总有机碳（TOC）分析仪在生产设备清洁验证水中的应用

主要内容 TOC的来源 TOC方法在药品清洁验证中 的应用 TOC的基本概念 2 TOC分析技术 3 TOC分析仪 4 TOC离线与在线检测 5 TOC在清洁验证中的应用 第一章TOC的基本概念 什么是TOC? TOC——Total Organic Carbon， 总有机碳。 总有机碳是用来描述水系统中有机污染物的术语。 由于有机物的种类很多，不能以具体某种或几种成份的浓度来表 示其浓度，但作为有机物的一个共同特征是都含碳元素，因此，水中的有机物污染物通常以有机物中的含碳量来表示。 由于有机物是如蔗糖、酒精、石油、PVC粘结剂、塑料衍生物等化合物，有机污染物的来源有很多。 给水(源水)中可能存在的有机物。 在纯化及分配系统中，过滤或部件脱落所产生的有机物。 水系统中可能产生的微生物也会存在有机污染物。 CIP环节中用到的各类清洁剂，如硫酸氢钠、甲醛、过氧乙酸、酒精等。 TOC--------Total Organic Carbon， 总有机碳。有机分子中以共价键结合的碳总量。 TIC (IC)-------1·Total Inorganic Carbon，无机碳。水溶液中的重碳酸盐，碳酸盐，溶解态的二氧化碳中碳总量。TC- -Total Carbon，总碳。是TOC和IC的总和，物质或溶液中的元素碳总量。 DOC--------可溶性有机碳。 NPOC --不可吹扫有机碳。 POC- --可吹扫有机碳。 VOC--------挥发性有机碳。 无机碳的种类 pH<4.3 中性 pH>10.3 为什么要测量TOC? 正常情况下，有机污染物是非离子性的，标准的电导率测量是检测不出的。因此，超纯水系统中高的电阻率(低的电导率)测量值可能检测不出很高的TOC污染。并且一旦TOC浓度过高的话： 水纯化系统的效率降低 药品批次的污染 CIP清洁不合格 产生致毒物质，流入市场造成事故 (2009年2月，乌苏里江制药厂双黄连注射液致死。) 降低半导体生产产能 损害电力及蒸汽设备(特别是涡轮机片) 影响锅炉使用安全 TOC对分析检测过程的影响 污染设备、、管路表面，1促使微生物生长对产品产生化学性干扰 在纯化或分离过程中产生污染性淤积 /产生毒性 使仪器检测灵敏度降低，检测限上升，重现性差样品的空白基线值及背景浓度抬高 TOC检测的意义 可及早预警有机物的污染，从而避免使用有机物含量过高的纯水和注射用水 符合相关标准规范(USP，EP， JP，CP)药品生产的质量控制 替代易氧化物检测方法 清洁验证 如何测量TOC 《中国药典》 (2005年版)纯化水检测易氧化物法：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定 液(0.02mol/L)0.10ml， 再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 USP31版纯化水检测 TOC检测：Calculate the corrected Standard Solution response， which isalso the limit response， by subtracting the Reagent WaterControl response from the response of the Standard Solution.The theoretical limit of 0.50 mg of carbon per L is equal to thecorrected Standard Solution response， rS -rw. 易氧化物法为定性方法，通过肉眼观察具有个体差异，易产生较大误差；而TOC检测方法为定量法，只要仪器经过校准和系统适应性实验即可得出准确的数据。 注射用水指标各国药典对比 检验项目 CP2010 EP6.7 USP32 酸碱度 pH 5-7 一 硝酸盐 ≤0.000 006% maximum0.2ppm. - 亚硝酸盐 ≤0.000002% 氨 ≤0.00003% 一 符合规定，不同温度有不 符合规定，不同温度有不同的规定值，例如 同的规定值，例如 <1. 1uS/cm@20℃； <1.1uS/cm@20℃； <1.1uS/cm@20℃； <1.3uS/cm@25℃ <1.3uS/cm@25℃ <1.3uS/cm@25℃ <2.5uS/cm@70℃； <2.5uS/cm@70℃； <2.5uS/cm@70℃； <2. 9uS/cm@95℃ <2.9uS/cm@95℃ 总有机碳 <0.50mg/L <0.50mg/L <0.50mg/L 易氧化物 - - 不挥发物 1mg/100ml 一 重金属 <0.000 01% maximum 0.1 ppm. 一 细菌内毒素 <0.25EU/ml <0.25IU/ml <0.25EU/ml 微生物限度 10个/100ml 10个/100ml 10个/100ml 注射用水指标各国药典对比 对于水的化验指标，从美国药典看，早在上世纪九十年代就开始使用电导率指标代替几种盐类的化学测试，使用TOC代替易氧化物的检测，此两种指标均可以实现在线检测，可以提高生产效率和减少人为因素、环境的干扰，欧盟药典虽不与美国药典完全一样，但化学测试项目也在逐步减少，因此采用TOC、电导率这样的可在线检测的技术应当是发展的趋势，我国药典2010版关于制药用水的质量标准和检测方法与国际组织药典趋于一致。 第二章TOC的分析技术 TOC测定的基本原理 有机物 CO， 第一步 第二步 均需把受测水样中的有机分子完全氧化成二氧化碳，，然后测出其含量，以碳浓度的方式表示出来。 差减法直接法TOC=TC-ICTOC=POC+NPOC即测出总碳与无机碳，即测出样品中可吹扫有总有机碳就是二者的差机碳(POC)与不可吹值扫有机碳(NPOC) 有机物的氧化技术 燃烧氧化 紫外线加过硫酸盐氧化 紫外线加二氧化钛氧化 高温炉丝空气/O，+铂(Pt)催化剂，在680-950℃ 缺点 √催化剂会中毒，必须替换 √必须使用试剂、载气和酸 √不能测试较低浓度的样品 校准频繁且数据重复性差 √空白污染 有机物+H，O+hU((185nm)-→CO，+H，OH，O+hU(185nm)→OH·+H·OH·+有机物→CO，+H，O 优点 缺点 无试剂 /无催化剂中毒 /保养简单 >2.5ppmTOC) 适用于半导体工业和 对较高浓度的TOC氧化能力不足 对颗粒物氧化会不完全 USP制药用水 需更换灯管 紫外加二氧化钛氧化 H2O+hU(185nm)→OH.+H. H2O+hU(185nm， TiO2))→→OOHH.+H. 优点 /无试剂 √无催化剂中毒 /保养简单 适用于半导体工业和 USP制药用水 缺点√对较高浓度的TOC氧化能力不足>5ppm TOC)/对颗粒物氧化会不完全需更换灯管 紫外加过硫酸盐氧化 H2O+h(185nm)→→OOHH.+H.S2O82-+hU(185nm)-→2SO4-SO4-.+H2O→HSO4-+OH. 优点 氧化效率提高 无催化剂中毒 保养简单 √可用于半导体工业和 缺点√添加化学试剂，易造成背景污染对颗粒物氧化会不完全 需更换灯管 USP制药用水 CO22利检测技术 非分散红外探测(NDIR) 电导率探测(DC) 非色散红外(NDIR)探测 非色散红外(NDIR)探测 优点 √已建立的技术 可测试去离子水和非去离子水中 的TOC '可用于清洁验证和USP制药用水 √在高浓度TOC检测时，响应时间 快 缺点 √探测器漂移(校准频繁) 体积大及预热时间长 线性动力学范围有限，低浓度应用 受限 √水的干扰(必须去除载气中的水份) 必须去除溶液里的CO，(气吹法) 使用高纯载气 优点 系统简单，不用载气和干燥器 、响应灵敏，检测限低 校准稳定 '可在线使用 √无需试剂 √可用于USP制药用水 缺点 √只适用于经过去离子处理的水质检 测 紫外灯管需定期更换 第三章TOC分析仪 USP对仪器的要求 USP31---<643> This test method is performed either as an on-line test or as an off-line laboratory test using a calibrated instrument. The suitability of the apparatus must be periodically demonstrated as described below. 用经校正的仪器以本法作为在线测试或实验室离线测试，应周期进行系统适用性试验。 It must have a manufacturer's specified limit of detection of 0.05 mg of carbon per L(0.05)ppm of carbon) or lower. 仪器生产厂规定的检测限应为0.05mg/L或更低。 中国药典对仪器的要求 2015年版 总有机碳测定技术应能区分无机碳(溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳))与有机碳((有机物被氧化产生的二氧化碳)，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。 应满足系统适用性试验的要求。 应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为每升含碳等于或小于 0.05mg/L) 这是一种检验TOC分析仪氧化能力的方法 适用性被定义为使用以下标准样品来确定的响应有效率。 1.检查用水(空白水) 2.标准溶液(易氧化物)-蔗糖 3.系统适用性容液(难氧化物)-1，4-对苯醌 系统适用性试验 r 响应效率% = ss-1lw ×100% 一 r r-检查用水的响应值 r-1，4-对苯醌标准溶液的响应值(碳含量0.5mg/L) rs-蔗糖标准溶液的响应值(碳含量0.5mg/L) 通过试验的条件： 85%6<响应效率<115% 配制用水，即为TOC检查用水((应取自同一容器，同一批次) 1，4-对苯醌难溶于冷水，需用70℃左右的热水溶解，冷却后加水定容。 可以购买对照品配制标准溶液，低但是1，4-对苯醌较难购买。若购买的对苯醌试剂含较多杂质，需重结晶后使用。 蔗糖、碳酸钠、邻苯二甲酸氢钾等对照品均需干燥至恒重再使用。 标准溶液的配制 中国药典2005 “每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低于1.0pS/cm(25℃)的高纯水。所用总有机碳检查用水与配制对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。刀 USP 称为“对照试剂水”，，总有机碳含量不得大于0.10mg/L，为确保方法的可靠性，应测定其电导率。 BP 称为为“对照TOC水”，为用于配制标准溶液和系统适用性溶液同时得到的TOC水。 OJJP 测定用水，即TOC水，用于配制标准溶液和清洗仪器。采集到样品容器中的水，其中的总有机碳不得超过0.250mg/L。 保存方法和时限： 避光 密封4℃下保存； √开启后即使用。 标准溶液与温度、 时间的关系 160 140 120 100 80 40℃： y=0.6x +45 -25℃： y=0.2x+40| 检查用水(rw) 60 40 4°C： y=0.lx+36 20 0·一 0 20 40 60 80 100 Days 500ppb蔗糖 (rs) Days 标准溶液与温度、 时间的关系厂 600 550 4°C： y=-0.lx+513 500 25℃： y=-1x+525 450 500ppb1，4-对苯醌 (rss) 400 40℃： y=-2x+503 350 300 20 40 60 80 Days 系统适用性 [(rss-rw) /(rs-rw)]×100% 第四章TOC离线与在线检测 离线监测是将TOC分析仪放置于实验室操作台上，取样后进行分析。 -优点：可以检测不同取样点的样品 -缺点：易受环境影响； 检测值与实际值会有偏差。 离线检测时，由于取样、环境等导入的误差已经远远大于仪器分析本身的误差，离线检测的误差是单向的，如果在方法正确，且其检测值低于限度值，则可确定样品合格。 如果离线检测结果在限度值内有较大波动，其结果不足以作为水系统质量改进的依据。 TOC离线使用时影响TOC检测值的因素： √高浓度TOC与低浓度TOC样品连续检测易造成交叉污染。 √高浓度TOC溶液进入管道后，即使是微量的残留，也会给后续的检测造成污染。 √管管路污染。 √艮即使水系统本身具备较低的TOC，由于测量管路导致的误差可能会使测量结果超差。 √人为因素或环境因素。 √取样操作不当导致污染样品，样品暴露在空气中导致污染使准确度降低。 由于有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的真实性。 所以，测定的各个环节都应注意避免污染。 √取样容器- -材料不能析出有机物质严格清洗瓶口小密闭性好 √取样方法- -用被测羊品冲洗 快速 顶空小 取样后立即密封 取样量——7不要少于100ml，以100-300ml为宜，从容器底部取样。 保存乙——耳取样后马上检测，若不能立即检测的需密封后4℃下保存。不过检测值会与实际值有偏差。 玻璃器皿的清洗 USP 先用磷酸三钠和合成洗涤剂浸泡 月用稀硝酸或稀硫酸冲洗，再用纯水冲洗 铬酸-硫酸洗液(有毒有害) JP14 样品容器、试剂瓶和瓶盖要用不能析出有机碳的惰性材料，如硬质玻璃、氟材料等。 清洗要用过氧化氢水溶液(1in3)和稀硝酸(1：1)的混合液浸泡，再用待测水冲洗。 CP 在药典附录VIIIR制药用水总有机碳测定法，指出： “采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；而离线测定则有可能带来许多问题，例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素(如有机物的蒸汽)等污染。由于水的生产是批量进行或连续操作的，所以在选择采用离线测定还是在线测定时，应由水生产的条件和具体情况决定。 GMP “按目前药典的规定，采用离线TOC是可以以((纯化水项下要求说：以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项)，但是考虑到技术发展趋势、在线离线在人力管理上的成本对比，建议具备条件的企业应该采用在线测量的方式" 2010版-水系统GMP实施指南 USP USP的规定 制药用纯水/高纯水，检测TOC USP<643>和电导率USP<645>，是保证用水合格的两个主要参数。 Is一般要求TOC小于500ppb. 2、采用在线测量可实时监控TOC值，保证药品的质量。 √检测过程是连续进行的，利用该分析仪的1Q/OQ和SOP管理文件，产品能很容易获得FDA的认证。 实验室TOC 测定仪 在线TOC分析仪优势 数据连续性和稳定性数据可读性减少校准次数减少空白污染(如载气)减少化学试剂的添加 耗材少，方便维护 哪些点需要测量TOC? 反渗透后面用于监测膜的效率(尤其是使用薄的膜或TFC膜) 在去离子床后面来监测树脂的寿命和效率，并且监测新树脂的脱落。 在再循环(湿床排水返回)和再回收(在二级应用中重新使用排水)生产线，在回到水系统前确保合理的和低的有机物水平。 紫外灯破坏TOC后以监测紫外灯的效率。 在分配线前进行监测以保证最用用水的品质 监测锅炉给水防止损坏涡轮和其它设备 满足USP <643>和EP 2.2.44的要求。制药行业生产USP纯水、注射用水和高纯水时必必测量TOC。 哪些点需要测量TOC? 在1996年11月15号，USP通过了在线TOC测量可以替换离线的重金属测量方法。在1998年五月15号， USP在USP 23<643>中要求TOC测量作为一种新的测试方法。使用USP 23 <643>规定的定量的TOC测量方法取代了之前的实验室USP测量程序，从而提供了一种定量的测量方法。TOC测量用在水纯化系统中的存储罐前及其它点的监测。 第五章TOC在清洁验证中的应用 anre 制药企业必须保证设备的清洁，，从而保障产品质量和安全! 药品生产规范(GMPs)要求进行清洁验证 “为了防止可能改变安全、特性、强度、质量，或药品纯度超出官方的或其它已建立的要求指标，设备以及器皿应在适当的时间间隔内进行清洁、保养和消毒。 - Code of Federal Regulations， section 211.67 清洁验证的目的： 证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度 内清洁设备；取样和分析测试方法必须具备科学性和提供 足够的科学基本原理来支持此验证。 USFDA GMP验证指南推荐 第三篇检验方法和清洁验证 第五节 清洁方法的监控与再验证 第205页 监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物，必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常比较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳(TOC)。 美国药典、欧洲药典已将 TOC 指标确立为注射用水和纯水的法定项目，以反映水中有机物的污染情况。由于该方法的高灵敏性和自动化，且绝大多数残留物是有机物，发达国家或技术水平较高的制药企业越来越多地将其作为清洁作业的日常监控方法。如果日常样品的TOC值低且波动较小，则证明清洁效果满意，清洁规程得到了良好的遵守。一旦出现异常，则提示可能出现了问题，此时再采用专门的分析方法对污染物定性定量。 通过对日常监控数据的回顾，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。 特定的化合物心vs.有机碳特定方法 针对所有的有机物，因为所有的有机物都被氧化； 一个方法对付所有的实验过程，无需设置其他参数； 灵敏度高； 少数不溶于水的有机化合物也能被检测到； 已被接受，并趋于广泛。 对每一种有机化合物都有 其针对性； 需要每一个单一的实验过程； 灵敏度(受限于检测器和化合物)； 可以检测不溶于水的物质； 公认的方法，应用广泛。 HPLC法的局限性 RT 3.0 STANDARD SAMPLE 1 在标准品出峰位置没有出峰。 通过清洁验证，没有问题! 1、出峰位置异常； 2、出现异常未知峰； 不能通过清洁验证，同时FDA要求确认未知峰!确认工作繁琐。 强烈推荐在清洁验证中采用TOC分析： 1 相对较低的初期投资以及很低的操作和维护的费用。 使用方便，易于培训新使用者。 2 3 极高的灵敏度，能够执行低浓度的检测，相比于其它的方法成本极低并且能够检测所有含碳类的残留物质。 快速的分析时间。 4 5 干扰极小。 6 提高设备周转时间。 为什么选TOC? v许多药品制造场所目前已经使用TOC作为CV和监测.v非特异性的方法，在理论上能探测到所有含有有机碳的残留物分子，容易 验证. 通用的样品分析方法：清洁验证和确效(Verification)， 原材料和工厂用水能分析很大范围的溶解，"不溶"及绝大部分制药厂工业中的常见化合物. 比HPLC方法简易及节省费用. TOC能探测到设备中意外未完全清洁的有机杂质和残留物. 很高的灵敏度(探测下限：1 ppb as Carbon) 提供很好的费用节省，简单的验证方法，易于培训新使用者. 提高设备周转时间. TOC在清洁验证中的优势 目标残留物是有机材料。 TOC可作为总有机材料的指数。 在宽普分析中，可以测量冲洗水或设备表面水中的所有有机残留及不可预期的污染物。 单一组分的分析不适合清洁剂残留测定，由于清洁剂的选择性吸收，各组分不能被一律的除去。 TOC是整个产品的分析，可有效的用于生产监控。 何时可使用TOC测定? 取决于残留物的类型(清洁剂，活性成份，赋形剂) 被测物是否是水溶性的? 被测物是否含有碳? 方法 特定 ? 药残量 赋形剂 清洁剂 生物药品 HPLC 是 是 是 是 TLC 是 是 是 TOC 否 是 是 是 是 光谱 是 是 是 是 pH 否 是 电导率. 不厂 否 是 Source： K.M. Jenkens，A.J. Vandervielen， Pharmaceutical Technology， April 1994 TOC= 活性物+赋形剂+清洁剂+水系统中的有机物 TOC 替代 HPLC： 棉签采样 厂 选择正确的棉签 确定背景浓度 进行棉签采样程序计算棉签重获率 TOC 擦拭方法 干法擦拭-无机擦拭材料&高温燃烧 -易碎的玻璃纤维擦拭材料 -擦拭时需要非常小心，以免擦拭材料掉落污染容器·擦拭材料容易刮伤容器内表面，引起容器那表面光洁度的改变 湿法擦拭-低TOC擦拭材料& 湿法氧化 -过程和练习的要求同 HPLC 及生物擦拭一样 -同燃烧发具有一样的回收率 -大多程序是同样的 TOC 高温燃烧擦拭方法 ·使用石英玻璃棉或纤维材料.在600℃以上燃烧20分钟.校准通过将石英棉放置在样品舟上，同时添加已知浓 ·样品擦拭：用干净的石英纤维配合洁净的操作工具，用 0.4 ml超纯水湿润擦拭材料，然后擦拭目标区域将擦拭后样品放入样品舟，用仪器分析TOC浓度. 度标准品，分析TOC浓度. 向下擦 旋转棉签后再向上擦 旋转棉签后 再向下擦 旋转棉签后走锯齿线 旋转棉签后回走锯齿线 ●测定清洁剂的残量 ·与特定分析相结合来测定药的成份 ●为建立清洁程序，TOC被用作清洁度的一般指示 测定活性成份 计算方法检测极限 举例： ·通常测七个样品(或更多) ·1计算TOC的平均值和精度 ·精度乘上n-1个自由度的T常数(当n7，常数为3.14) 丛分子式中计算碳含量 蔗糖的化学分子式=C1C212HH22O：11分子量三342.3 计算碳的百分含量： 1) 碳原子量X碳原子数12.01 X 12 = 144.12 2) 分子中的碳的重量/分子量 144.12/342.3X100 42.10%C 棉签、.管型瓶、、试样板和水都会贡献背景浓度 确定背景浓度 1.把低TOC水注 入管型瓶。 旋紧 干净的带有隔膜片 2.在另一管型瓶里注入一部份低TOC水，浸入棉签。 的旋盖。 3.在管型瓶壁上挤掉棉签上的水。 4.擦抹干净的试样板。使用在下面几页说明的技术。 确定背景浓度 5.剪断棉签头 ，把它放入管 OC 型瓶 6.盖上带有隔膜片的瓶盖，摇动或涡旋摇动管型瓶 7.用TOC测定仪来测定瓶中的水样 结果 TOC背景=64ppb 制备母液 期望T 二1Lppm 萃取体积==40mL ·用在试样板上的体积=(0.25mL 160ppmIntercon CPC-715 40 mI萃取体积*期望TOC(1mg/L) =母液TOC(160ppm) 实用体积.25 mL) 进行棉签法测定 1.把0.25 mL InterconCPC-715 溶液释放在试样板上 2.让试样板自行晾干(模仿清洁条件) 3.使用相同的背景浓度测定方法和抹擦技术来进行抹擦试样板 1.进行适宜度和线性度测定 2.直接把母液滴入瓶内 3.直接把母液滴在棉签上 测定器皿表面上的有机碳 计算碳的载有量 ·碳载有量乘上器皿总体积 mg ·总遗留量=93.1 mg：as C Intercon CPC-715 is 2.4% carbon ·总遗留量= 3，879.2 mg产品 TOC方法能检测水中的不溶化合物吗?HPLC vs. TOC 不，这种说法是不准确的! 分级 溶解度(g/mL) 溶解度(ppm) 能否通过TOC分析被发现? 可溶的” >1g/100 mL 10，000 ppm Yes 微溶的” 0.1g / 100mL- 1g / 100mL 1，000 ppm -10，000 ppm Yes ‘不溶的” <0.1g/100mL 1，000 ppm Yes 水中不溶物的回收率 活性成份 溶解度 (Merck索引) 实际溶解度 (as TOC) 回收率(HPLC) 回收率 (TOC) Sulfacetamide 乙酰磺胺 微溶 10，000 ppm 91.0% 93.1% Sulfabenzamide 苯甲酰磺胺 完全 不容 300 ppm 127 ppm 71.2% 78.0% Sulfathiazole 磺胺塞唑 完全 不容 600 ppm 254 ppm 82.4% 86.5% coupons上的回收率，分布度0.4ug/cm²水平(~2 ppm TOC每 20 mL样品) Cpd Compound Solubility in Water Spike Solution Swab Recovery Percent class (23℃C) (Stock Solutions) TOC (ppm C) Solution TOC (ppm C) Recovery (ppm C) A steroid 17 0.577 0.773 99 % B b-lactam 25 0.821 0.976 94% C sulfonamide 280 1.62 1.79 98 % D sulfonamide 150 1.03 1.20 97% E F pyrimidine 51 0.875 0.927 83% sulfonamide 50 1.05 1.26 100% 基于TOC分析的清洁验证在原料药制剂和配方药生产中的应用： 所有cGMP生产过程都需要有经得起推敲的对过程设备的清洁验证工艺. 要用好的工程和科学的判断，因为每一个案例可能是不同的. ，清洁验证共同目标是对于一个工厂所有的生产过程和产品都达到SOP所能接受的最小量的 TOC . TOC清洁验证注意事项 1) 净水冲洗 冲洗出大量的污染物 2)碱液冲洗 主要的清洁步骤=高pH值 3)净水冲洗 冲洗出清洁剂 4)可选择的酸洗 中和碱性清洁剂 5)净水冲洗 冲洗出清洁剂 6)最后的净水冲洗 最后一步收集水样 =不适用TOC分析 =适用TOC分析 =完全适用 TOC分析 清洁剂在使用前需要先被稀释.不必测量浓缩清洁 TOC清洁验证文件提纲 第六章清洁验证案例 启鲲清洁验证案例 启鲲清洁验证案例 启鲲清洁验证案例 韩士元13858055033hanshiyuan@hzqikun.com 地址：浙江省杭州市桐庐凤川街道后溪路2号 浙江省杭州市西湖区留和路318号(研发中心) Fax： 0571-85070776 Tel： 0571-87555763 Email：qikun@hzqikun.com TOC方法在药品清洁验证中的应用主要内容：