性。 在参考体外消化法在食品[8-111、环境土壤1213]、玩具14、含矿物类中成药15-171等方面研究成果的基础上，本文采用体外消化透析法对几种常用含朱砂中成药中汞的生物利用性进行了研究，建立了人体内汞中毒剂量反推模型，对6种含朱砂中成药中汞的健康风险进行了评价。 1材料与仪器1 仪器 TAS -990 火焰原子吸收分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)，AFS-820双道原子荧光光度计(北京吉大 小天鹅仪器有限公司)；GWA-UN Pure Water System(北京普析 后就很难通过透析膜。通用仪器有限责任公司)。 1.2 试剂与药品 Hg标准贮备液：(国家钢铁材料测试中心钢铁研究总院)；K，Cr，O，，KBH，NaHCO，，NaOH， HgCl 为 AR 级试剂，HClOH，SOHNO，H，0，HCl 为 GR 级试剂，验验用水为GWA-UN Pure Water System 制备的电阻率为18.2 MQ 超纯水。 胃蛋白酶(上海国药集团化学试剂有限公司，BR)；胰蛋白酶(上海楷洋生物技术有限公司，BR)；猪胆盐(上海国药集团化学试剂有限公司，BR)； D22mm 透析袋(Beijing siyu biotechnologyCo.， Ltd)，截留分子量( Molecular Weight Cut - off， MWCO )8 000~14 000. 含朱砂中成药购自海口市药品超市，其中包括大蜜丸1种(同仁安神丸)，水蜜丸1种(天王补心丸)，胶囊剂1种(复方芦荟胶囊)，水丸剂1种(仁丹)，散剂2种(儿科七里散，紫雪)。1.3 样品制备对大蜜丸、水水丸、水丸，取20粒，剪碎或研碎成小块混匀；对胶囊剂、散剂，取不少于20粒，倒出粉末状内容物混匀；最后，将以上样品置于密封袋中，保存于干燥器中备用。 方法 体外消化透析法参法 Miller、Cmara及庞京团15等所述体外消化透析实验体系各项参数，并进行了适当地改动，实验步骤如下：将0.25g样品和25ml pH=1.5的盐酸溶液，加入到50ml离心管中，用1 mol/L盐酸溶液调节 pH为1.5，再加入0.16 g/ml的胃蛋白酶液0.5 ml，旋紧盖子，整个实验体系在密闭环境下振荡100 min[ (37±1)℃，80 r/min，下同]。将装有5.1ml 0.2 mol/L NaHCO，溶液的斤析袋(长10 cm，直径22 mm)放入胃模拟消化物( pepsin digest )中，连续振荡约45 min 后，模拟环境pH为5.0。最后，在小肠模拟环境中加入胰液一胆盐混合物2.5 ml，持续振荡100 min。振荡结束后，将透析袋从离心管中取出，收集透析液于 PTFE 内杯中，消解后待测，同样方法作氯化汞和空白全过程对照，所得样品均采用原子荧光光谱法测定。 2.2 中成药汞含量的测定火焰原子吸收光谱法( FAAS)测汞已有不少文献报道，比如 FAAS 对汞精矿电氧化浸出液18]、工业硫酸19、抗缺氧藏药201、报春花及冬葵211中汞含量的测定。本实验参考王志华等?2的方法采用 HNO，-H，SO-HCIO(4： 1：1)体系高压密封消解中成药，优化仪器工作条件后(见表1)，FAAS 法测定复方芦荟胶囊中的汞含量为(11.62±0.3)%(n=3，P=0.95)，与庞京团等23汞量法测定结果(11.70±0.4)%基本一致，表明本方法在准确度、精密度上均满足测试要求，可用于含朱砂口服中成药中汞含量的测定。 2.3 数据处理 中成药中汞的胃肠阶段溶出率、生物可接受率的计算参考文献[15，23]。 结果与讨论 中成药中汞的生物利用性含朱砂中成药中汞的生物利用性结果见表2。在人工胃液中除天王补心丸、复方芦荟胶囊的汞溶出率较高外，其其中成药的溶出率在0.14%~0.67%；在小肠阶段，汞的透析率以同仁安神丸最高(0.0117%)，其次为仁丹(0.0090%)、天王补心丸(0.0077%)、儿科七厘散(0.0067%)、紫雪(0.0040%)和复方芦荟胶囊(0.0038%)。含朱砂中成药中溶出汞远低于汞总量，这说明大部分汞都是以难溶形式存在；经过小肠模拟消化后的可透析汞量更低，除同仁安神丸外，生物可接受率都小于0.01%，大大低于胃阶段溶出率，这可能是由于透析过程只允许分子量小于透析膜MW的物质通过，模拟消化过程中汞与蛋白酶或者胰液-胆盐结合形成复合物 目前文献报道的体外消化法的各实验参数还未统一，所采用的实验系统各有特点，涉及到人工胃肠消化液组成和 pH值、液固比、经口腔摄入物质在胃肠道驻留时间、目标元素测定前所采用的分离方法等251。以目标元素在测定前所采用分离方法为例，文献报道有离心、0.45 jum膜过滤、透析等，比如 Camara 等分别采用透析法和离心法对学生常用膳食搭配中的 Ca、Fe、Zn、Cu 生物利用性的研究，Iris Koch等1离心法对牛黄解毒片中的砷生物利用性的研究，褚卓栋等24)膜过滤法得到了六神丸、医痫丸等7种添加朱砂中成药中汞的生物可接受性数据，庞京团等15)确定了透析法测定朱砂中汞的生物利用性的实验条件，并将该方法推广到了含朱砂中成药汞生物利用性的研究。透析不仅可以起到分离目标物的作用还能模拟食物从胃到小肠生理pH 值逐渐变化的过程，即将装有 5.1 ml 0.2 mol/L NaHCO，(经酸度滴定实验计算得到)放入胃模拟消化物中，因此，本文采用了透析法8.9.151。 表1 火焰原子吸收分光光度计工作参数 波长 光谱通 工作灯电 燃烧器高 空气压 乙炔出口 乙乙流量 A/nm 带/nm 流I/mA 度l/mm 力P/MPa 压力P/MPa V/ml· min-1 253.7 0.4 4.0 6.0 0.25 0.08 1 500 表2六种含朱砂口服中成药中汞的生物利用性 样品 可溶出汞量 溶出率 可透析汞量 透析率 C/pgg 88 279.35 (%) C/pg'g- (%) 儿科七厘散 0.67 2.80 0.0067 紫雪 29.58 0.25 0.48 0.0040 仁丹 108.55 0.14 6.94 0.0090 天王补心丸 63.83 1.96 0.25 0.0077 复方芦荟胶囊 1395.04 1.21 4.39 0.003 8 同仁安神丸 100.43 0.32 3.65 0.011 7 3.2 对含朱砂口服中成药的安全性评价根据日本熊本和新泻水俣病患者所摄入有毒鱼贝的汞浓度和估计摄入量而推算出体内100 mg的蓄积量为中毒剂量[26)。此外，边振考等”也曾报道人体汞蓄积中毒量为 100 mg。甲基汞安全阈值研究(28)已有文献报道，汞在人体内半衰期为65~70d291，本文以汞的中毒剂量和半衰期来反推出日摄入汞的安全阈值。为计算简单此处以70d计，设日摄入含朱砂中成药中生物可接受汞量为 m(单位 mg)，服用f天后，人体内蓄积汞量N 可表示为： 人体表现汞中毒时，人体内蓄积汞含量N=100 mg，则有 因为2->0， 2≈1.01由③求得m>0.99 mg，故当f趋向于无穷大时，最小汞中毒量为0.99 mg，考虑到人体摄入汞的其它来源，取其10倍的安全系数，则为 0.099 mg，即摄入含朱砂中成药过程中，汞生物可接受量超过0.099 mg 将对人体存在较大中毒风险。 据2003年粮食及农业组织/世界卫生组织联合食物添加剂专家委员会( JECFA )的建议，汞的每周可容忍摄入量( provisional tolerable weekly intakes， PTWIs )为5 g/kg(BW)301，其含义为按每公斤体重计算，每周可容忍摄入汞量为5 g。若以人体平均体重70kg计算得到每日可容忍摄入汞量( tolerable daily intake， TDI)为0.050 mgHg。由人体内汞中毒剂量反推导出的理论安全阈值与 JECFA 建议 TDI 值处数同一数量级水平，可见其作为汞暴露安全风险评价指标具备合理性。实验所用的6种含朱砂口服 中成药每日最大生物可接受汞量见表3，其中，同仁安神丸的日最大摄入汞量已非常接近安全剂量，其他5种中成药则要低1~2个数量级。因此，若严格依照说明书标明剂量(注意：儿童需减量服用)短期服用情况下，由口服含朱砂中成药引起汞暴露的安全风险性比较低。 表36种含朱砂口服中成药相关信息 中成药样品 复方芦荟胶囊 同仁安神丸 仁丹 儿科七厘散 紫雪 天王补心丸 规格/用法 每粒装0.5g/口服， 每丸6g/口服。 每10粒重 每袋装0.26g/口服。 每瓶装1.5g。 每瓶60 g/口服。 1~2粒/次， 睡前服， 0.3g/口服。含化或 1岁以下 口服，1.5~3 g， 6g/次， 1~2次/d 2丸/次， 用温开水送服， 1/2袋/次，1岁 2次/d 2次/d 2次/d 10~20粒/次 以上1袋/次， 儿童需减量。 1次/d 日服用最 2 24 0.6 0.26 6 12 大剂量/g Hg 含量的平均值 116.23 31.14 77.09 41.60 11.96 3.25 /mg'g-(n=3) 每日最大生物可 0.0088 0.087 4 0.0042 0.0007 0.002 9 0.0030 接受汞量/mg·d- ( 参考文献： ) ( [ 1 ]国 家药典委员会.中国药典，Ⅰ部 [ s ]. 北京：化 学工 业出版社， 2005：1 . ) ( [ 2 ] 白 河. 英称复方芦荟胶 囊 有害被指含汞超标11万倍我专 家 反 驳标准不 同 [N ] .医药养生保健报，2006-0 9 -0 4 (5). ) ( [ 3 ] 包诗杰，张翅.朱 砂 安 神 丸中朱砂“安 神 ”识要[J].时珍 国 医 国 药，2 0 07，18(5)：1216. ) ( [ 4 ] ： 金 伟军 ， 周阳海，张 志 东.含朱砂中药成方制剂安全性问题的探 讨[J] . 今日药学，2 0 08，18(3 ) ： 5 6. ) ( [ 5 ] 周跃华.关于含矿物口服中成药中重金属及砷质量控制研究的思 考 [J] . 中国 新 药与临床药理 ， 2008，19(3)：234. ) ( [ 6 ] J ie liu， Jing - 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