保健酒中西地那非检测方案(激光拉曼光谱)

食品安全质量检测学报Journal of Food Safety and Quality第9卷第21期2018年11月Vol. 9 No.21Nov.，2018 食品安全质量检测学报第9卷2 表面增强拉曼光谱法快速测定保健酒中西地那非 郑娟梅l，余婉松2，，覃文霞1，彭 义3.，袁光蔚l，王海波1* (1.广西-东盟食品药安安全检验检测中心，南宁?5530021；2.赛默飞世尔科技(中国)有限公司，上海 201206：3.广西纯正堂制药有限公司，柳州 545007) 摘 要：目的 建立金核银壳结构纳米颗粒(Au@Ag NPs)的表面增强拉曼光谱法(surface-enhanced Ramanscattering， SERS)快速检测保健酒中非法添加物西地那非的分析方法。方法 制备3种纳米粒子 Ag、Au、Au@Ag NPs 为 SERS 基底，比较3种基底的增强效果。样品前处理基于溶剂萃取法，利用二氯甲烷对保健酒中的西地那非进行简单提取，通过调节体系pH值，得到最佳提取率和 SERS 增强效果。结果 Au@Ag NPs的 SERS 增强效应优于 Au NPs 和 Ag NPs； 用 0.1 mol/L 氢氧化钾调节溶液pH值可有效提高二氯甲烷的提取效果，再用0.1 mol/L 稀盐酸溶解挥发后残留物，使得西地那非在pH调节后更有利于吸附在Au@Ag NPs 表面获得更强的 SERS 信号。西地那非的检出限为0.5 mg/L， 在0.5~10 mg/L 浓度范围内线性关系较好，相关系数(r)为 0.9472，回收率为 88.4%~95.8%之间，相对标准偏差(relative standard deviation， RSD)为 3.6%~5.9%。结论 SERS 技术灵敏度高、特异性强，可用于快速检测保健酒中的西地那非，为快速筛查大量样品提供新方法。 关键词：保健酒；西地那非；表面增强拉曼光谱；快速检测 Rapid determination of sildenafil in health wine by surface-enhancedRaman scattering ZHENG Juan-Mei， YU Wan-Song， QIN Wen-Xia， PENG Yi， YUAN Guang-Wei， WANG Hai-Bo* (1. Guangxi-ASEAN Center for Food and Drug Safety Control， Nanning 530021， China； 2. Thermo Fisher Scientific(China) CO.， Ltd.， Shanghai 201206， China；3. Guangxi Chun Zheng Tangpharmaceutical CO.，Ltd.，Liuzhou 545007，China) ABSTRACT：Obiective Testablish a method for rapid determination of sildenafil inhealth wine bysurface-enhanced Raman scattering (SERS) coupled with Au-Agcore-shell nanoparticles (Au@Ag NPs). MethodsThree kinds of nanoparticles Ag， Au and Au@Ag NPs were prepared as SERS substrates， and the enhancementeffects of the 3 substrates were compared. Based on solvent extraction， sildenafil in health wine was simply extractedwith dichloromethane. By adjusting the pH of the system， the optimal extraction rate and SERS enhancement effect ( 基金项目：广西食品药品监督管理局科学研究项目(桂食药科2016-8(直属)) ) ( Fund： Supported by Scientific Research Project of Guangxi Food a n d Drug Administration (G u i Fo o d Division 2016-8 (directly)) ) ( *通讯作者：王海波，副主任药师，主要研究方向为食品药品安全检测， E-mail： 76494235@qq.com ) ( *Corresponding author： WANG Hai-Bo， Associate Chief Pharmacist， 9 Qinghu Road， Nanning City， Guangxi Province， 530023， China. E-mail：76494235@qq.com ) were obtained. Results Au@Ag NPs had better SERS enhancement than Au NPs and Ag NPs. Adjusting the pH by0.1 mol/L potassium hydroxide solution could effectively improve the extraction effect of dichloromethane， and theresidue was dissolved in 0.1 mol/L dilute hydrochloric acid， which made sildenafil more favorable for adsorption onthe surface of Au@Ag NPs after pH adjustment， and obtained stronger SERS signal. The limit of detection ofsildenafil was 0.5 mg/L， and the linear relationship was good in the range of 0.5-10 mg/L. The correlation coefficien1(r) was 0.9472， and the recoveries were 88.4%-95.8%， with RSDs 3.6%-5.9%. Conclusion The SERS technologyis highly sensitive and specific， which can be used to quickly detect sildenafil in health wines， which providing a newmethod for rapid screening of large numbers of samples KEY WORDS： health wine； sildenafil； surface-enhanced Raman scattering； rapid detection 1 引 言 近年来，一些不法厂家在巨大利益的驱动下，在保健品中非法添加化学药品以增强疗效。西地那非是抗疲劳保健品非法添加中最常见的壮阳类化学成分。在没有医师的指导下，长期大量服用含有西地那非的保健产品，极易引发毒副作用，会出现头晕、恶心、青光眼等症状，甚至会造成肾功能、心脏功能及心血管系统的损伤，严重威胁消费者的生命安全。 目前，实验室常见的检测方法包括液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry， LC-MS/MS)、高效液相色谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)和薄层色谱法等[2-4]。上述检测手段虽然具有高灵敏度和高准确性，但由于仪器昂贵，且操作繁琐，无法实现.在保健品生产加工乃至整个流通环节中的快速检测。 拉曼光谱技术是一种研究分子结构的指纹光谱，广泛应用于食品安全、医药等领域[5，6]。然而大多数食品和药品在常规拉曼测试过程中因受基质影响，而产生强荧光干扰，从而湮灭拉曼信号]，所以有必要对样品先进行预处理。此外表面增强拉曼光谱(surface-enhanced Ramanspectroscopy， SERS)技术在提高拉曼检测灵敏度的同时能够猝灭荧光，很好地解决这一问题[]。王红梅等[]用表面增强拉曼光谱分析了西地那非类药物，刘元瑞等[10]用薄层原位表面增强拉曼光谱分析了中成药和保健品中的西地那非，可见 SERS技术在西地那非类保健品和药物的定性鉴定方面已展现出明显的优势。已有文献应用 SERS-Raman 建立药物和保健品中的西地那非的方法，但其研究的都是固体剂型[1]。本研究采用 SERS 法对保健酒液体剂型中非法添加的西地那非进行研究，通过比较不同基底的增强效果、优化预处理和SERS 检测条件及酸碱调节体系pH 来提高 检测灵敏度，为现场快速检测保健酒中非法添加药物提供新思路和新方法。 2 材料与方法 2.1 仪器和试剂 西地那非(纯度99.9%，中国食品药品品定研究院)；氯金酸、柠檬酸三钠(99.99%， J&K Scientific 公司)；二氯甲烷(分析纯，上海申博化工有限公司)；氢氧化钠、氢氧化钾、抗坏血酸、浓硝酸、乙醇、甲醇(分析纯，国药集团化学试剂公司)；盐酸(优级纯，国药集团化学试剂公司)；硝酸银(ACS， 美国 Acros Organics 公司)。 FoodDefender RM便携式拉曼光谱仪(美国ThermoFisher Scientific 公司)；A10超纯水仪(美国Milli-Q公司)；A-14C 高速离心机(德国 Sartorius 公司)； C-MAGHS7磁力搅拌仪(德国 IKA 公司)； S300H 超声仪(德国Elmasonic 公司)； Multivap氮吹仪(美国Organomation 公司)。 所用玻璃仪器均用王水彻底浸泡，并用超纯水反复清洗。 保健酒(古岭神酒，广西柳州市古岭酒厂，经本单位液质联用仪测定不含西地那非，为阴性样品)；阳性样品由广西-东盟食品药品安全检验检测中心提供。 2.2 实验方法 2.2.1 试剂的制备 金溶胶的制备I]：精青确量0.0787g氯金酸于1L容量瓶中配制2×10-4 mol/L的氯金酸水溶液，液 50 mL 2×10-4 mol/L 的氯金酸水溶液于三口烧瓶中，在油浴锅内加热至沸，磁力搅拌下迅速加入0.74 mL质量浓度为1%的柠檬酸三钠水溶液，继续加热5 min 后停止，然后将金溶胶放入水中冷却至室温，再置于冰箱内4℃避光保存。 银溶胶的制备[2]：称取45 mg 硝酸银于圆底烧瓶中， 加入250mL超纯水溶解，安装好冷凝回流装置，加热至沸，立刻加入5 mL质量浓度为1%的柠檬酸三钠水溶液，继续加热1h后停止。冷却至室温后于44℃冰箱内避光保存。 Au核 Ag 壳纳米颗粒(Au@Ag NPs)的制备[3]： 取3mL金溶胶于 10 mL 容量瓶中，加入400 pL0.1 mol/L 抗坏血酸，并用磁力搅拌器搅拌，边搅拌边逐滴加入1 mmol/L 硝酸银溶液(每次添加10 pL， 每隔30 s加1次)，共加入硝酸银溶液0.9 mL。制备好的粒子置于4℃冰箱内避光保存。 2.2.2 标准溶液配制 西地那非标准溶液的制备：精密取西地那非标准品10.0 mg 于100mL 容量瓶中，用纯化水溶解，并定容至刻度，得到的浓度为100 mg/L. 西地那非保健酒溶液制备：以保健酒为基质，模拟阳性加标，分别配制加标浓度为 0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、50.0、100.0 mg/L的溶液，密封，备用。 2.2.3 样品的检测 1)提取 准确量取 0.5mL 样品于 10 mL 试管中，依次加入2 mL 0.1 mol/L 氢氧化钾溶液和二氯甲烷，振荡20 s， 静置分层，取1mL下层溶液于玻璃瓶中，将提取液在50℃的水浴下氮吹至全干，然后用400 pL 0.1 mol/L 稀盐酸残留物，振荡后待 SERS 检测。 2)SERS 测试方法 取 200pL样品于拉曼测试瓶中，加入100 pL Au@AgNPs， 混匀后测试。 3)拉曼光谱仪条件 激光光源波长785 nm， 激光光源功率为250mW，光谱采集范围250~2875 cm-1。为了保证自制金溶胶增强信号的重现性，得到的数据具有说服力，每个样品需重复3次实验，每次实验需采集5条光谱计算其平均值。 3 结果与分析 3.1 西地那非标准溶液的 SERS 谱图及峰归属 西地那非标准溶液的 SERS 谱图如图1所示，在650、819、928、1234、1401和1581 cm-l附近的特征峰在谱图中清晰可见。其中，1234 cm-l 谱峰对应于芳香化合物中=C-H面内弯曲振动与 SO2的对称和不对称伸缩，1401cm-l谱峰对应于-CH2剪式弯曲振动，1581 cm-处的谱峰由苯环、氮杂环的 C=C与C=N伸缩振动引起[14]。故上述谱峰 均可作为定性鉴别西地那非分子的特征谱峰。 图1 西地那非标准溶液 SERS 谱图 Fig.1 SERS spectrum of sildenafil standard solution 3.2 样品预处理中氢氧化钠和氢氧化钾的选择 样品加标配制成5.0 mg/L 的西地那非保健酒溶液，按照2.2.3的测试方法操作。其中提取过程需调节体系酸碱度，故选择不同的碱溶液氢氧化钠和氢氧化钾溶液，对其进行优化，测试结果如图2所示。 由图2可以看出当加入0.1 mol/L氢氧化钾溶液时，在波数1234、1401和1581 cm-处的特征峰信号明显比加入0.1 mol/L氢氧化钠溶液的信号强。故选择 0.1 mol/L 氢氧化钾溶液作为调节体系酸碱度的碱溶液。 图2 氢氧化钠和氢氧化钾溶液对 SERS 信号的影响 Fig. 2 Effect of NaOH and KOH solution on SERS signal 3.3 挥发后溶解残留物试剂的选择 样品加标配制成5.0 mg/L的西地那非保健酒溶液，按 照2.2.3的测试方法操作。由于挥发后加入不同溶解残留物的溶液影响了 SERS 信号，故对4种溶液进行选择，分别是 0.1 mol/L 稀盐酸-乙醇(V：V=9：1)、0.1 mol/L 稀盐酸-0.1 mol/L 氯化钠溶液(V：V=9：1)、0.1 mol/L稀盐酸-甲醇(V：V=9：1)和0.1 mol/L 稀盐酸。测试结果如图3所示。 由图3可知，当使用 0.1 mol/L 稀盐酸时，所测得的SERS 信号最强；当使用0.1 mol/L 稀盐酸-0.1 mol/L 氯化钠溶液(V：V=9：1)时，所测得的 SERS 信号最弱；使用0.1 mol/L 稀盐酸-乙醇(V：V=9：1)和 0.1 mol/L 稀盐酸-甲醇(V：V=9：1)时， SERS信号有所增强，但效果不如0.1 mol/L稀盐酸。由于不同的 pH值体系对表面增强拉曼光谱信号影响较大15]，当体系 pH 值呈一定的酸性时，各特征峰清晰可见，加入氯化钠溶液和有机溶液均影响pH值，从而对西地那非SERS 信号产生影响。故本研究选择0.1 mol/L 稀盐酸作为溶解挥发后残留物的试剂。 3.4 比较 Au@Ag、Ag、Au NPs 三种增强基底的活性 3.4.1 3种纳米粒子的紫外-可见光谱表征 1 mmol/L硝酸银溶液加入量为 0.9 mL的Au@Ag NPs显明亮的黄色，不同于灰色的 Ag NPs 和红色的 Au NPs.此时的 Au@Ag NPs的最大吸收峰位与 AgNPs 接近。比较Au@Ag NPs 和 Ag NPs 的紫外-可见光谱(图4)可观察到，Ag谱线吸收峰略不对称且相应的半峰宽比Au@Ag NPs 宽，说明 Au@Ag NPs 比纯Ag NPs 的颗粒更均匀，分散性更好。 注：a. 0.1 mol/L 稀盐酸-乙醇(V：V=9：1)； b. 0.1 mol/L稀盐酸-0.1 mol/L 氯化钠溶液(V：V=9：1)； c. 0.1 mol/L 稀盐酸-甲醇(V：V=9：1)； d. 0.1 mol/L 稀盐酸 图3 不同溶解残留物试剂对 SERS 信号的影响 Fig. 3 Effect of different dissolved reagents on SERS signal 注 a.Au@Ag NPs； b. Au NPs；c. Ag NPs 图4 Au@Ag、Au 和 Ag NPs 的紫外-可见光谱 Fig. 4 UV-visible spectrum of Au@Ag， Au and Ag NPs Ag壳在此厚度时， Ag壳共振变强而Au 核共振减弱，结果 Au@Ag NPs 共振范围从 320 nm 到550nm， 共振峰宽且强。这使得它比纯金属Au 和Ag NPs 有更强的增强效果。 3.4.2 3种纳米粒子的表面增强拉曼光谱表征 样品加标配制成5.0 mg/L的西地那非保健酒溶液，按照2.2.3的测试方法操作。其中 SERS测试时选用不同的增强基底Au@Ag NPs、Ag NPs、 Au NPs， 通过比较西地那非的 SERS 信号强度，选择最佳的增强基底，结果如图5所示。 由图5可知，使用Au@Ag NPs测试保健酒中西地那非的 SERS 信号明显强于 Au NPs 和 Ag NPs， 说明 Au@AgNPs拉曼活性优于Au NPs 和 Ag NPs。这种银包裹金的结构具有很大的拉曼增强效果，主要因为 Au 的费米能级低于Ag，通过电荷转移， Au 双对Ag 壳表面具有很强的电子效应，使得在激光激发下局部电场增强[16]。故本研究的增强基底选择 Au@Ag NPs。 图5 基于Au@Ag、 Au、Ag NPs 的西地那非 SERS 谱图 Fig.5 SERS spectrogram of sildenafil adsorbed onAu@Ag， AuandAg NPs 3.5 西地那非与增强基底 Au@Ag NPs 的混合时间优化 样品加标配制成5.0 mg/L的西地那非保健酒溶液，按照2.2.3的测试方法操作。由于待测液中的西地那非分子与增强基底混合后，西地那非充分吸附在基底表面需要一定的时间，因此为了得到最佳的增强效果，对西地那非与增强基底 Au@Ag NPs 的混合时间进行优化，设定待测液、0.1 mol/L 稀盐酸与增强基底 Au@Ag NPs 的混匀时间从0~6 min，测试结果如图6所示。 图6 待测物与增强基底的反应时间对 SERS 信号的影响 Fig.6 Effect of reaction time of analyte and substrateon SERS signal 图6中右上角的趋势图是以波数为1234 cm-1的 SERS信号强度来绘图， 0~3 min 时，随着混合时间的增长， SERS信号显著增强，当混合时间达到3min 时，特征峰信号强度最大，说明此时西地那非分子充分吸附在增强基底表面；但随后信号开始减弱，这是由于西地那非分子与基底混合时间过长后发生凝聚而沉淀，从而影响拉曼信号。故判断西地那非与增强基底的混合时间为 3min 的时候，具有最佳的 SERS效应。 3.6 保健酒中西地那非最低检测浓度的确定 将空白保健酒及模拟加标加系列浓度分别为100、50、10、5、2、1、0.5mg/L 的保健酒按2.2.3前处理方法处理并测定，以确定保健酒中西地那非的检出限，结果如图7所示。 由曲线a可知，只吸附有空白提取液的增强基底无明显信号，说明保健酒样品前处理能够较好地去除干扰成分。 由曲线 b~h 可知，随着保健酒中西地那非浓度的减小，SERS 信号也随减减弱。当保健酒中西地那非加标浓度低至 0.5 mg/L时， 波数1234、1401、1581 cm-的特征峰信号大大减弱但仍可清晰辨认。说明西地那非浓度减小会影响其与增强基底表面的吸附，从而减弱 SERS 信号。因此西地那非在保健酒中的最低检测浓度可达 0.5 mg/L。考虑到大量实际掺假样品中经常会添加到1~100 mg/kg 的浓度西地那非才能发挥作用，故本方法足够满足实际检测的需求。 注：a：空白；b：0.5 mg/L； c： 1.0 mg/L； d：2.0 mg/L； e： 5.0 mg/L；f： 10.0 mg/L； g： 50.0 mg/L；h： 100.0 mg/L。 图7 西地那非在保健酒中的检出限分析 Fig.7 Detection limit of sildenafil in health wine 3.7 保健酒中西地那非定性定量分析 从不同浓度西地那非提取液的 SERS强度变化中发现，SERS 强度随着西地那非加标浓度的增加而增强，因此定量成为可能。 从图7可看出，1234 cm-1特征峰较强，峰型好且附近基线平滑，故选用1234 cm-的峰强度与西地那非提取液浓度建立相关曲线。从所得拉曼图谱中读取 1234 cm-l的特征峰高强度，分别将其换算为1000曝光的峰高强度，并与浓度做归一化线性拟合处理，建立保健酒的标准曲线。当西地那非提取液浓度在王0.5~10 mg/L范围内Y=0.0043X+0.0059，相关系数r²=0.9472。结果如图8所示，保健酒中的西地那非提取液均在该浓度范围内有较好的线性关系，满足定量测定要求。 图8 保健酒中西地那非提取液的标准曲线及其相关性 Fig. 8 Standard curve and correlation of sildenafilextracts in health wine 3.8 稳定性考察 精密称取9份样品加标配制成5.0 mg/L的西地那非保健酒溶液，按照2.2.3的测试方法操作。结果如图9所示。 以特征峰1234 cm-的 SERS 信号强度来计算相对标准偏差(relative standard deviation， RSD)值为2.68%， 达到了检测的要求。 图9 保健酒中西地那非提取液的稳定性测定 Fig. 9 Stability measurement of sildenafil extracts in health wine 3.9 加标回收实验 以 SW80003 与 SW800062批样品做加标回收实验，分别精密称取5份平行样，加标量为1.0、2.0、4.0g/L。结果如表1所示，本方法的回收率在88.4%~95.8%间，RSD(n=5)为 3.6%~5.9%，回收率和相对标准偏差都达到了实验检测的要求，可用于保健酒中西地那非的测定。 表1 保健酒的回收实验结果 样本 本底值 加标量 测得值 回收率 RSD /(g/L) /(g/L) /(g/L) /% /% SW80006 1.92 1.0 2.58 88.4 5.3 2.0 3.52 89.8 4.1 4.0 5.61 94.5 3.7 SW80003 0.0 1.0 0.86 86.0 5.9 2.0 1.79 89.5 3.8 4.0 8.83 95.8 3.6 3.10 实际样品的快速筛查 按照实验优化的前处理条件，对本单位的6批保健酒中西地那非阳性样品分分按2.2.2操作，并用标准曲线计算浓度，与国家食品药品监督管理局药品检验补充检验方法和检验项目批准件2009030的液相色谱-串联质谱仪结果对比，所得结果如表2所示，本实验方法测得结果与国标方法测得结果基本一致，两者相对偏差 (relativedeviation， RD)在 5%以内。通过常规方法与表面增强拉曼法进行对比发现，对于保健酒中的西地那非可采取表面增强拉曼方法检测，而无需复杂的样品前处理。 表2实际样品的验证结果 Table 2Verification results of actual samples 本单位样品编号 液质含量 本实验方法结果 RD/% /(g/L) /(g/L) SW80003 0.0 0.0 0.0 SW80004 0.0 0.0 0.0 SW80006 2.07 1.92 3.8 SW80035 0.0 0.0 0.0 SW80117 4.23 4.02 2.5 SW80118 3.72 3.41 4.3 4 结 论 本研究建立了表面增强拉曼光谱快速检测保健酒中西地那非的方法。通过调节待测物提取过程中pH体系，选择合适的碱溶液使二氯甲烷达到最佳的提取效果，有效去除保健酒基质对拉曼信号的影响；然后选择合适的溶剂溶解挥发后残留物，使得待测物调节 pH 后更有利于吸附在增强基底表面，以达到最佳SERS 强度；通过对比 Au、Ag、Au@AgNPs 3种纳米基底对提取物的 SERS 增强效果、优化混合时间等，以获得最佳的 SERS 信号。本方法定可性 定量分析保健酒中的非法添加药物西地那非，不需复杂的前处理，单个样品检测时间在10 min 内，且满足实际检测需求，为保健酒中西地那非的快速检测提供确实可行的方法，有望应用于其他保健品复杂基质的分析测定。 ( 参考文献 ) ( [1]於洪建，吴春福.我国中药类保健食品的发展趋势[].中草药，2016， 47(18)： 3 342-3345. 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J Phys Chem C， 2 009， ( 113)： 6989-7002. ) 拉曼光谱技术是一种研究分子结构的指纹光谱, 广泛应用于食品安全、医药等领域[5,6]。然而大多数食品和药品在常规拉曼测试过程中因受基质影响, 而产生强荧光干扰, 从而湮灭拉曼信号[7], 所以有必要对样品先进行预处理。此外表面增强拉曼光谱(surface-enhanced Raman spectroscopy, SERS)技术在提高拉曼检测灵敏度的同时能够猝灭荧光, 很好地解决这一问题。