Cell Metabolism：如何预防肥胖导致的肝损伤

当一个肥胖的人开始在肝脏中积累脂肪时，就会出现极度超重的特别危险的健康风险。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病，是儿童和成人进行肝移植的主要潜在原因。这种移植只适用于一小部分患者，如果没有这种移植，NAFLD随着时间的推移可能会致命。事实上，每年有超过3万人死于NAFLD(不包括酒精相关的肝损伤)。

多年来，治疗NAFLD的主要方法一直是通过使用各种体重控制方法:饮食计划、锻炼方案、疗效有限的药物、减肥手术等等。但一旦人们发展为进行性NAFLD，仅仅减肥是不够的。

现在，经过多年对肥胖和NAFLD的众多机制的研究，辛辛那提儿童中心的一个由20名科学家组成的团队取得了重大进展。他们的研究结果于2021年5月17日在线发表在《细胞代谢》杂志上。

引入ihTh17细胞

该研究小组报告说，由于肥胖导致的肝脏过度脂肪沉积可以改变肝脏的微环境，从而吸引高度特定的免疫T细胞群到肝脏。这些“炎症性肝CXCR3+Th17细胞”或“ihTh17”细胞继续引发过度炎症和危及生命的肝损伤。

通过使用人体组织和细胞以及多株转基因小鼠进行一系列实验，该团队发现，肥胖本身会触发一种分子“途径”活动，该分子“途径”始于CXCL10和CXCR3基因的过度表达。这种异常活动吸引越来越多的ihTh17细胞到肝脏。其结果是一个焦土炎症反馈循环，招募额外的免疫细胞，并逐步损害肝功能。

在追踪ihTh17细胞的肝脏招募途径后，该团队开始寻找打破炎症不健康循环的方法。他们发现在T细胞中缺少Pkm2基因表达的小鼠中取得了成功，而Pkm2基因似乎是CXCR3通路持续活动的关键。

当这些转基因老鼠被喂食诱导肥胖的食物时，它们仍然会变胖。但它们遭受的肝损伤明显少于未转基因小鼠。

接下来，研究人员测试了从NAFLD患者身上收集的人体组织。他们证实，在小鼠体内发生的许多关键基因和分子活动也可以在人类肝细胞中检测到。

“我们的研究结果首次证明ihTh17细胞代表非酒精性脂肪肝发病机制的复杂的世界的一个重要组成部分,“说通讯作者Senad Divanovic,博士,部门成员的免疫生物学在辛辛那提和玛丽亚Moreno-Fernandez第一作者,博士,博士后Divanovic实验室。

了解更多关于如何调节ihTh17细胞的功能，以及它们与肝细胞和免疫系统的相互作用，可能导致新的治疗方法，以减少NAFLD造成的伤害。

下一个步骤

但是在老鼠身上使用的治疗方法也能帮助人类吗?近期内，人类基因编辑不太可能成为这种情况的可接受选择。然而，Divanovic说，一些药物已知能够阻断Pkm2的活性。

这些药物仍然需要更深入的实验室评估。最终，一种有希望的化合物也需要经过多年的临床试验。但现在，多年来第一次，这个团队有了一个很有希望的线索。

Divanovic说:“如果我们能够以一种有针对性的方式调节与NAFLD相关的不必要的炎症反应，我们可能能够改善肝脏损伤，改善NAFLD患者的生存和健康。”