蓝萼香茶菜甲素

蓝萼甲素的研究概述 唇形科(Labiatae)香茶菜属(Rabdosia)植物资源丰富,种类繁多,广泛分布于亚洲和非洲各地,在我国约有90余种,除新疆、青海及内蒙古外,几乎遍布全国。该属植物具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤、治疗各种肝炎等功效,民间常作为清火、抗癌、消炎和抗菌药来应用[1,2]。蓝萼甲素(GLA)是由唇形科香茶菜属植物香茶菜Rabdosiajaponica(Burm.f)Haravarglaucocalyx(Max-im.)Hara中分离提取出的二萜化合物[3],是香茶菜中的主要活性成分。近年来,对此种二萜类化合物抑制肿瘤、抗病毒抑菌,对心血管系统保护及抗癌活性的研究,已经成为当代天然药物化学的研究热点之一[4]。 1 化学结构 蓝萼甲素(glaucocalyxinA)是由唇型科香茶菜属植物蓝萼香茶菜(Rabdosiajaponica(Burm.f)Haravarglauco-calyx(Maxin)Hara)中分离提取出的二萜化合物,具有15-氧-16贝壳杉烯(ent-15-oxo-16-kaurene)骨架,是香茶菜中的主要活性成分。蓝萼甲素的结构式参见文献[5]。 2 药理作用 2.1 抑菌抗炎作用 蓝萼甲素对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌和米曲菌有一定的抑制作用[6,7]。可抑制组织胺、蛋清、角叉菜胶引起的急性炎症反应,也能抑制灭菌棉球所致的慢性炎症[8]。另外,周重阳等人[9]的研究结果表明,香茶菜甲素对革兰氏阴性菌和部分阳性菌都有抑制作用,而对福氏痢疾杆菌的作用又优于黄连素。2.2 对免疫反应的作用 香茶菜水煎剂(10,5,2.5g/kg)能显著抑制2,4-二硝基氟苯所致小鼠迟发型超敏反应;对绵羊红细胞所致小鼠特异性抗体生成则有增强作用,说明其对细胞免疫具有抑制作用且能增强体液免疫[10]。 通过体外实验,观察到蓝萼甲素对有丝分裂原刀豆蛋白A(ConA)及大肠杆菌脂多糖(LPS)诱导的小鼠脾脏T、B淋巴细胞增殖以及对混合淋巴细胞培养反应(MLR)具有不同程度的抑制作用。其机制可能是由于其对ConA诱 导的Th1型的3种细胞因子白细胞介素(IL)-2、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和Th2型的2种细胞因子IL-4、IL-5的产生均有显著的抑制作用,并呈一定的剂量依赖趋势,推测蓝萼甲素可能对Th1/Th2细 胞平衡具有一定的调整作用[11] 。另一研究表明,蓝萼甲素能抑制小鼠脾脏淋巴细胞被有丝分裂原刀豆蛋白A(Co-nA)激活后,细胞Ca2+的增高,使之接近正常水平。Ca2+作为第二信使,在细胞活动中占有重要的地位。细胞内Ca2+浓度的升高,是淋巴细胞激活和增殖早期呈现的一个重要现象,而蓝萼甲素降低Ca2+浓度的升高可能抑制与细胞因子有关的基因的表达,从而抑制T细胞增殖[12]。 2.3 对肝损伤的保护作用 在四氯化碳所致的大小白鼠实脸性肝损伤模型上,香茶菜甲素能使血清GPT明显下降,肝内甘油三脂蓄积量减少,促进变性和坏死的肝细胞修复,而对正常动物SGPT活性无明显影响,并有提高正常小鼠非特异性免疫功能的作用,毒性较小。说明该药对受损害肝脏有较好保护作用,不仅能减轻肝细胞变性和促进坏死的修复,且对预防肝硬化发生也有重要的意义[13]。 2.4 对心血管的作用 王慧芬等[14]发现蓝萼甲素能增加机体对86Rb的吸收而改善微循环作用。蓝萼香茶菜能明显减少凋亡相关基因c-fos的表达,减轻心肌缺血-再灌注损伤,心肌受到一定的保护,而高浓度蓝萼香茶菜具有一定的心肌细胞毒性作用,说明其具有与剂量相关的心肌保护作用[15]。 蓝萼甲素可抑制卡西霉素刺激的兔血小板生成血小板活化因子,能抑制花生四烯酸诱导的兔血栓素A2生成,能显著抑制ADP、AA、PAF等诱导的兔血小板聚集,高浓度的蓝萼甲素可升高前列腺素E2水平[16].。10、100μmol/L的GLA可明显升高兔血小板内细胞内环磷酸腺苷(cAM P)水平,明显提高小鼠心肌营养性血流量[17,18] 。 2.5 抗肿瘤作用 高立文等[19]发现蓝萼甲素可以诱导HL-60细胞凋亡,凋亡细胞百分率从7.80%(0μg/ml)上升到40.60%(10μg/ml)。GLA对白血病细胞K562的凋亡诱导效应,随着蓝萼甲素作用浓度的增大,K562细胞的凋亡程度也逐渐增大。 蓝萼甲素作用HL-60细胞后,出现了氧自由基的爆发和线粒体膜电位的下降,以及线粒体细胞色素C的释放;同时细胞内重要的凋亡相关蛋白的表达也发生变化,Bcl-2的表达下降而Bax的表达水平上升;Caspase活性检测发现caspase3、9活性显著上升,线粒体中的细胞色素C的释放,以上效应可能引起细胞的凋亡,提示GLA诱导的HL-60细胞凋亡确实是通过内源性途径(线粒体途径)介导的;同时还发现caspase8活性以及Fas的转录水平上升,提示外源性通路(死亡受体通路)也参与了GLA诱导的HL-60细胞凋亡,同时ROS也参与了GLA通过线粒体途径诱导的HL-60细胞凋亡,并起着重要作用[20]。 张淑香等[21]发现蓝萼甲素对S180腹水癌也有一定抑制作用,抑制率达30.4%。蓝萼甲素的抗癌作用是通过抑制DNA,RNA和蛋白质合成而干扰细胞周期中的运行,延缓了细胞周期时间,起到抗癌作用。另有研究发现蓝萼甲素也可能通过调节机体的免疫反应而抑制肿瘤的形成[22]。 2.6 毒理学研究有研究表明小鼠急性毒性实验灌胃给药LD5078.39g/kg,静脉给药LD5012.26g/kg,分别为临床人日用量的196倍和30.5倍,说明毒性很低。大鼠长期毒性实验灌胃给药高剂量组8g/kg,为人日用量的20倍,连续给药90d,动物的体征、体质量、血液、血液生化、病理组织及脏器系数等指标检查,未见异常,均在正常范围内。实验结果证明,实验剂量的蓝萼香茶菜人口服是安全的,可为蓝萼香茶菜临床应用及资源开发提供毒理学参考资料[23]。 3 体内代谢转化 蓝萼甲素(GLA)在体外具有很高的免疫抑制活性,在体内需大剂量长时间用药才能产生药效。药物在体内消除很快,有3个代谢物分子量为348,推测为3个不同位置的单羟基化衍生物;一个为334,推测为酮基还原为羟基的产物;分子量为330的推测为羟基氧化成酮基产物;50的推测可能为酮基还原为羟基和单羟基化产物;366的推测可能为酮基还原为羟基和双羟基化产物;332的推测可能为异构化产物[24]。 单次静脉推注蓝萼甲素在大鼠体内的药代动力学过程符合二室模型。分布相半衰期t1/2α为4.33min,说明药物在体内能迅速从血液分布到各个组织器官;消除相半衰期t1/2β为28.56min,说明药物在体内迅速被消除。提示蓝萼甲素可能在体内能迅速到达靶器官而发挥作用但持续时间很短,今后可通过改变药物给药剂型来延长药物的消除半衰期,从而达到延长药效的作用[25]。也可以蓝萼甲素为先导化合物,通过对先导化合物的结构改造,可使获得的新药候选物按照已知的代谢途径失活或不代谢,而由原形排出体外,提高药物的安全性,增加药效。 4 小结 综上所述,蓝萼甲素的药理作用主要表现在抗炎抑菌,抗肿瘤及对抗心脑血管疾病方面,但迄今为止相关研究还相当薄弱。相信随着研究技术和开发条件的日益成熟,对蓝萼甲素的研究必定会更加全面,不断阐明其药理作用和细胞内的生物调节机制,对探讨其临床应用和新的开发具有重要意义。