Nature: 八种蛋白质将小鼠干细胞转变为类卵母细胞

由八种蛋白质构成的一个组合，可以将小鼠的干细胞转变为看起来很像未成熟卵细胞的细胞——卵母细胞。研究人员12月16日在《自然》杂志上报告说，所得到卵母样细胞不能进行减数分裂，但是可以通过精子受精然后分裂直到达到胚胎发育的八细胞阶段。

“这表明可以直接从干细胞转变为卵母细胞。我认为这很令人兴奋，”伦敦帝国理工学院的发育表观遗传学家Petra Hajkova表示，这项工作将帮助研究人员探索卵母细胞发育的基础生物学。

文章作者之一的滨崎信彦（来自九州大学，Kyushu University）说，将来，这项研究可以帮助克隆濒临灭绝的动物或帮助患有线粒体疾病的妇女生育健康的孩子。

滨崎说，卵母细胞是人体中一种较为稀少的细胞类型，目前对其了解不多，这吸引了他和同事探究它们如何发育。过去的研究已经证明，基因表达的变化对于非常早期的原始生殖细胞迁移转化为卵母细胞至关重要。Hamazaki及其同事在此基础上进行了更多的基因表达分析，鉴定出在迁移转化过程中起作用的27个候选转录因子。为了测试每种转录因子的功能，研究小组使用了多能胚胎干细胞（ESC），逐一敲除或灭活了编码转录因子的基因。滨崎说：“构建基因敲除多能胚胎干细胞比构建基因敲除小鼠要容易得多，尽管如此，需要制备27个基因敲除的多能胚胎干细胞还是需要进行相当多的工作。”

实验结果揭示了八种对卵母细胞发育必不可少的转录因子：NOBOX，FIGLA，TBPL2，SOHLH1，STAT3，DYNLL1，SUB1和LHX8。然后，研究小组培养了另一组胚胎干细胞，并“过表达”产生这8种转录因子的基因，结果迫使这些胚胎干细胞进入卵母细胞样状态。

他解释说：“人们认为卵母细胞是从生殖细胞发育而来的，但我们可以从非生殖细胞中成功制备了卵母细胞。” “起初，我感到非常惊讶，以至于我不敢相信自己的结果，所以我一次又一次地重复了实验，当我得到相同的结果时，我终于确信了。”

在后继的实验中，卵样细胞没有继续分裂成具有一半染色体的子细胞——减数分裂是繁殖的重要部分。但是研究人员表示，当研究小组将野生型小鼠精子引入培养物中时，卵母细胞确实分裂成8细胞的细胞团，之后无法存活，这可能是因为这些细胞的染色体太多了。

加州大学戴维斯分校的细胞生物学家理查德·舒尔茨（Richard Schultz）评价说，鉴定能够将胚胎干细胞推向看起来像卵母细胞状态的核心转录因子，这工作令人印象深刻。但是卵样细胞不会进行减数分裂，因此它们没有功能。“这是很大的进步，但在只完成了百分之九十五。我们还没有得到百分之一百的信息”——以了解哪些必需的关键因子能促使种系卵细胞发育成熟为卵母细胞，然后再成熟为具有一半染色体的卵细胞。

尽管未找到导向减数分裂的途径，但这项工作“使我们能够产生大量卵母细胞。我们相信，这项技术可以加速卵母细胞的基础生物学研究，而卵母细胞仍然是最神秘的细胞类型之一。”滨崎解释说，由于该团队技术产生的卵母细胞数量众多，这项工作可能有助于改善动物克隆。诱导所得的类卵母细胞的细胞质没有显示任何异常，因此对于患有线粒体疾病的妇女的生殖问题来说也可能是有价值的。儿童会从母亲那里继承这种疾病，但是使用去核的干细胞诱导卵母细胞（可能具有健康的线粒体）作为受影响母亲卵母细胞的细胞核的载体，可能是解决此问题的方法。 ”

Hajkova说：“这显示了这些卵母细胞可能非常有用。”