特拉维夫大学生物医学工程系和Zimin工程解决方案促进更好生活研究所的研究人员已经能够根据癌症基因组中的沉默突变预测癌症类型和患者的生存概率——这一概念的证明在未来可能很好地挽救生命。由Tamir Tuller教授和研究生Tal Gutman领导的这项开创性研究的结果发表在《NPJ Genomic Medicine》杂志上。沉默突变被定义为不改变蛋白质中氨基酸序列的突变。近年来研究表明，细胞基因编码区内外的沉默突变都会影响基因表达，并可能与癌细胞的发育和扩散有关。然而，沉默突变是否有助于确定癌症类型或预测患者的生存机会，这一问题以前从未用定量工具进行过研究。在目前的研究中，基于9915名患者癌症基因组的约300万个突变，研究人员试图确定癌症类型，并预测初始诊断后10年的生存概率——仅基于沉默突变。他们发现沉默突变的预测能力通常与“普通”非沉默突变的预测能力相似。此外，他们发现，通过结合来自沉默突变和非沉默突变的信息，68%的癌症类型的分类可以得到改善，并且在诊断后9年内可以获得最佳生存估计。在某些类型的癌症中，分类提高了17%，而预后提高了5%。Tuller教授解释说：“我们的基因组，就像所有其他生物的基因组一样，包含可以改变编码蛋白质中氨基酸序列的突变。”由于这些蛋白质负责各种细胞机制，这些突变涉及将健康细胞转化为癌细胞。其他不影响氨基酸的突变被称为“沉默”，多年来一直被忽视。“在我们的研究中，对每种类型的约10000个癌症基因组进行了分析，首次证明沉默突变确实具有诊断价值——用于识别癌症类型，以及预测患者可能存活的时间。”根据Tuller教授的说法，细胞的遗传物质包含两类信息：第一类是要产生的氨基酸序列，第二类是每种蛋白质产生的时间和数量——即生产过程的调节。”即使沉默突变不会改变蛋白质的结构，也会影响蛋白质的生产过程（基因表达），这一点同样重要。如果一个细胞产生的某种蛋白质数量要少得多，那几乎就好像该蛋白质已经被完全消除了一样。另一个同样受沉默突变影响的重要方面是蛋白质的3D折叠，这会影响其功能：蛋白质是通常由数百个氨基酸组成的长分子，其折叠过程从核糖体中产生时开始。折叠可能受蛋白质产生速率的影响，而蛋白质产生速率又可能受沉默突变的影响。此外，在某些情况下，沉默突变可能会影响一种称为剪接的过程，在剪接过程中，遗传物质的片段被切割并重新排列，以形成蛋白质的最终序列。简言之，似乎沉默突变实际上可以制造很多噪音，在这项研究中，我们首次能够量化它们的影响。”为了验证他们的假设并量化沉默突变的影响，Tuller教授和他的同事使用了美国国立卫生研究院提供的关于癌症基因组的公开遗传信息。将机器学习技术应用于这些数据，研究人员仅基于沉默突变就获得了癌症类型和患者生存预后的预测。然后他们将结果与数据库中的真实数据进行比较。“我们的研究结果有几个重要的意义，”Tuller教授说。“首先，毫无疑问，通过使用沉默突变，我们可以改进现有的诊断和预后模型。应该注意的是，即使是17%的改善也是非常显著的，因为这些数字背后有真实的人——有时甚至是我们自己或我们所爱的人。发现转移瘤的医生想知道转移瘤来自何处以及疾病是如何发展的，以便开出最佳治疗方案。假设，如果十个癌症患者中有五个没有做出错误的诊断和预测，而十个病例中只有四个出现错误，那么最终可能挽救数百万人的生命。此外，我们的结果表明，在许多情况下，沉默突变本身可以提供类似于非沉默突变的预测能力。这些结果对于目前正在开发的一系列技术尤其重要，这些技术致力于根据简单血液检测中确定的恶性来源的DNA诊断癌症类型。由于我们的大部分DNA不编码蛋白质，我们可以假设从血液样本中获得的大多数癌症DNA将包含沉默突变。”这项新研究对肿瘤学研究和治疗的所有领域都有影响。根据这一概念证明，研究人员打算与Sanara Ventures建立一家初创公司，重点关注沉默突变作为诊断和预后工具。

植物的根严格向下生长(超向重力)。根系对农业产量的重要性常常被低估。根系能否有效获得水分和养分也决定了重要作物对干旱和气候变化的适应力。来自意大利波恩大学和博洛尼亚大学的研究人员发现并描述了一种大麦的突变体:它的根向下长得比平常要厉害得多。这一发现可能为培育更多的抗旱品种提供了一个起点。这项研究发表在《PNAS》上。大麦是最重要的谷物之一，它的用途从酿造啤酒到大麦、珍珠大麦、大麦薄片和大麦面粉。不久前，博洛尼亚大学的Silvio Salvi教授领导的研究人员发现了一种不同寻常的大麦突变体:它的根不像正常情况下那样横向生长，而是笔直向下生长。研究人员称这种突变体为“超向重力”，意思是它比同类更强烈地遵循重力。波恩大学作物科学与资源保护研究所(INRES)的Frank Hochholdinger教授和Salvi教授带领的团队与其他同事一起调查了潜在的原因。研究人员将突变株的基因组与正常生长的大麦进行了比较。他们在第5号染色体上发现了一个突变，他们将其命名为“增强的重力性2”(egt2)，意思是“增强的重力取向”。“2”表示该团队还在进行另一项类似突变(egt1)的研究。研究人员通过使用CRISPR/Cas9基因剪刀在正常大麦植株上人工制造这种突变，证明egt2确实对根的垂直生长负责。波恩大学作物科学和资源保护研究所(INRES)的首席作者Gwendolyn K. Kirschner博士说:“结果显示了根系的相似外观。这使我们能够证明我们已经确定了正确的基因。”研究根也能用核磁共振扫描仪研究人员在发芽纸或土壤中种植小大麦植物，并使用扫描仪和特殊软件记录下根的角度。他们还使用了Forschungszentrum Jülich的资源:在那里，大麦生长在特殊的“花盆”中，可以放进核磁共振扫描仪。利用磁共振成像技术，研究人员“透过”土壤，并以这种方式记录了根系的生长。有egt2突变的植物对重力的影响远比正常标本敏感。研究人员通过将大麦幼苗的根部与重力方向成90度角来证明这一点。Kirschner博士说:“这导致突变体的根明显比没有突变的比较样本更倾向于重力方向生长。”突变是罕见的这种突变并不经常发生。“许多突变体的根较短或缺失，”Hochholdinger说。“但具有不同根角的突变是相对罕见的发现。”在与来自英国诺维奇约翰英尼斯中心的研究人员的合作中，该团队能够证明小麦植物中也存在一种非常相似的突变体。“这表明该基因在进化上是保守的，”Hochholdinger报告说。这意味着该基因不仅在大麦中发挥着重要作用，而且在其他重要谷物中也发挥着重要作用。据研究人员称，这种突变的发现为培育新品种提供了一个潜在的起点。Hochholdinger解释说:“当涉及到利用水资源和更深层的流动营养时，更垂直的根系是有利的。”相反，根系的宽度可以穿透更大体积的土壤，因此可以在更大的面积上获取养分，使植物更稳定。因此，哪个根系能提供更好的条件以获得更好的产量取决于个体的位置。在干旱地区，可能需要更垂直的根，在营养更差的地区可能需要较浅的张开的根。育种抗旱品种的起点“到目前为止，在育种过程中，根在很大程度上被忽视了，”Hochholdinger说。但随着气候变化导致干旱加剧，根系的结构在未来可能非常重要。因此，垂直根突变体可能在培育适应气候变化的品种中发挥作用。研究人员尚未能够破译该基因的确切分子功能。然而，目前波恩大学的研究人员正在研究EGT2蛋白参与了哪些信号通路。

当我们闻到食物的味道时，我们更有可能吃东西——但新的发现表明，吃食物也会影响我们的嗅觉，这可能会影响我们接下来吃的东西。成像显示，大脑对气味的反应与最近的一顿饭相似，而不是对不同食物气味的反应。气味和食物摄入之间的相互作用可能在帮助人类多样化饮食方面具有进化优势 但根据一项新的研究，你在路过面包店前吃的食物可能会影响你停下来吃甜食的可能性——不仅仅是因为你已经饱了。美国西北大学的科学家发现，人们对食物气味的敏感度会因为他们刚刚吃过的食物而降低。所以，例如，如果你在散步前吃了同事的烘焙食品，你可能就不太可能停下来去那个香味浓郁的面包店。这项名为“Olfactory perceptual decision-making is biased by motivational state”的研究于8月26日发表在PLOS Biology杂志上。气味控制着我们吃什么，反之亦然研究发现，刚吃了一顿面包或披萨的参与者不太可能闻到“与食物匹配”的气味。大脑扫描结果证实了这一发现，扫描结果显示，大脑中处理气味的部分活动以类似的方式发生了改变。这些发现表明，就像嗅觉调节我们吃什么一样，我们吃什么反过来也调节我们的嗅觉。西北大学范伯格医学院(Northwestern University Feinberg School of Medicine)神经病学、精神病学和行为科学助理教授Thorsten Kahnt表示，食物摄入和嗅觉系统之间的反馈可能对进化有好处。“想想我们的祖先在森林里游荡寻找食物，他们发现并吃浆果，然后对浆果的气味不再那么敏感了，”Kahnt说。“但也许他们仍然对蘑菇的气味敏感，所以从理论上说，这可能有助于促进食物和营养摄入的多样性。”虽然我们在日常决策中看不到狩猎-采集的适应，但我们的鼻子、我们寻找的东西和我们能用鼻子探测到的东西之间的联系可能仍然非常重要。例如，如果鼻子工作不正常，反馈回路可能会中断，导致饮食紊乱和肥胖问题。甚至可能与睡眠中断有关，这是卡恩特实验室正在研究的另一种与嗅觉系统有关的联系。通过大脑成像、行为测试和非侵入性脑刺激，Kahnt实验室研究了嗅觉如何指导学习和食欲行为，尤其是当它与肥胖、成瘾和痴呆等精神疾病相关时。在过去的一项研究中，研究小组发现睡眠不足的参与者的大脑对气味的反应发生了改变，接下来他们想知道食物摄入是否以及如何改变了我们感知食物气味的能力。据Kahnt实验室的博士后研究员Laura Shanahan说，关于气味感知如何因不同因素而改变的研究很少。“有一些关于气味愉悦度的研究，但我们的工作重点是人们在不同状态下对这些气味的敏感度。”披萨和肉桂为了进行这项研究，研究小组开发了一项新任务，让参与者闻一种混合了食物和非食物气味的气味(“披萨和松树”或“肉桂面包和雪松”——“搭配很好”且彼此不同的气味)。从纯食品到纯非食品，每种混合物中食品和非食品气味的比例各不相同。在混合气味出现后，参与者被问及是食物气味还是非食物气味占主导地位。参与者在核磁共振扫描仪内完成了两次任务：第一次是在他们饿的时候，然后是在他们吃了一顿与两种气味相匹配的食物之后。“在核磁共振扫描仪进行第一部分实验的同时，我在另一个房间做饭，”Shanahan说。“我们希望所有的东西都是新鲜的、准备好的和热的，因为我们希望参与者尽可能多地吃，直到他们吃得非常饱。”然后，研究小组计算出每一阶段混合物中需要多少食物气味，让参与者认为食物气味占主导地位。研究小组发现，当参与者饥饿时，他们需要较低比例的食物气味才能将其视为主导气味——例如，饥饿的参与者可能在饥饿时需要50%的肉桂面包和雪松混合气味，但在充满肉桂面包时需要80%。通过大脑成像，研究小组为这一假设提供了进一步的证据。核磁共振成像的脑部扫描显示，在饭后大脑处理气味的部分也发生了类似的变化。大脑对与食物气味相匹配的气味的反应比对非食物气味的反应更“像食物”。将研究结果应用于未来的睡眠剥夺研究这项研究的发现将允许Kahnt实验室进行更复杂的项目。Kahnt说，随着对气味和食物摄入之间反馈循环的更好理解，他希望把这个项目完整的循环带回到睡眠剥夺，看看睡眠不足是否会以某种方式损害这个循环。他补充说，有了大脑成像技术，关于适应如何影响大脑的感觉和决策回路还有更多的问题。“饭后，嗅觉皮层不再像食物那样代表与食物匹配的食物气味，所以适应似乎发生在处理过程的相对早期，”Kahnt说。“我们正在追踪这些信息是如何改变的，以及大脑的其他部分如何利用这些改变的信息来做出关于食物摄入量的决定。”

随着年龄的增长，人会逐渐变老，受到包括癌症在内的疾病威胁的风险也会相应增加。虽然已经知道这一现象与构成人体结构和功能的基本单位细胞的衰老有关，但衰老引起疾病的具体机制尚不清楚。最近，日本癌症研究和遗传协会的研究人员在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了一篇题为《Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer》的研究报告，揭示了衰老如何促进癌症。  报告指出,先前under-understood非编码RNA在细胞染色体的着丝粒(ncRNA)可能是癌症的“主要原因”随着年龄的增长,这种类型的RNA能促进伴随老化分泌表型(SASP)这样的炎性蛋白的表达促进疾病的发生。这将为控制“老年”疾病，帮助人们更好地享受老年生活提供新的思路。为了找出细胞衰老和疾病之间的联系，研究人员首先比较了正常增殖和x射线诱导衰老下人类胚胎肺成纤维细胞(IMR-90)的基因表达差异。转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)显示，共有16325个点的峰值强度发生了显著变化。通过将这些数据与已发表的数据进行整合，研究人员“发现”了一些不寻常的东西。位于细胞染色体着丝粒部分的一种名为“人类卫星II”的ncRNA在正常细胞中表现出遗传沉默。，但在衰老细胞中仍保持开放。如果hSATII RNA在细胞中过表达，会诱导sasp样炎症基因表达。这表明，hSATII RNA可能是调控SASP的关键。细胞衰老可引起其染色质组织的显著变化，这一过程中CCCTC-binding factor (CTCF)参与。CTCF是一种广泛存在于真核生物中的多功能转录因子。它可以通过核孔复合体进入细胞核，从而发挥启动子激活和抑制、基因沉默和隔离、细胞生长和分化调控、肿瘤发生等多种功能。既然CTCF如此强大，它是否参与了hSATII RNA对SASP的调控过程?为了解开这一谜题，研究人员通过基因本体论(GO)分析，确定了hSATII RNA的26个染色质结合蛋白，并重点研究了RNA结合蛋白CTCF。RNA免疫沉淀分析显示，当CTCF缺失时，由hSATII RNA引起的sasp样炎症基因表达显著上调，当该调节因子过表达时，sasp样炎症基因表达下调。值得注意的是，CTCF的表达水平会随着细胞年龄的增长而下降。这些数据表明，衰老细胞中的hSATII RNA可干扰CTCF的功能，导致sasp样炎症基因表达改变。既往研究表明，人类卫星RNA可能诱发染色体不稳定性(CIN)，这是癌症发生发展的危险因素之一。因此，在进一步分析中，研究者探索了hSATII RNA对CTCF功能的干扰是否能诱导CIN，发现过表达hSATII RNA的细胞表现出明显的CIN特征和肿瘤细胞表型，而CTCF过表达则消除了hSATII RNA诱导的CIN，提示hSATII可能随着细胞年龄的增长而促进肿瘤的发生。此外，研究人员还发现衰老细胞中的hSATII RNA可以通过细胞外囊泡(EV)转移到周围的正常细胞，从而促进其他细胞中sasp样炎症基因的表达和CIN的发生。综上所述，本报告重点研究了着丝粒附近的hSATII RNA在随年龄增长的癌症发生和发展中的作用。通过调节sasp样炎症因子和ev转移促进肿瘤的发展。这将为未来对抗年龄相关疾病带来新的预防和治疗策略。

北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的科学家们正在利用单克隆抗体的精确定位来研制一种新型的女性避孕方法单克隆抗体以其对抗入侵细菌的能力而闻名，被用于治疗和预防从癌症到COVID-19的一切疾病。科学家们现在正在研究抗体的一项新任务:在精子到达卵子之前将其固定。卡罗莱纳大学的研究人员已经设计出了超强的抗体，在动物实验中，这些抗体有效地捕获和阻断了超过99.9%的人类精子。发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的这项前景光明的研究结果表明，基于抗体的避孕措施可能会为女性提供一种非激素的避孕选择。北卡罗来纳大学Eshelman药学院药物工程和分子药剂学教授Samuel Lai说:“许多女性避免激素避孕是因为实际的和可感知的副作用。”这些影响包括不规则出血、恶心、抑郁、体重增加和偏头痛。对一些女性来说，以雌激素为基础的激素避孕是有害的。赖说:“对于女性来说，替代的非激素避孕药的需求主要没有得到满足。”抗体作为防线在美国，几乎一半的怀孕都是意外的，而赖是全国各地提倡使用抗精子抗体避孕的科学家之一。该研究的第一作者巴瓦纳·什雷斯塔(Bhawana Shrestha)是北卡罗莱纳大学医学院微生物与免疫学系的博士生，也是该校药学院的研究生研究助理。他说:“我们受到了不孕不育的启发，一些女性对伴侣的精子产生了抗体。”他们测试的抗体是从一名不孕妇女身上分离出来的针对人类精子表面的一种独特抗原。当它被添加到精子中时，精子会迅速凝聚在一起。她说:“利用我们的高多价IgG平台，我们设计出的抗体，在凝集精子和减少精子通过黏液渗透的能力上，比最知名的抗体强10到16倍。”研究人员探索了绵羊体内抗体的作用，因为绵羊的生殖道与人类女性相似。在高剂量333微克的抗体(包括自然产生的抗体和新设计的抗体)时，有效地阻止了所有人类精子的活动;在低剂量33.3微克时，改良抗体(而不是原始抗体)捕获了97%至99%的精子。下一步:临床试验但单克隆抗体被认为是昂贵的药物，这使得它们作为一种负担得起的避孕药具的有效性悬而未决。然而，研究人员认为，通过增加药效，更低剂量的多价抗体可能是有效避孕所需的。“我们认为，这些第二代分子不仅将提供更大的效力，而且将转化为更低的成本，使这种方法具有成本效益，”赖说。Mucommune是一家从Lai实验室分离出来的初创公司，该公司已批准该分子用于开发基于抗体的避孕药物。该公司将专注于安全和生产，为可能于2023年开始的人体临床试验做准备。该团队正致力于将这些抗体整合到一个稳定释放抗体的阴道环中，或者在阴道内放置一层可溶解的薄膜，在性交前将其传播。“通过避免外源性激素，创造一种女性控制的避孕方法，我们相信这里开发的抗体可以满足数百万女性的避孕需求，帮助减少意外怀孕的数量，并减轻意外怀孕的医疗成本，一些人估计每年超过200亿美元，”赖说。

黄酮类化合物是在植物中发现的天然化合物，被认为是强大的抗氧化剂。人们认为，抗氧化剂太少可能会导致随着年龄增长认知能力下降。“有越来越多的证据表明，当涉及到防止你的思维能力随着年龄增长而下降时，类黄酮是强有力的，”研究作者Walter Willett说，他是马萨诸塞州波士顿哈佛大学的医学博士和公共卫生博士。“我们的研究结果令人兴奋，因为它们表明，对饮食进行简单的改变可以帮助防止认知能力下降。”在调整了年龄和总热量摄入等因素后，饮食中摄入较多类黄酮的人认知能力下降的风险较低。类黄酮含量最高的那组人自我报告的认知能力下降的风险比最低的那组人低20%。研究开始时，研究对象分别是49493名平均年龄为48岁的女性和27842名平均年龄为51岁的男性。在20年的跟踪调查中，人们完成了几份关于他们吃各种食物的频率的问卷。通过将每种食物的类黄酮含量乘以进食频率，计算出他们对不同种类类黄酮的摄入量。在研究过程中，参与者两次评估了自己的认知能力，问的问题包括:“你在记忆最近发生的事情时比平时更困难吗?”以及“你在记忆简短的清单时比平时更困难吗?”当人们的记忆恶化到足以让他们注意到的程度时，这种评估就能捕捉到早期的记忆问题，但这并不一定足以在筛查测试中发现。摄入类黄酮最多的那组人，平均每天摄入600毫克的食物，而摄入类黄酮最少的那组人，每天摄入150毫克的食物。例如，每100克草莓含有约180毫克的类黄酮，而苹果约113毫克。研究人员还研究了个别类黄酮。在一些香料、黄色或橙色水果和蔬菜中发现的类黄酮具有最强的保护作用，它能使认知能力下降38%，这相当于年轻三到四岁。每100克辣椒含有大约5毫克的类黄酮。在蓝莓、黑莓和樱桃中发现的花青素可以降低24%的认知能力下降风险。每100克蓝莓含有164毫克的花青素。Willett说:“在我们的研究中，长期以来表现好的人平均每天至少吃半份这类食物，如橙汁、橙子、辣椒、芹菜、葡萄柚、葡萄柚汁、苹果和梨。虽然可能有其他植物化学物质在起作用，但富含黄酮类化合物(尤其是类黄酮和花青素)的丰富多彩的饮食似乎是促进长期大脑健康的好方法。无论何时开始都不会太晚，因为我们看到了这些保护性关系，无论人们是在20年前的饮食中摄入黄酮类化合物，还是最近才开始摄入它们。”这项研究的一个局限性是，参与者报告了他们的饮食，可能不能完全回忆起他们吃了什么或吃了多少。这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

鼻子发痒会触发打喷嚏，排出刺激物和致病病原体。但是，控制喷嚏反射的细胞通路远不止鼻窦，而且人们对其了解甚少。现在，由圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员领导的一个团队在小鼠身上发现了控制喷嚏反射的特定细胞和蛋白质。“更好地理解是什么导致我们打喷嚏——特别是神经元是如何对过敏原和病毒做出反应的——可能会为减缓呼吸道传染病通过打喷嚏传播的治疗指明方向，”该研究的高级研究员、麻醉学副教授刘琴(Qin Liu，音译)博士说。研究结果发表在6月15日的《细胞》杂志上。“我们之所以研究打喷嚏背后的神经机制，是因为很多人，包括我自己的家人，都是因为季节性过敏和病毒感染等问题而打喷嚏，”Liu教授说，她是该大学瘙痒和感觉障碍研究中心的一名研究人员。“我们的目标是了解神经元是如何应对过敏和病毒感染的，包括它们是如何导致眼睛发痒、打喷嚏和其他症状的。我们最近的研究发现了神经细胞和其他系统之间的联系，这可能有助于开发治疗打喷嚏和对抗呼吸道传染病的方法。”打喷嚏是传播呼吸道感染飞沫最有力和最常见的方式。早在20多年前，科学家们就首次在中枢神经系统中发现了一个“喷嚏诱发区”，但迄今为止，人们对喷嚏反射是如何在细胞和分子水平上发挥作用还知之甚少。在新的研究中，Liu和她的团队建立了一个小鼠模型，试图确定是哪个神经细胞发送的信号使小鼠打喷嚏。研究人员将小鼠暴露在含有组胺或辣椒素(一种由辣椒制成的刺激性化合物)的雾滴中。这两种药物都会引起小鼠打喷嚏，就像它们对人类所做的那样。通过检查已知对辣椒素有反应的神经细胞，研究团队识别出一类与辣椒素引起的打喷嚏有关的小神经元。然后研究人员寻找一种叫做神经肽的分子，它可以将喷嚏信号传递给那些神经细胞，并发现一种叫做神经medin B (NMB)的分子是打喷嚏所必需的。相反，当他们消除小鼠神经系统中诱发打喷嚏部分的nmd敏感神经元时，就阻断了打喷嚏反射。这些神经元都会产生一种叫做神经medin B受体的蛋白质。在没有这种感受器的小鼠中，打喷嚏再次大大减少。“有趣的是，这些诱发喷嚏的神经元没有一个位于脑干中已知的与呼吸和呼吸有关的区域，”Liu说，“尽管我们发现唤起喷嚏的细胞与控制呼吸的细胞位于大脑的不同区域，但我们还发现，这两个区域的细胞通过神经细胞的轴突直接相连。”研究人员还发现，他们可以通过将小鼠大脑的一部分暴露在NMB肽中来刺激打喷嚏反射。此外，即使没有接触到辣椒素、组胺或其他过敏原，这些动物也开始打喷嚏。由于许多病毒和其他病原体——包括大多数人类鼻病毒和冠状病毒，如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2——部分是通过雾滴传播的，Liu说，通过针对NMB或其受体来限制已知感染者的打喷嚏，可能会限制这些病原体的传播。“一个喷嚏可以产生2万个含有病毒的飞沫，这些飞沫可以在空气中停留长达10分钟，”Liu解释说。相比之下，一次咳嗽会产生近3000滴飞沫，或者几分钟的交谈会产生大约相同数量的飞沫。“为了预防未来的病毒爆发和帮助治疗由过敏原引起的病理性打喷嚏，了解导致打喷嚏的途径以阻止它们是很重要的。通过识别调节喷嚏反射的神经元，以及激活这些神经元的神经肽，我们发现了一些目标，这些目标可能有助于治疗病理性打喷嚏或限制感染传播的策略。”

形容一件事又慢又无聊，我们就说它“就像看着草生长一样”，但研究植物清晨活动的科学家发现，它们很快就开始了一天的生活——在黎明的几分钟内。就像日出刺激小鸟的黎明合唱一样，日出也刺激植物的黎明爆发活动。清晨对植物来说是一个重要的时间。白天光线的到来在协调植物的生长过程中起着至关重要的作用，是维持植物体内生物钟与昼夜周期同步的主要信号。这种内在的生物钟帮助植物为一天做好准备，比如什么时候充分利用阳光，什么时候为传粉者开放花朵，什么时候释放花粉，以及什么时候准备应对干旱。基因活动高峰出现在黎明前的一小时内;这些基因中有许多是转录因子的编码，转录因子是一种调节下游基因表达的蛋白质，其作用与光照、应激和生长激素有关，但目前还不清楚这种峰值是如何控制的。剑桥大学塞恩斯伯里实验室(SLCU)和约克大学(University of York)的研究人员开始调查这种突变活动，以便更好地了解在基因水平上发生了什么。他们从黎明开始每隔两分钟就对拟南芥(Arabidopsis thaliana)进行采样，测量基因活动。“我们打算更详细地描述‘黎明爆发’动力学，重点关注转录因子基因的表达。我们在黎明后的两小时内发现了三种不同的基因表达波。第一种发生在黎明后16分钟，持续时间只有8分钟。”“已知这些基因中有许多对光和温度敏感，但我们想找出这些基因的转录是如何协调的。干扰光感受器信号、生物钟和叶绿体来源的光信号确实导致了一些基因表达的问题，但仍有很大比例的基因未受影响。这向我们表明，一些上游途径是多余的，更多的监管机构正在发挥作用。”该团队将他们的数据与已经发表的转录因子- dna结合数据进行了整合，并在黎明时确定了一个基因调控网络，其核心是两个光信号的关键调控因子——HY5和BBX31。已知这些转录因子共同控制去黄化，这是幼苗从土壤中出来，第一次经历光照，开始变绿和展开叶子时所经历的发育开关。似乎这些基因在黎明时分从暗到光的转变过程中也扮演着重要角色。“事实上，多个BBX基因与BBX31、HY5及其同源基因HYH一起构成了黎明爆发的一部分，”Balcerowicz博士说。“这些基因包括光反应的正调节因子和负调节因子。我们发现它们在光敏色素和隐花色素光感受器的下游起作用，控制光诱导的黎明爆发基因亚群，其中HY5和BBX31主要起拮抗作用。这一观察结果强化了这样一种观点，即HY5和BBX基因在昼夜循环的背景下协同调节光响应。”达芙妮·埃泽博士是约克大学计算生物学讲师，也是该研究的资深作者，她通过分析基因网络调查了基因与环境的相互作用。“通过研究基因网络，我们可以解释植物是如何在清晨整合光和温度信号，从而形成昼夜节律钟的。综合来看，我们的研究结果表明，光敏色素和隐花色素信号通路是微调黎明对光线的转录反应所必需的，但在它们缺席的情况下，单独的通路可以强有力地激活大部分程序。”“描述我们在光线开始时所看到的基因表达峰值，有助于我们理解植物如何对光做出反应，特别是对于在人工光照下生长的作物来说，这种曙光是如何对生长产生长期影响的。”

由葡萄牙医学研究所和里斯本大学医学院教授LuísGraça领导进行的一项研究分析了淋巴结，扁桃体和血液，发现了控制抗体产生的细胞如何形成及起作用的。这一成果公布在Science Immunology杂志上，揭示了调节抗体生产的关键所在，对于抗体生产失调的疾病（例如自身免疫性疾病或过敏）具有重要意义。在过去的几个月中，我们见证了疫苗诱导的抗体针对诸如COVID-19等感染的保护作用的重要性。但是，研究接种疫苗后抗体产生的人类细胞非常困难，因为该过程发生在淋巴结而不是血液中。为了研究这一过程，有必要使用新兴技术对每个单细胞中的基因进行测序和鉴定。 “要了解这项技术的强大功能，我们必须注意，所有的细胞都具有相同的基因。但是，像淋巴细胞这样的细胞与神经元相比使用的是不同的基因组合。因此，接种疫苗后，淋巴细胞开始在控制抗体产生的过程中，它将打开一些基因，关闭其他基因。这是我们同时研究了数百个细胞的过程。”LuísGraça解释说。20年前，人类基因组测序需要几个国家的一大批实验室合作才能完成，这十多年的一系列的技术发展，让我们跨越了那个艰难的岁月。现在，科学家们可以在数百个独立细胞中利用新技术，研究基因活性。几年前这是不可能的。该研究的第一作者Saumya Kumar说：“当这项研究在四年前开始时，我们没有所需的实验工具，使用组学技术可以为该问题提供解决方案，我们最终使用了它”。由此获得的信息使研究人员能够更详细地研究与调节抗体产生有关的基因和分子。并由此尝试操纵这些分子中的一些基因，增强疫苗中抗体的产生或减少由它们引起的疾病（例如自身免疫或变态反应）中抗体的产生提供了广泛的机会。用LuísGraça的话说：“当我们的生物系统受到不适当的调节时，就会出现疾病。只有对生物的调节有所了解，才能纠正这些病理状况，从而恢复良好调节的系统的健康平衡。”这项研究还证明了科学是没有界限的：这一团队包括来自不同民族，具有不同技能的科学家，从临床医生到生物信息学家。 

　　位于维也纳的奥地利科学院的生物学家Sasha Mendjan和他的团队使用人类多能干细胞培养出芝麻大小的心脏模型，称为心脏样体（cardioids，生物通注），它可以自发地自我组织，在不需要实验支架的情况下发展出一个空心的房间。这项进展，允许创造一些迄今为止最真实的心脏类器官，发表在5月20日的Cell杂志上。此前，科学家们已经通过组织工程制造出了3D心脏类器官，这种方法通常需要组装细胞和支架，就像用砖块和砂浆建造房子一样。但是，这些工程类器官对损害的生理反应不像人类心脏那样，因此往往不能作为良好的疾病模型。“组织工程在很多方面都非常有用，比如，如果你想测量收缩，”Mendjan说。但在自然界中，器官不是这样形成的。在胚胎时期，器官通过一个叫做自组织的过程自发地发育。在发育过程中，细胞组成部分相互作用，随着器官结构的出现和生长而四处移动和改变形状。“自组织是自然形成雪花晶体或鸟类群体行为的方式。这很难设计，因为似乎没有计划，但仍有一些非常有序和有力的东西出现了。”“器官的自组织更有活力，很多事情我们不了解。我们认为这种“隐藏的魔法”的发展，我们还不知道的东西，是目前疾病没有被很好地建模的原因。”Mendjan和他的团队想要通过在盘子里的自组织来模拟发展。他们以特定的顺序激活所有参与胚胎心脏发育的六个已知信号通路，诱导干细胞自我组织。随着细胞分化，它们开始形成不同的层，类似于心脏壁的结构。经过一周的发育，这些类器官自组织成一个有封闭腔的3D结构，类似人类心脏的自发生长轨迹。此外，研究小组还发现心脏样的壁状组织有节奏地收缩，挤压腔内的液体。Mendjan说:“这并不是说我们在使用与其他研究人员不同的东西，而是我们在使用所有已知的信号。”他补充说，不是所有的途径都需要引导干细胞成为心脏细胞。“所以他们想，‘好吧，它们在体外没有必要。’但事实证明，所有这些途径都是必要的。它们对细胞自我组织成器官非常重要。”该团队还测试了心脏类物质对组织损伤的反应。他们用一根冷钢棒冷冻小心脏的部分部位，并杀死该部位的许多细胞。细胞死亡通常是在诸如心脏病发作等损伤后观察到的。研究小组立即发现，心脏成纤维细胞——一种负责伤口愈合的细胞——开始向损伤部位迁移，并产生修复损伤的蛋白质。“我们希望人类的心脏模型能够更加自然地发展，从而能够预测疾病，”Mendjan说，“通过这种方式，制药公司将更愿意将更多药物引入临床试验，因为他们对试验结果更加确定。”该团队计划培育具有多个腔室的心脏类器官，就像在真正的人类心脏中看到的那样。许多先天性心脏病发生在其他心室开始形成的时候，所以多腔模型将帮助医生更好地了解缺陷是如何在胎儿中发展的。

在迄今为止最大规模的双相情感障碍遗传研究中，研究人员已经鉴定出64个基因组区域，这些区域含有可增加双相情感障碍风险的DNA变异。研究小组还发现双相情感障碍和其他精神疾病的遗传位点存在重叠。此外，该研究支持了睡眠习惯、酒精和药物滥用在双相情感障碍发展中的作用，不过还需要进一步的研究来证实这些结果。这项研究成果于5月17日发表在《Nature Genetics》杂志上。双相情感障碍（bipolar disorder）是一种复杂的精神疾病，其特征是反复出现严重的情绪高涨和低落，目前全球大约有4000万到5000万人受其影响。这是一种慢性、反复发作的疾病，而且患者自杀风险是普通人群的10倍，使其成为一个主要的公共卫生问题。为了阐明双相情感障碍的潜在生物学机理，来自精神疾病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）的国际科学家团队开展了一项全基因组关联研究（GWAS）。他们扫描了多个人的DNA序列，以便寻找双相情感障碍患者中更常见的遗传标记。这项研究的对象包括近4.2万例双相情感障碍病例和37万例欧洲血统的对照。研究人员扫描了DNA序列中的750万个常见变异。他们鉴定出64个基因组区域，这些区域含有可增加双相情感障碍风险的DNA变异。西奈山伊坎医学院的助理教授Niamh Mullins博士表示：“众所周知，双相情感障碍有重要的遗传基础，而鉴定增加风险的DNA变异将有助于深入了解这种疾病的潜在生物学机制。我们的研究发现，与脑细胞通信和钙信号有关的DNA变异会增加双相情感障碍的风险。”研究结果表明，治疗高血压及其他循环系统疾病的钙通道阻滞剂等药物，有望作为治疗双相情感障碍的潜在方法，但需要注意的是，未来还需要研究来直接评估这些药物是否有效。这项研究还发现，双相情感障碍和其他精神疾病的遗传基础存在重叠，并证实这种疾病存在遗传上不同的亚型。具体来说，他们发现I型双相情感障碍与精神分裂症有很强的遗传相似性，而II型双相情感障碍在遗传上更类似于重度抑郁症。“如果没有全世界科学家的共同努力来获得数万人的DNA序列，这项研究是不可能完成的，”奥斯陆大学医院的Ole Andreassen医学博士如是说，他是论文的共同通讯作者。“通过这项工作，我们确定了一些特定基因和DNA变异的优先级，现在可以在实验室中对其进行后续研究，以便更好地理解它们增加双相情感障碍风险的生物学机制。”从这项研究中获得的生物学见解最终有望促进新的治疗方法或精确医疗方法的开发，以分层高遗传风险的患者，这些患者可能从靶向的治疗或干预策略中受益。了解因果风险有助于人们制定预防或管理疾病的临床决策。未来需要在更大、更多样化的人群中进行遗传学研究，以确定基因组其他领域中与双相情感障碍风险相关的基因。精神疾病基因组学联盟（PGC）是一个致力于研究精神疾病遗传基础的国际科学家联盟，包括来自40多个国家/地区的150多个机构的800多名研究人员。

当一个肥胖的人开始在肝脏中积累脂肪时，就会出现极度超重的特别危险的健康风险。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病，是儿童和成人进行肝移植的主要潜在原因。这种移植只适用于一小部分患者，如果没有这种移植，NAFLD随着时间的推移可能会致命。事实上，每年有超过3万人死于NAFLD(不包括酒精相关的肝损伤)。多年来，治疗NAFLD的主要方法一直是通过使用各种体重控制方法:饮食计划、锻炼方案、疗效有限的药物、减肥手术等等。但一旦人们发展为进行性NAFLD，仅仅减肥是不够的。现在，经过多年对肥胖和NAFLD的众多机制的研究，辛辛那提儿童中心的一个由20名科学家组成的团队取得了重大进展。他们的研究结果于2021年5月17日在线发表在《细胞代谢》杂志上。引入ihTh17细胞该研究小组报告说，由于肥胖导致的肝脏过度脂肪沉积可以改变肝脏的微环境，从而吸引高度特定的免疫T细胞群到肝脏。这些“炎症性肝CXCR3+Th17细胞”或“ihTh17”细胞继续引发过度炎症和危及生命的肝损伤。通过使用人体组织和细胞以及多株转基因小鼠进行一系列实验，该团队发现，肥胖本身会触发一种分子“途径”活动，该分子“途径”始于CXCL10和CXCR3基因的过度表达。这种异常活动吸引越来越多的ihTh17细胞到肝脏。其结果是一个焦土炎症反馈循环，招募额外的免疫细胞，并逐步损害肝功能。在追踪ihTh17细胞的肝脏招募途径后，该团队开始寻找打破炎症不健康循环的方法。他们发现在T细胞中缺少Pkm2基因表达的小鼠中取得了成功，而Pkm2基因似乎是CXCR3通路持续活动的关键。当这些转基因老鼠被喂食诱导肥胖的食物时，它们仍然会变胖。但它们遭受的肝损伤明显少于未转基因小鼠。接下来，研究人员测试了从NAFLD患者身上收集的人体组织。他们证实，在小鼠体内发生的许多关键基因和分子活动也可以在人类肝细胞中检测到。“我们的研究结果首次证明ihTh17细胞代表非酒精性脂肪肝发病机制的复杂的世界的一个重要组成部分,“说通讯作者Senad Divanovic,博士,部门成员的免疫生物学在辛辛那提和玛丽亚Moreno-Fernandez第一作者,博士,博士后Divanovic实验室。了解更多关于如何调节ihTh17细胞的功能，以及它们与肝细胞和免疫系统的相互作用，可能导致新的治疗方法，以减少NAFLD造成的伤害。下一个步骤但是在老鼠身上使用的治疗方法也能帮助人类吗?近期内，人类基因编辑不太可能成为这种情况的可接受选择。然而，Divanovic说，一些药物已知能够阻断Pkm2的活性。这些药物仍然需要更深入的实验室评估。最终，一种有希望的化合物也需要经过多年的临床试验。但现在，多年来第一次，这个团队有了一个很有希望的线索。Divanovic说:“如果我们能够以一种有针对性的方式调节与NAFLD相关的不必要的炎症反应，我们可能能够改善肝脏损伤，改善NAFLD患者的生存和健康。”

癌症会扩散到身体的其他部位，细胞会形成继发肿瘤，使疾病更难治疗。了解这种转移过程的机制，可能会导致新的治疗方法来阻止这种转移。在5月17日发表在《Nature Ecology & Evolution》杂志上的多学科研究中，由伦敦大学学院的Litchfield实验室和Francis Crick研究所的Turajlic、Swanton和Bates实验室领导的科学家分析了TRACERx肾脏研究中肿瘤不同区域的756个癌症活检样本。他们发现，位于肿瘤中心的细胞具有较不稳定的基因组，并且更有可能扩散到身体周围的次要部位。相比之下，肿瘤边缘的细胞转移率、生长率和遗传损伤率都较低。“肿瘤中心区域的癌细胞面临着恶劣的环境条件，因为那里缺乏血液供应和氧气。它们必须适应才能生存，这使它们更强壮，更具攻击性。这也意味着它们更有可能成功地进化成能够传播并在远处器官中扎根的细胞，”伦敦大学学院癌症研究所的论文作者和小组组长Kevin Litchfield说。这一结果强调了需要密切关注肿瘤中心，以了解癌症是如何扩散的，并找到对病人最具威胁的癌细胞。这也显示了开发针对肿瘤核心内的独特环境条件的治疗方法的重要性，以便成功地消除最具侵袭性的肿瘤细胞。科学家们还观察了不同基因群体的癌细胞在肿瘤中是如何生长的。他们使用一种独特的地图构建工具来重建肿瘤细胞的生长，虽然大多数肿瘤遵循一种局部区域细胞群生长的模式——就像植物向外生长一样——但有两个病例显示了一种“跳跃”模式，即细胞似乎通过“跳跃”过其他肿瘤细胞群而占据了肿瘤的新区域。研究人员现在正计划重建3D肿瘤地图，这将为肿瘤内部的空间模式提供更清晰的可视化。Samra Turajlic是Francis Crick癌症动力学实验室的负责人，他说:“癌症扩散是提高生存率的最大障碍之一。在TRACERx肾脏研究的背景下，我们以前解决了不同肿瘤区域的基因组成，但到目前为止，还没有了解这些差异是如何在空间上联系的。最关键的问题是肿瘤中癌细胞脱离和迁移的部分，使癌症无法治愈。“使用这种独特的临床队列和包括数学模型在内的多学科方法，我们精确地确定了肿瘤中基因混乱导致转移的位置。我们的观察揭示了能促进攻击性行为出现的环境条件。这些发现是考虑我们如何瞄准甚至阻止构成最大威胁的不同细胞群的关键基础。”

斑马鱼可以治愈自己受损的心脏，而人类的心脏保留了早期受伤的疤痕。悉尼Victor Chang心脏研究所的科学家们在《Science》杂志上发表了一篇题为“Krüppel-like factor 1 is a core cardiomyogenic trigger in zebrafish”的新文章，报告发现了一种新的基因开关，可以帮助心脏骤停后受损的人类心肌修复。领导这项研究的Kazu Kikuchi博士说：“我们的研究已经确定了一个秘密开关，可以在心脏受伤后使心肌细胞分裂和繁殖。它在需要时开始，并在心脏完全愈合时关闭。在心脏肌肉受损和疤痕无法自我替代的人类中，这可能会改变游戏规则。这些微小的小鱼共享超过70%的人类基因，这确实具有挽救许多生命并导致新药开发的潜力。”当打开时，斑马鱼中的这种遗传开关允许心脏病发作后心肌细胞（心肌细胞）繁殖，导致受损心肌的完全再生和修复。该研究发现Klf1基因在心脏再生中具有新的作用，该基因早期被确定为红细胞发育的重要因素。Klf1可以使未受伤的心肌细胞更不成熟并改变其代谢布线。这使他们能够分裂并制造新的细胞。当Klf1不存在时，斑马鱼心脏在心脏病发作等损伤后无法自我修复，这表明其在愈合中起关键作用。该研究小组还发现Klf1在心脏的早期发育中不起作用，其再生特性仅在心脏损伤后才开启。这表明心脏损伤后的再生与心脏的发育不同。“该团队已经能够找到这种至关重要的蛋白质，这种蛋白质在心脏病发作等事件后开始起作用，并通过增压细胞来治愈受损的心肌。这是一个令人难以置信的发现，”该研究所分子心脏病学和生物物理学系负责人Bob Graham教授说。“该基因还可以充当人类心脏的开关。我们现在希望对其功能的进一步研究可以为我们提供一条线索，以开启人类心脏的再生，提高它们在身体中抽血的能力。”Graham说，他们希望利用与加尔文医学研究所合作的这一开创性发现，改变心脏病发作患者和其他心脏病的治疗方法。

严重肝病引起的皮肤剧痒有一个令人惊讶的原因。它的发现指出了治疗瘙痒的可能的新疗法，并表明皮肤的外层不仅仅是绝缘层。这项发现发表在4月2日的《Gastroenterology》杂志上，表明皮肤表面的角质形成细胞正扮演着“前神经元”的角色。杜克大学医学院神经病学教授Wolfgang Liedtke说：“皮肤细胞本身在某些条件下是有感觉的，特别是最外层的细胞，即角质形成细胞。”这项关于肝脏疾病皮肤瘙痒的研究是与墨西哥，波兰，德国和维克森林大学的同事一起完成的，这是Liedtke追求理解20年前在洛克菲勒大学发现的细胞表面TRPV4钙渗透离子通道的延续。TRPV4通道在许多组织中起着至关重要的作用，包括疼痛感。已知存在于皮肤细胞中，但没有人知道原因。Liedtke说：“最初的想法是，它在皮肤如何分层以及皮肤屏障功能中发挥作用。但是目前的这项研究正在使我们进入一个更令人兴奋的皮肤领域，实际上它们兼职作为感觉器官。”一旦收到瘙痒的化学信号，角质形成细胞就会将信号传递给皮肤中属于瘙痒感测神经的神经末梢。杜克大学神经病学助理教授Yong Chen说：“Liedtke博士和我对TRPV4在皮肤中的作用有着长期的兴趣，基于我们之前的合作，我们决定专注于慢性瘙痒。”研究人员发现，在一种称为原发性胆汁性胆管炎（PBC）的肝脏疾病中，患者留下了过量的溶血磷脂酰胆碱（LPC），这是一种在血流中循环的磷酸化脂质或脂肪。然后他们证明注射到小鼠和猴子皮肤中的LPC会引起瘙痒。接下来，他们想了解这种脂质如何导致激进的瘙痒感。“如果瘙痒出现在PBC中，那么患者可能需要一个新的肝脏，这是非常虚弱的。这是多么糟糕，”Liedtke说。“重要的是，PBC中的皮肤不会长期发炎，这意味着在没有慢性皮肤炎症的情况下会出现令人虚弱的瘙痒。”研究人员发现，当LPC到达皮肤时，脂质可以直接与TRPV4结合。一旦结合，它直接激活离子通道以打开钙离子的门，钙离子是许多细胞过程的通用开关机制。但在这种情况下，信号确实令人惊讶。研究人员在细胞内遵循信号级联反应，其中一个分子交给另一个分子，导致在皮肤细胞表面形成一个称为囊泡的微小气泡。在这种情况下，囊泡中含有一些令人惊讶的东西：microRNA，它起着信号分子的作用。“这太疯狂了，因为microRNA通常被认为是基因调节因子，”Liedtke说。事实证明，这种特殊的microRNA本身就是引起瘙痒的信号。经鉴定注射到猴子和小鼠体内的microRNA miR-146a立即引起瘙痒，而不是几小时后（调节基因的话就需要这些时间）。Chen说：“未来的研究将解决哪些特定的瘙痒感觉神经元对miR-146a有反应，超出我们发现的TRPV1依赖性信号传导，也是其深入的机制。”在德国和波兰肝脏专家的帮助下，他们收集了PBC患者的血液和瘙痒数据，研究人员发现microRNA-146a的血液水平与瘙痒严重程度相对应，LPC水平也是如此。Liedtke说，了解从过量磷脂LPC到难以忍受的瘙痒导致的信号传导的所有部分，为科学家们提供了一种寻找晚期肝病标志物的新方法。并指出了治疗瘙痒的新途径，或者通过局部治疗使皮肤中的TRPV4通道脱敏，攻击引起瘙痒的特异性microRNA，或者靶向消耗LPC。

本月发表在《International Journal of Molecular Sciences》上的一项研究表明，过敏反应的增加可能与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）有关。这些发现可能有助于阐明CRH诱导肥大细胞增殖的机制，也有望发现鼻炎治疗的新方法。第一作者、大阪市立大学皮肤学系的Mika Yamanaka-Takaichi博士表示：“在我日常出诊时，我遇到过很多的过敏患者，他们说他们的症状由于心理压力而恶化。这也是我开展这项研究的原因。”皮肤学系的Daisuke Tsuruta教授也参与了这项工作。肥大细胞（mast cells，MC）参与了人体鼻腔内过敏的发展。研究人员假设，由于CRH可以诱导人类皮肤肥大细胞脱颗粒，它可能也参与了压力加重的鼻腔过敏。目前认为，肥大细胞驱动的过敏反应，主要是抗原诱导肥大细胞表面FceRI受体分子的聚集，引发肥大细胞释放炎症介质的结果。肥大细胞均含有特定的胞质颗粒，其中贮存有炎症介质。介质释放到胞外区的过程称为脱颗粒（degranulation）。当研究团队在鼻息肉器官培养物中添加CRH时，他们发现肥大细胞的数量显著增加，刺激了肥大细胞脱颗粒和增殖，并增加了干细胞因子（SCF）的表达，这是肥大细胞的生长因子。为了探索潜在的治疗角度，“我们发现了CRH对肥大细胞的作用，而这种作用可被CRHR1基因敲除、CRHR1抑制剂或SCF中和抗体所阻断，”Yamanaka-Takaichi博士说。研究人员之后利用小鼠束缚应激模型开展体内研究。他们发现，鼻粘膜上肥大细胞的数量增多和脱颗粒增加可通过CRHR1抑制剂（antalarmin）的注射来抑制。Yamanaka-Takaichi博士表示：“除了认识到压力对过敏的影响之外，我们还发现antalarmin这样的候选药物有很好的治疗潜力。对于我的患者来说，这真是个好消息。”

长颈鹿是世界上现存最高的陆生动物，站立时可达6米。尽管它们姿态优雅，但这种极致的身高也带来了生理上的挑战。比如，它的心血管系统必须承受比其他哺乳动物高两倍的血压，才能为大脑供血。大长腿虽好看，但增加了休息和喝水的难度。那么，长颈鹿是如何适应这些性状的？科学家也想了解。近日，西北工业大学和第四军医大学的研究人员通过组装罗氏长颈鹿（Rothschild’s giraffe）的基因组，发现了长颈鹿特有的变异，其中一些变异影响了心血管系统和骨骼生长。他们利用基因编辑的小鼠进一步发现，FGFRL1基因的突变可能是它们适应身高的主要原因。这项成果于3月17日发表在《Science Advances》杂志上，有望为人类心血管疾病和高血压的治疗带来启发。共同通讯作者、西北工业大学的邱强教授表示：“与原先的基因组组装相比，此次组装拥有更高的基因组完整性。我们可以从这个长颈鹿基因组中发现更多的基因。”研究人员此次采用了Oxford Nanopore平台和Illumina HiSeq 2000的组合，对一只雄性罗氏长颈鹿的基因组进行了测序，并利用Hi-C测序数据将产生的重叠群锚定在染色体上。他们最终生成了2.44 Gb的组装，其中近98%的碱基锚定在15条染色体上。他们将长颈鹿的基因组与其他哺乳动物的基因组进行比较，发现了101个处于正选择的基因和359个快速进化的基因。基因本体和通路分析表明，其中的多个基因与循环、代谢和免疫系统有关，或参与了生长和发育过程。研究人员特别关注了FGFRL1基因。与其他反刍动物相比，长颈鹿的FGFRL1基因带有7个非同义突变，可能影响其配体成纤维细胞生长因子（FGF）的结合。人类和小鼠中的FGFRL1突变可引起心血管和骨骼缺陷，表明这些突变也许能解释长颈鹿的心血管和骨骼适应性。为了进一步研究FGFRL1的作用，研究人员利用CRISPR-Cas9技术将这7个突变引入小鼠的FGFRL1基因中。这种长颈鹿类型的FGFRL1小鼠并未表现出先天性心脏缺损，与野生型对照小鼠相比其心率也没有明显改变。他们还向改造小鼠和对照小鼠中注入血管紧张素II，以诱导高血压。经过28天的处理，野生型小鼠的血压显著升高，但带有长颈鹿FGFRL1基因的小鼠血压水平与未处理的小鼠相似。这一结果表明，长颈鹿的FGFRL1可避免高血压的破坏作用，并有望成为治疗和预防人类高血压或心血管疾病的靶点。此外，带有长颈鹿FGFRL1基因的小鼠最初表现出较小的体型，但成年小鼠与野生型小鼠却没有骨骼上的差异。骨密度分析显示，突变小鼠的骨密度明显更高。研究人员指出，通常来说生长速度较快的动物骨密度较低。他们认为，这表明FGFRL1突变可能影响长颈鹿的心血管系统和骨骼系统，也可能影响其他系统。邱强教授表示：“未来还需要更多的研究，对小鼠表型背后的机制进行深入分析，并了解长颈鹿FGFRL1如何影响心血管系统。

深入的跨学科研究表明，染色质调节酶是常见类型肺癌的关键驱动因素。靶向酶的药物可以改善这种特定癌症的治疗和存活率。阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）结构生物学家Lukasz Jaremko与斯坦福大学和美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的同事一起领导了这项研究，他说：“鳞状细胞癌占人类所有肺癌的近三分之一，我们的联合结构和动力学研究，包括酶活性研究，基因分析，小鼠模型和人类细胞结果都指出组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶（NSD3）是癌症的主要驱动因素。作为调查的一部分，Jaremko实验室成员Vladlena Kharchenko博士使用核磁共振波谱实验评估了正常NSD3和涉及驱动肺鳞状细胞癌的高活性突变体的结构和动力学。Kharchenko说：“这种突变似乎并未影响酶的静态结构。然而，利用动态的质子进动效应，我们能够证明过度活跃的突变导致了NSD3酶部分的流动性变化，使其能够更容易地催化在染色质的组蛋白尾部添加两个甲基分子，这最终解除了某些形式肺癌中促癌基因的管制。”科学家们早就意识到8号染色体特定区域内的许多基因可能参与癌症的形成。特别是一种基因FGFR1作为肺癌的潜在驱动因素受到了很多关注。但是抑制该基因编码的蛋白质的临床试验令人失望。Jaremko说：“我们的研究解释了NSD3酶活性亢进的分子基础，即其死亡之舞，并明确证实NSD3，而不是先前怀疑的FGFR1，是肺鳞状细胞癌的主要驱动力。”合作研究还发现，NSD3易受一类称为溴区结构域抑制剂的抗癌药物的影响。但是仍然需要专门针对NSD3的抑制剂，使其成为药物筛选活动的主要目标。该团队希望提高对NSD3在染色质和细胞中功能的分子水平理解。”我们的研究表明，癌症研究的分子动力学方面是复杂和迷人的，“Kharchenko说。”它还表明，在我们开发有效的NSD3特异性疗法之前，还需要在原子水平上了解NSD3的功能。”

在一项小鼠研究中，澳大利亚研究人员发现了间歇性禁食期间脂肪组织发生的具体变化，描绘了这触发的一连串剧烈变化，并指出最终取决于脂肪沉积的类型和它们在身体周围的位置。这一发现公布在Cell Reports杂志上。悉尼大学的研究人员使用最先进的仪器，发现胃周围的脂肪会在人体内积聚成腹部“游泳圈”，从而进入“堆积模式”，随着时间的推移，对减肥的抵抗力越来越强。研究小组检查了不同部位的脂肪组织类型，希望了解它们在禁食期间的作用。“大多数人认为所有的脂肪组织都是健康的，“悉尼大学生命与环境科学学院Mark Larance博士说，“事实上，地点也有很大的不同。我们的数据显示，在断断续续的禁食期间，内脏脂肪和皮下脂肪都会发生巨大的变化。”为什么内脏脂肪会抵抗减肥在禁食期间，脂肪组织通过释放脂肪酸分子向身体其他部位提供能量。然而，研究人员发现在禁食期间，内脏脂肪对这种脂肪酸的释放产生了抵抗力。还有迹象表明，内脏脂肪和皮下脂肪增加了它们作为脂肪储存能量的能力，可能会在下一个禁食期之前迅速重建脂肪库。Larance博士说，有可能是反复禁食的历史触发了内脏脂肪的保存信号通路。“这表明内脏脂肪可以适应反复的禁食发作并保护其能量库，“他说，“这种适应可能是内脏脂肪在长期节食后能够抵抗减肥的原因。”Larance博士说，“小鼠的生理学与人类相似，但它们的新陈代谢要快得多，因此我们能够比在人体试验中更快地观察变化，并检查难以在人体中取样的组织。“未来在小鼠和人类身上的研究可以揭示这种抵抗发生的机制，以及哪些类型的饮食和其他干预措施可能最适合处理腹部脂肪。脂肪沉积的内部工作原理研究小组检查了脂肪中的8500多种蛋白质，蛋白质组学是研究所有蛋白质的一个相对较新的研究领域，它的名字来源于基因组学，通过监测蛋白质在特定条件下的反应，这项研究结果提供了丰富的数据来源，有助于更完整地描绘脂肪组织的内部工作机制。正是通过蛋白质组学，研究小组发现了间歇性禁食引起的主要细胞变化，在进一步分析后，意外发现了内脏脂肪的保存机制在起作用。Larance博士说，应该注意的是，间歇性研究的结果可能不适用于不同的饮食制度，如5:2饮食（7天中禁食2天）或热量限制，但这一结果为今后的研究奠定了基础，这将为未来的研究奠定基础，这将剖析为什么内脏脂肪在禁食过程中抵抗能量释放，有助于确定哪些饮食计划对新陈代谢健康最为有利。

当谈到哺乳动物脊椎的进化时——想想那些拥有可以让它们飞奔、跳跃、游泳、奔跑或直立行走脊椎的动物——故事的关键部分相当简单。合弓纲，又称单孔亚纲或似哺乳爬行动物，出现在3亿2千万年前的晚石炭纪，是二叠纪中到晚期的优势陆地动物，数量众多且多样化。二叠纪-三叠纪灭绝事件发生时，许多早期合弓纲消失，少数物种存活到三叠纪，而主龙类迅速成为三叠纪的优势陆地动物。合弓纲在三叠纪以后渐趋绝灭，只有少数物种存活到白垩纪。现今的哺乳类是合弓纲的后代。前哈佛博士后研究员Katrina Jones说：“与基于化石证据不同，原始故事的问题在于，它主要是基于与在活动物身上看到的其他东西的相关性。它依赖于这样一个假设，即哺乳动物的前身必须与蜥蜴具有相同的功能，因为它们的解剖学的这一方面与蜥蜴相似……我们是说，仅仅因为肢体姿势看起来相似并不意味着他们的动作是一样的。”非哺乳动物合弓纲动物与现存的爬行动物有相似的特征，比如四肢向两侧张开，因此科学家曾坚信，这些已经灭绝的非哺乳动物动物应该与爬行动物有着相似的运动方式。它们的脊骨必须像现代蜥蜴的脊骨那样左右弯曲，而不是像哺乳动物的脊骨那样上下弯曲。据信，随着时间的推移，在选择性压力的作用下，哺乳动物的脊椎从蜥蜴般的左右弯曲进化成了今天所见的哺乳动物般的上下弯曲。这种转变被称为横向到矢状（lateral-to-sagittal）。这是一个简单易懂的经典理论，几十年来，大学里的解剖学和进化教科书一直在教授这个故事。但是，根据哈佛领导的一项新的研究，这种长期持有的信念是错误的。这项由Jones领导的研究通过观察现代爬行动物、哺乳动物和已灭绝的非哺乳动物合弓纲动物的椎骨来确定它们的椎骨是如何随时间变化的，以及它们对这些生物可能的运动方式的影响，从而挑战了横向到矢状的假说。分析表明，这三个谱系的脊骨在形态、功能和特征上各不相同，并表明哺乳动物的脊骨并非由爬行动物的祖先进化而来。在今天的脊椎动物中，肯定有一种完全不同的脊骨功能。“哺乳动物进化而来的祖先种群在外观和功能上都不像一种活着的爬行动物，”该研究的资深作者、比较动物学博物馆组织学和进化生物学副教授、古脊椎动物学馆长Stephanie Pierce说。“它们一开始有自己独特的特征和功能，后来进化成哺乳动物。”这项研究于3月2日发表在《Current Biology》上。其中包括自然历史领域博物馆的合作者Kenneth Angielczyk和Blake Dickson博士，后者曾在Pierce实验室读研究生，但现在是杜克大学的博士后研究员。Dickson早期在实验室的工作，通过分析化石的三维扫描重建了早期四足动物的陆地运动演化，提供了研究人员为新研究修改的方法。研究小组想看看哺乳动物脊骨的起源故事， 他们对爬行动物、哺乳动物和非哺乳动物合弓纲动物化石的脊椎进行了CT扫描，对其脊椎的关键部位进行了3D重建，以观察其形状。然后，他们对这些形状进行统计比较，测量它们如何弯曲，以确定它们是如何工作的，以及它们允许什么样的运动。他们发现合弓纲动物明显有自己的椎体形状，它们与哺乳动物和爬行动物都不同。这表明哺乳动物祖先脊椎的关键部位有其独特的特征，这在任何生物群体中都是看不到的。当比较不同脊椎的功能时，研究人员发现非哺乳动物合弓纲动物脊椎与哺乳动物和爬行动物的行为非常不同。它的主要特征是非常僵硬，侧弯能力有限，不像爬行动物脊椎背部的侧弯。这表明，长期以来认为这些生物像今天的爬行动物，特别是蜥蜴一样活动的观点是错误的。通过观察他们取样的活哺乳动物的脊椎，他们发现它们是一种无所不能脊椎，在他们测量的每一种功能特征中都表现出了能力。这意味着哺乳动物的背部可以做的不仅仅是矢状弯曲，在进化史上，它们的前辈的僵硬的背部还增加了其他功能，比如脊椎扭转来梳理毛发。研究结果使得简单的横向到矢状的研究范式变得更加复杂。研究人员引用了CT扫描技术、计算数据和统计程序。他们目前正致力于进一步证实他们的发现，并为他们所观察的物种创建完整的三维脊柱重建。该组织认为，这项研究显示了化石记录在检验长期以来的进化观念方面的威力。Pierce说：“如果我们只研究现代动物，比如活的哺乳动物和爬行动物，我们可以提出进化假说，但它们可能不正确。除非我们回到化石记录中，真正深入研究那些已经灭绝的动物，否则我们无法追踪这些解剖结构的变化是什么，什么时候发生的，或者是什么样的选择压力推动了它们的进化。”

“研究运动的生物学家和物理学家主要集中在研究由成百上千个细胞组成的大集体如何协调它们的运动，”慕尼黑路德维希马克西米兰大学（LMU）和阿姆斯特丹维里杰大学（Vrije Universiteit）理论生物物理学副教授Chase Broedersz博士实验室的博士生David Brückner说。“我们想知道成对的细胞在接触时是如何相互作用的，并着手用统计物理学的方法分析它们的行为。”所有的生物过程都涉及到细胞的运动。当细胞集体运动时，它们必然会相遇。在胚胎发育过程中，细胞与邻近细胞进行通讯，以在生长中的有机体中找到自己的位置。当伤口愈合时，细胞接收到信号，移动到损伤部位，再生丢失或受损的结构。癌症的扩散需要癌细胞找到血管，将它们从来源地运走。尽管人们对细胞相互作用的分子基础了解很多，但对相互作用细胞行为的系统级动力学却知之甚少。Brückner和他的同事们创造了一个微观的“笼子”，他们称之为“细胞对撞机”。LMU生物物理学和软物质物理学教授Joachim Rädler的小组成员Alexandra Fink将细胞运动的研究中的几何结构策略应用到一个新的环境中。Brückner说：“这个想法是分离两个细胞，同时允许它们以受限的方式相互作用。”作者将单个细胞放置在细胞对撞机的两个隔间中，两个隔间之间通过一个狭窄的通道相连：一个哑铃形的结构，在这个结构中，成对的细胞被反复碰撞。这种几何结构迫使细胞相互作用，通过扩大薄膜投影通过狭窄的通道，不可避免地导致碰撞。细胞核被荧光标记，使两个细胞的运动都能被显微镜跟踪。Brückner说：“根据得到的实验数据，我们建立一个模型，提供细胞如何相互作用的物理描述。”当正常细胞在细胞对撞机中接触时，它们的膜突起相互排斥，然后完全缩回。“当正常细胞接触时，它们倾向于改变方向以避开障碍物。这种对初始接触的反应使细胞彼此保持距离，”Brückner说。“我们惊讶地发现，肿瘤细胞的行为方式截然不同。”当癌细胞相遇时，它们几乎总是试图越过对方。借助他们的理论模型，研究小组对这种反应进行了详细的模拟。分析显示，当两个肿瘤细胞相互靠近时，它们不会像正常细胞那样慢下来。相反，他们加快速度，试图挤过去对方。根据细胞对撞机内正常细胞和癌细胞对的运动轨迹，推导出一个相互作用的运动方程，该方程能准确预测不同细胞系的特征性成对碰撞行为，包括反转、跟随或滑动事件。作者发现相互作用的非癌细胞MCF10A可以用排斥和摩擦相互作用来描述，而相互作用的癌细胞MDA-MB-231可以用吸引和抗摩擦相互作用来描述，促进了在这些细胞中观察到的主要滑动行为。“这些发现为进一步的研究提供了两种有趣的方法，”Brückner说。在接下来的研究中，LMU团队开始确定两种细胞类型之间非常不同的相互作用的分子基础——癌细胞表达一组不同的表面蛋白。其中，钙粘蛋白（cadherins）是一类在介导细胞粘附中起重要作用的特殊蛋白质。进一步的研究将探索钙粘蛋白是否足以解释在癌症和正常细胞相互作用动力学中观察到的差异。此外，作者也准备研究更大的细胞聚集体（如肿瘤中发现的细胞聚集体）是否显示出类似成对细胞的运动模式。

澳大利亚Garvan医学研究院的研究人员发现了一种新型的骨细胞，这可能揭示出治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病的新方法。研究人员称这些新细胞为“osteomorphs”，它们存在于血液和骨髓中，融合在一起形成破骨细胞，破骨细胞是破坏骨组织的专门细胞。它们具有独特的基因组特征，有望成为治疗靶标。这一研究发现公布在Cell杂志上。在微观层面上，我们的骨骼在不断变化。为了支持骨骼的生长，维护和修复损伤，骨骼表面上的特殊细胞会分解旧的骨骼组织（称为骨骼吸收）并使其恢复原状。这种平衡的改变会导致骨骼脆弱，包括骨质疏松症。Garvan医学研究院基因表达实验室负责人Tri Phan教授说：“这项发现改变了游戏规则，不仅帮助我们了解了骨骼生物学，而且为骨质疏松症治疗提供了重要的新途径，Osteomorphs表达了几种似乎与骨骼疾病有关的基因，这可能有助于科学家们找到一种针对骨质疏松症的全新方法。”显微镜下的骨吸收为了更好地了解骨骼吸收及其治疗方法，研究人员在实验模型中研究了破骨细胞，即专门用于吸收骨骼的细胞。研究人员发现，利用活体成像技术可以深入观察活骨组织的内部情况，他们观察到破骨细胞做了一些不同寻常的事情——它们分裂成较小的细胞，然后又结合起来形成破骨细胞。“这个过程对我们来说是全新的。迄今为止，人们一直认为破骨细胞在完成工作后会经历细胞死亡，但是我们看到破骨细胞通过分裂，并重新结合在一起，不断循环利用，”论文的第一作者Michelle McDonald博士说。“我们还在血液和骨髓中发现了这些细胞，这表明它们可以传播到骨骼的其他部位，因为当再次需要破骨细胞时，它们可能会'蓄积'准备融合。”独特的遗传特征这项研究利用了他们专门开发的用于研究骨骼中这些细胞的尖端单细胞RNA测序技术，结果发现新细胞可以启动许多基因。“在这些细胞中打开的基因的分布确实很有趣：尽管破骨细胞也表达了许多基因，但有一些是独特的。再加上通过活体成像观察到的新的重融合过程的证据，我们相信我们发现了一种新的细胞类型，我们称其为osteomorphs。”之后研究小组与伦敦帝国理工大学合作，删除了实验模型中40个在osteomorphs中打开的基因。他们发现，对于其中的17个基因，缺失影响了骨骼的数量和骨骼强度，这表明它们在控制骨骼方面起着至关重要的作用。另一位作者Peter Croucher教授说：“当我们在公开数据库中进一步研究人类基因组数据时，我们发现在osteomorphs上打开的基因与导致骨骼发育异常，并控制骨矿物质密度的人类基因变异有关。”“总的来说，这些发现揭示了osteomorphs在骨骼维持中的关键作用，而了解这些细胞和控制它们的基因可能揭示出骨骼疾病的新治疗靶点。”常见的副作用除了揭示新的治疗途径外，这一发现还为常见的临床现象提供了可能的解释。一些中止骨质疏松症治疗（denosumab，地诺单抗）的患者的骨量会减少，这就是所谓的“rebound vertebral fractures（回弹性脊椎骨折，生物通注）。作者说，地诺单抗阻断了一个他们发现的分子，这些分子是osteomorphs形成破骨细胞所必需的。研究人员怀疑接受地诺单抗治疗的患者体内会积聚osteomorphs，并在停止治疗后被释放形成破骨细胞，从而吸收骨质。研究人员说，研究地诺单抗和其他骨质疏松症药物对osteomorphs的影响，可能会告诉我们如何改善这些治疗方法以及如何预防其戒断作用。“虽然我们还没有完全了解osteomorphs的作用，但它们的存在已经让我们对骨骼的认识发生了重大变化。” “这项研究是跨许多科学领域的巨大国际努力。我们期待探索这些细胞如何改变骨质疏松症和其他骨骼疾病的治疗方法。”

威尔康奈尔大学医学研究人员的一项最新研究表明，一种与人类超常寿命有关的基因可以保护脑干细胞免受压力的有害影响。对寿命超过100岁的人的研究表明，许多人都携带FOXO3基因。这一发现促使威尔康奈尔医学院病理学和实验医学副教授Jihye Paik博士和她的同事们研究了该基因在衰老过程中如何促进大脑健康。2018年，Paik博士和她的研究小组发现，大脑中缺乏FOXO3基因的老鼠无法应对大脑中的应激状态，从而导致脑细胞逐渐死亡。他们发表在1月28日的《自然通讯》杂志上的新研究，揭示了FOXO3通过阻止干细胞分裂来保持大脑的再生能力，直到环境支持新细胞的生存为止。“干细胞产生新的脑细胞，这对我们整个成年期的学习和记忆至关重要。”Paik博士说。“如果干细胞不受控制地分裂，它们就会耗尽。FOXO3基因的作用似乎是阻止干细胞分裂，直到压力过去。”许多挑战，如炎症、辐射或缺乏足够的营养素，都会给大脑带来压力。但是Paik博士和她的同事专门研究了当脑干细胞暴露于氧化应激时会发生什么，当有害的氧在体内积聚时就会发生氧化应激。“我们了解到FOXO3蛋白直接被氧化应激修饰，”她说。“这种修饰将蛋白质送入干细胞的细胞核，在那里启动应激反应基因。”原文标题：1.Inah Hwang, Hiroki Uchida, Ziwei Dai, Fei Li, Teresa Sanchez, Jason W. Locasale, Lewis C. Cantley, Hongwu Zheng, Jihye Paik. Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-20839-0A gene linked to unusually long lifespans in humans protects brain stem cells from the harmful effects of stress, according to a new study by Weill Cornell Medicine investigators.Studies of humans who live longer than 100 years have shown that many share an unusual version of a gene called Forkhead box protein O3 (FOXO3). That discovery led Dr. Jihye Paik, associate professor of pathology and laboratory medicine at Weill Cornell Medicine, and her colleagues to investigate how this gene contributes to brain health during aging.In 2018, Dr. Paik and her team showed that mice who lack the FOXO3 gene in their brain are unable to cope with stressful conditions in the brain, which leads to the progressive death of brain cells. Their new study, published Jan. 28 in Nature Communications, reveals that FOXO3 preserves the brain's ability to regenerate by preventing stem cells from dividing until the environment will support the new cells' survival."Stem cells produce new brain cells, which are essential for learning and memory throughout our adult lives," said Dr. Paik, who is also a member of the Sandra and Edward Meyer Cancer Center at Weill Cornell Medicine. "If stem cells divide without control, they get depleted. The FOXO3 gene appears to do its job by stopping the stem cells from dividing until after the stress has passed."Many challenges like inflammation, radiation or a lack of adequate nutrients can stress the brain. But Dr. Paik and her colleagues looked specifically what happens when brain stem cells are exposed to oxidative stress, which occurs when harmful types of oxygen build up in the body."We learned that the FOXO3 protein is directly modified by oxidative stress," she said. This modification sends the protein into the nucleus of the stem cell where it turns on stress response genes.advertisementThe resulting stress response leads to the depletion of a nutrient called s-adenosylmethionine (SAM). This nutrient is needed to help a protein called lamin form a protective envelope around the DNA in the nucleus of the stem cell."Without SAM, lamin can't form this strong barrier and DNA starts leaking out," she said.The cell mistakes this DNA for a virus infection, which triggers an immune response called the type-I interferon response. This causes the stem cell to go dormant and stop producing new neurons."This response is actually very good for the stem cells because the outside environment is not ideal for newly born neurons," Dr. Paik explained. "If new cells were made in such stressful conditions they would be killed. It's better for stem cells to remain dormant and wait until the stress is gone to produce neurons."The study may help explain why certain versions of the FOXO3 are linked to extraordinarily long and healthy lives -- they may help people keep a good reserve of brain stem cells. It may also help explain why regular exercise, which boosts FOXO3 helps preserve mental sharpness. But Dr. Paik cautioned it is too early to know whether this new information could be used to create new therapies for brain diseases."It could be a double-edged sword," Dr. Paik explained. "Over activating FOXO3 could be very harmful. We don't want to keep this on all the time."To better understand the processes involved, she and her colleagues will continue to study how FOXO3 is regulated and whether briefly turning it on or off would be beneficial for health.

在经典条件反射中，一个中性刺激与具有奖赏或惩罚作用的非条件刺激进行偶联，就能成为可以单独引发奖赏或惩罚反应的条件刺激，形成“条件刺激预示着非条件刺激会发生”的记忆。记忆形成后，若反复发生条件刺激单独出现而不伴随非条件刺激的情况，那么条件刺激对非条件刺激的预示作用就会被重新评估，甚至形成“条件刺激预示着非条件刺激不会发生”的消退型记忆（extinction memory），于是记忆消退（memory extinction）就发生了。消退型记忆会影响条件刺激对非条件刺激的预测强度，对动物依据环境变化采取适应性行为具有重要作用，也被应用于“暴露疗法”来治疗创伤后应激障碍成瘾等疾病。消退型记忆具有两个显著特征：第一，需要多次训练以形成；第二，维持时间比原本记忆短，使得原本记忆在被抑制一段时间后发生自发性恢复（spontaneous recovery）。这样的特性使得以记忆消退为基础的暴露疗法成本高昂，还无法保证长期有效。因此，理解“多次训练却只能形成短期维持的记忆消退”背后的机制，对提高暴露疗法的治疗效果有重大意义。饥饿的果蝇可以通过偶联气味及蔗糖来形成嗅觉奖赏性记忆，并且单次偶联即可形成能够维持24小时以上的长时程记忆。然而要形成针对24小时奖赏性记忆的消退型记忆，却需要多次给予果蝇单独的条件刺激，而且形成的消退型记忆也维持不到24小时，之后奖赏型记忆就会自发恢复。这样的发现使得利用果蝇的奖赏性长时程记忆来研究消退型记忆的形成以及维持的机制成为可能，加之消退型记忆的形成能力被发现有昼夜波动，所以可以利用果蝇相对明晰的节律神经网络以及丰富的遗传工具，通过短暂操控节律神经元的活性来研究其对记忆消退的影响。果蝇的节律神经元可以依据位置和胞体形态分为包括DN1神经元在内的若干亚群，本项研究发现这其中存在少量表达Cryptochrome的DN1神经元，发挥着门控消退型记忆形成的作用。研究者们发现，多次消退训练形成的消退型记忆依赖于DN1节律神经元的活性升高，因为如果抑制这种升高，那么即使训练多次，也无法观测到记忆消退的现象。与此同时，原本无法稳定形成消退型记忆的单次消退训练，如果伴随上果蝇DN1节律神经元的短暂激活，就能够稳定地形成足以维持3小时以上的消退型记忆，并在24小时以后消失殆尽，与多次消退训练的结果相似。研究者接下来通过两个实验来进一步证实和探索DN1节律神经元对记忆消退的门控作用：第一，功能钙成像数据显示出果蝇的每个半脑中有1～3个DN1节律神经元在特异性响应多次消退训练；第二，记忆消退所必须的DN1神经元的下游之一，SIFamide神经元，也是记忆消退所必须的。这些结果共同揭示出果蝇节律神经元参与调控记忆消退的门控机制：多次记忆消退训练首先稳定地激活了DN1神经元，这样的激活进一步使得单次消退训练能够稳定地引起消退型记忆的形成；反之，如果DN1神经元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退训练，也无法形成消退型记忆。这个机制认为在消退型记忆的形成过程中，条件刺激与“非条件刺激不会出现”只发生了一次偶联，而果蝇的单次训练在很多情况下只能形成短时程记忆，因此这个机制在一定程度上解释了为何多次消退训练无法形成长期维持的消退型记忆。

我们为什么需要睡眠？也许是我们的大脑需要休息，需要充电。按照这个逻辑，我们可以推测睡眠是后出现的。当大脑变得更大、更复杂时，我们才开始需要睡眠。然而，日本九州大学的研究团队却在水螅中发现了类似睡眠的状态。水螅只有几厘米长，具有分散的神经网络，但缺乏大脑的集中化功能。研究人员甚至发现，水螅可以对与睡眠相关的分子起反应。这些发表在《Science Advances》杂志上的结果表明，睡眠比大脑先发育，而且可能在大脑以外具有关键功能。九州大学文理学院的助理教授Taichi Q. Itoh表示：“我们现在有充分的证据，说明了动物必须先获得睡眠才能获得大脑。”之前，研究小组也在水母中发现了睡眠行为。水母是腔肠动物门中的成员，也是水螅的近亲。“根据我们的发现和先前有关水母的报道，我们可以说睡眠进化与大脑进化无关，”他说。由于水螅结构简单且缺乏复杂的中枢神经系统，故研究人员选择它们来研究早期的睡眠演化。以往人们是通过脑电波来监测睡眠，但对于没有大脑的动物来说，这可不是一种好选择。因此，他们利用视频系统来追踪水螅的运动，以确定它们何时处于类似睡眠的状态。研究人员发现，水螅表现出4小时的睡眠-清醒周期，而不是像人类一样，每24小时重复一次。接下来，他们研究了与睡眠相关的分子对水螅的影响。他们将水螅暴露在褪黑素、抑制性神经递质GABA和多巴胺下，发现褪黑素和GABA均可促进睡眠，而多巴胺可抑制睡眠。之后，他们又利用振动和温度变化来干扰水螅的睡眠，发现水螅在第二天会睡得更长一些，而且细胞增殖受到抑制。他们进一步发现，睡眠不足会导致212个基因的表达发生变化，其中包括PRKG。这种蛋白质与多种动物的睡眠调节有关，包括小鼠、果蝇和线虫。Itoh强调了这些发现的重要性，并指出：“这些实验提供了有力的证据，说明动物在进化出中枢神经系统之前就已经获得了睡眠的相关机制，随着大脑的进化，许多机制仍然是保守的。

伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员测定的细菌核糖体的新的高分辨率结构表明，单一的水分子可能是抗生素耐药性的原因——也是可能的解决方案。UIC的新研究成果发表在《Nature Chemical Biology》杂志上。当抗生素产生抗药性时，它们就具有杀死细菌的能力。在美国，每年有数百万人遭受抗生素耐药感染，成千上万人因此死亡。开发新药是科学界试图减少抗生素耐药性影响的一个关键途径。UIC药学院药学教授、论文合著者Alexander Mankin说：“我们需要做的第一件事是制造改进的药物，就是更好地了解抗生素是如何工作的，以及‘坏细菌’是如何对它们产生抗药性的。”他们一直在研究当今临床上最流行的一种抗生素——大环内酯类抗生素的作用机制。大环内酯类通过进入细菌并与核糖体结合起作用。一旦结合，这种药物可以阻止核糖体产生新的蛋白质，从而阻止细菌的生长和复制。然而，耐药细菌会改变它们的核糖体，使药物不能再与它们结合。”UIC的研究人员捕捉了被抗生素侵入的核糖体的高分辨率图像。“我们比较了敏感细菌和耐药细菌核糖体的高分辨率结构，发现耐药细菌核糖体中不存在紧密抗生素结合所需的水分子。在抗药性细菌的核糖体中，根本没有空间容纳这种水分子。”研究人员发现，水分子是核糖体和抗生素之间的桥梁。当耐药细菌改变核糖体的化学组成时，核糖体和药物之间的桥梁就无法建立。虽然科学界早就猜测敏感核糖体和耐药核糖体的结构差异很重要，但这些变化阻止药物作用的原因此前尚不清楚。Mankin说：“这项研究首次令人信服地解释了为什么大环内酯类药物不能与耐药细菌的核糖体结合。”“我们对这一发现感到非常兴奋，因为我们现在知道了大环内酯类抗生素是如何与靶分子核糖体相互作用的。这一发现很重要，因为它将为不需要水分子结合的新抗生素的开发提供信息和便利。”

细胞的速度，或者说细胞移动的速度，取决于它下面的表面有多粘，但这种关系的确切机制几十年来一直是难以捉摸的。现在，来自马克斯·德布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine）和路德维希·马克西米利安斯大学（Ludwig Maximilians Universität München）的研究人员已经计算出了精确的力学，并开发出了一个数学模型来捕捉参与细胞运动的力。这一发现发表在《PNAS》上，为发育生物学和潜在的癌症治疗提供了新的见解。细胞运动是一个基本的过程，尤其是在发育过程中，当细胞分化为目标细胞类型，然后移动到正确的组织中时。细胞也会移动来修复伤口，而癌细胞则会爬到最近的血管，扩散到身体的其他部位。“我们开发的数学模型现在可以被研究人员用来预测不同细胞在不同基质上的行为，”Martin Falcke教授说，他是MDC数学细胞生理学实验室的负责人，也是这项研究的共同负责人。“对这些基本运动的精确理解可以为阻断肿瘤转移提供新的靶点。”联手锁定这一发现得益于LMU的实验物理学家和MDC的理论物理学家的合作。由Joachim Rädler教授领导的实验人员跟踪了15000多个癌细胞在粘性表面上沿着狭窄的小道移动的速度，粘性在高低之间交替。这使他们能够观察细胞在粘性水平之间的转变，这更能代表体内的动态环境。然后，Falcke和论文的共同作者Behnam Amiri，也是Falcke实验室的博士生，利用这个大数据集建立了一个数学方程来捕捉形成细胞运动的元素。Amiri说：“以前试图解释细胞迁移和运动的数学模型非常具体，它们只适用于一种特征或细胞类型。我们在这里试图做到的是尽可能简单和笼统。”这种方法的效果甚至比预期的要好：该模型与LMU收集的数据相匹配，并适用于过去30年中对其他几种细胞类型的测量。“这是令人兴奋的，”Falcke说。“很少有理论能解释如此大范围的实验结果。”摩擦是关键当一个细胞移动时，它会沿着移动的方向推出它的膜，在移动的过程中扩张肌动蛋白丝的内部网络，然后从它的后端剥离。这种情况发生的速度取决于细胞与细胞表面之间形成的粘附键。当没有键时，细胞就很难移动，因为肌动蛋白网络没有任何东西可以推动。原因是摩擦“当你在溜冰时，你不能推一辆车，只有当你的鞋子和地面之间有足够的摩擦时，你才能推一辆车，”Falcke说。随着键的数量增加，产生更多的摩擦，细胞可以产生更多的力，移动得更快，直到它变得很粘稠时，它变得更加难以拔出后端，使细胞再次减速。慢，但卡不住研究人员调查了当细胞的前端和后端经历不同程度的粘性时会发生什么。他们特别好奇的是，当细胞后端比前端更粘的时候，会发生什么情况，因为那时候细胞可能会被卡住，无法产生足够的力来拉出后端。如果粘附键更像螺丝钉，将细胞固定在基底上，可能就是这种情况。起初，Falcke和Amiri在他们的模型中加入了这种“弹性”力，但这个方程只适用于摩擦力。“对我来说，最具挑战性的部分是让我的思想围绕着这个只在摩擦力作用下工作的机制，”Falcke说。“因为细胞没有什么可以牢牢抓住的。但正是这种类似摩擦力的力量使细胞能够不断移动，即使背面的结合力比前面强，像透明胶带一样慢慢地剥落。即使你用微弱的力拉一点，你仍然能够把胶带剥开——非常缓慢，但它会脱落。这就是细胞如何防止自己陷入困境。”现在，研究小组正在研究细胞是如何在两个维度上运动的，包括它们是如何艰难地左右转弯和U形转弯的。

现实中，嗜睡症、猝倒和快速眼动（REM）睡眠行为障碍都是严重的睡眠相关疾病。筑波大学的研究人员发现，大脑中的神经元将这三种疾病联系起来，并可能为治疗提供一个靶点。快速眼动睡眠与我们做梦相关。我们的眼睛前后移动，但我们的身体保持静止。做梦时，全身肌肉近乎瘫痪被称为快速眼动乏力（REM-atonia），而快速眼动睡眠行为障碍的人是缺乏REM-atonia的。缺乏快速眼动睡眠行为障碍的人，在快速眼动睡眠中，肌肉不是静止不动，而是四处活动，常常会跳到站起来，大喊大叫，或者猛击。Takeshi Sakurai教授和他的团队着手寻找大脑中的神经元，这些神经元通常在REM睡眠期间阻止这种行为。在小鼠身上，研究小组确定了一组特定的神经元作为可能的候选者。这些细胞位于大脑的一个叫做腹内侧髓质的区域，并接受另一个叫做被盖下背侧核（SLD）的区域的输入。Sakurai解释说：“我们发现的神经元解剖结构与我们所知道的吻合。它们与控制自主运动的神经元相连，但与控制眼睛或内脏肌肉的神经元不相连。重要的是，它们是抑制性的，这意味着它们在活动时可以阻止肌肉运动。”当研究人员阻断这些神经元的输入时，小鼠在睡眠中开始运动，就像患有快速眼动睡眠行为障碍的人一样。Homer Simpson的研究表明，嗜睡症的特征是白天任何时候都会突然入睡，甚至是在服刑期间（他被诊断为嗜睡症）。猝倒是一种相关的疾病，人们突然失去肌肉张力和崩溃。虽然他们是醒着的，但他们的肌肉活动就像他们在快速眼动睡眠。Sakurai和他的团队怀疑他们发现的特殊神经元与这两种疾病有关。他们用一个嗜睡症的小鼠模型来验证他们的假设，在这个模型中，巧克力可能会引发猝倒发作。Sakurai说：“我们发现，抑制腹内侧髓质的SLD可以减少猝倒发作的次数。”总的来说，实验表明，这些特殊的电路控制着快速眼动睡眠和神经麻痹时的肌肉张力Sakurai说：“我们在延髓腹内侧发现的甘氨酸能神经元可能是药物治疗发作性睡病、猝倒或快速眼动睡眠行为障碍的一个很好的靶点。未来的研究将要研究情绪如何影响这些神经元，已知这种情绪会触发神经紊乱。”

比利时鲁汶大学的研究人员发现了为什么某些人在食用某些食物时会出现腹痛的奥秘。这一发现为更有效地治疗肠易激综合症和其他食物不耐症铺平了道路。这一在小鼠和人类中进行的研究发表在Nature杂志上。世界上多达20％的人患有肠易激综合症（IBS），这种疾病会导致进食后出现胃痛或严重不适，影响了患者的生活质量。不含麸质的饮食和其他饮食可以缓解一些问题，但这是为什么呢？这些患者对这些食物又不过敏，也不患有乳糜泻等已知疾病，因此至今这依然是个谜。鲁汶大学Guy Boeckxstaens教授说：“很多时候，这些患者没有得到医生的认真对待，有了这些新见解，我们就能进一步证明我们正在治疗一种真正的疾病。”组胺研究小组发现了一种新机制，该机制将某些食物与释放组胺的细胞（称为肥大细胞）的激活，以及随后的疼痛和不适联系起来。 Boeckxstaens教授及其同事的早期工作表明，阻断组胺是免疫系统的重要组成部分，可以改善IBS患者的症状。在健康的肠道中，免疫系统不会对食物产生反应，因此第一步是找出可能导致这种耐受性下降的原因。由于患有IBS的人经常报告其症状是在胃肠道感染（例如食物中毒）后开始的，因此研究人员首先想到的是，肠道中存在某种特殊食物的感染，可能会使该食物对免疫系统敏感。他们感染了小鼠，并同时给他们喂了卵清蛋白，卵清蛋白是一种在蛋白中发现的蛋白，通常在实验中用作模型食物抗原。感染清除后，研究人员再次给小鼠服用卵清蛋白，查看其免疫系统是否对它敏感。结果是肯定的：卵清蛋白自身引起了肥大细胞活化，组胺释放和消化不良，腹痛增加。没有感染该虫并接受卵白蛋白的小鼠则不是这种情况。与食物有关的多种免疫疾病然后，研究人员发现免疫反应中一系列事件的发生将卵白蛋白的摄入与肥大细胞的激活联系起来。值得注意的是，这种免疫反应仅发生在被破坏性细菌感染的肠道部分。它没有产生食物过敏的一般症状。Boeckxstaens教授推测这表明了与食物有关的多种免疫疾病。 “一端是对食物抗原的免疫反应非常局限，就像在IBS中一样。另一端是食物过敏，包括严重的肥大细胞活化的普遍情况，对呼吸，血压等等有影响。”之后研究人员继续观察IBS患者是否也以同样的方式做出反应。当将与IBS相关的食物抗原（面筋，小麦，大豆和牛奶）注射到12名IBS患者的肠壁中时，它们会产生类似于小鼠的局部免疫反应。健康志愿者中未见反应。目前研究参与人数相对较少，这意味着需要进一步证实这一发现，但是当与较早的临床试验一起考虑时，这一发现就显得意义重大，因为该临床试验显示在IBS抗组胺药治疗期间会有所改善。 Boeckxstaens教授说：“这进一步证明了我们揭示的机制具有临床意义。”抗组胺药治疗的较大临床试验目前正在进行中。 “但是，了解导致肥大细胞活化的机制至关重要，这将为这些患者带来新颖的疗法，肥大细胞释放的化合物和介质不仅仅是组胺，因此，如果能阻止这些细胞的活化，我相信将获得更有效的治疗。”

东北亚有着复杂的迁徙史和瘟疫爆发史。这是斯德哥尔摩大学考古学和古典研究系在《Science Advances》上发表的一项国际古生物研究的精髓。本研究探讨了在东北亚发掘的40具考古遗骸的基因组数据。斯德哥尔摩大学古遗传学中心教授、这项研究的主要研究者之一Anders Götherström说：“令人惊讶的是，我们在这里发现了一切，包括连续性、反复迁移以及与疾病相关的细菌。”科学家们发现大约8300年前，贝加尔湖以西的地区出现了反复迁徙和强烈流动的证据，但贝加尔湖以东的地区几千年来保持了长期的连续性，显然，其他地区的流动性有限。“有趣的是，我们的数据揭示了地球上人口最少的地区之一人口变化的复杂和对比模式：包括显著的基因流动，同时在贝加尔湖周围的两个地区没有重大人口变化的基因连续性，”文章作者Gulsah Merve Kilinc说。这项研究也为居住在格陵兰岛北部和加拿大的古因纽特人的历史提供了一些新的线索。之前有人怀疑贝加尔湖地区的一个群体在古因纽特人的早期历史中起了一定的作用，但还无法对此进行详细的评估。对一个距今6000多年前与贝尔卡奇复合体（Belkachi-complex）有关的个体的遗骸的分析，表明与格陵兰岛上一个先前发表的古因纽特人（距今约4000年）有关。斯德哥尔摩大学考古与古典研究系骨考古研究实验室教Jan Storå说：“这是雅库特新石器时代人类群与后来的古因纽特人群之间联系的第一个基因证据，这将激发对人口发展的新研究。”最后，这项研究为鼠疫杆菌（Yersinia pestis，又称鼠疫耶尔森菌）发生的最东界提供了新的数据。来自利纳盆地的一个3800年前的个体与Ta的近亲一起埋葬，携带了鼠疫耶尔森菌的DNA。此外，一个来自贝加尔湖以西地区的约4400年前的个体寄居着鼠疫耶尔森菌。有趣的是，从基因组数据来看，大约在4400年前，贝加尔湖以西的人口数量似乎已经减少了。“尽管需要更多的数据，我们发现有效种群规模的减少与鼠疫耶尔森菌的出现相吻合，这表明可能存在史前鼠疫——可能是一种流行病。然而，这只是一个有根据的猜测，需要等待确认”，前斯德哥尔摩大学考古与古典研究系博士后研究员Emrah Kırdök说。