洛伐他汀分散片

近期，国内仿制药物的一致性评价工作开展的如火如荼，辛伐他汀作为重要品种也受到十分关注。2016年5月26日，国家食品药品监督管理总局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，明确规定2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录，共计289个化合物，其中辛伐他汀位于第91个。 辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物，由美国默克公司研制并于1988年首次上市，是目前全球应用最广泛的5个他汀类药物之一。国内生产各种剂量剂型的辛伐他汀片、胶囊的药企约有178家，是口服降血脂药物的重要品种。 生物等效性试验的分析检测方法通常是利用三重四极杆质谱仪（[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS）来测定血浆中的药物浓度来进行的。[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS的定性定量能力都非常好，同时为了满足生物等效性试验中样品分析的快速性，通常希望下能够进行准确定量的前提下，分析方法时间越短越好。 Kromasil采用3.5μm颗粒大小的色谱填料的短色谱柱2.1*50mm，开发了血浆中辛伐他汀的[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS的快速检测方法，在3.5min内能够完成一个样品的检测，并能与洛伐他汀完全分离，非常适合于BE研究方案中样品的检测。[b]相关图在附件~[/b]

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[size=3][font=宋体][/font][/size][size=2][color=#d40a00]维权声明：本文为[font=Times New Roman]hehu2010[/font][font=宋体]原创作品，本作者与仪器信息网是该作品合法使用者，该作品暂不对外授权转载。其他任何网站、组织、单位或个人等将该作品在本站以外的任何媒体任何形式出现均属侵权违法行为，我们将追究法律责任。[/font][/color][/size]　　 [size=4][b]中药分散片及其辅料的研究进展[/b][/size]　分散片 (dispersible tablets)又称水分散片 (water dispersible tablets)，是指遇水可迅速崩解形成均匀黏性混悬液的片剂[l]。随着医药工业的发展 ，西药分散片已经载入各国药典，《英国药典》1980年开始收载阿司匹林等3种分散片。《中国人民共和国药典》2000年版开始收载分散片,但中药分散片在各国药典中并不多见。目前，已有文献报道的中药分散片有绞股蓝总苷分散片[2]黄心分散片[3]、黄芩清肺分散片[4]、葛根黄豆苷元分散片[5] 感冒灵分散片[6]及麝香保心分散片[7]等。2005版《中国人民共和国药典》规定，分散片要求在(20±1) 的 100 ml水中，振摇 3 min，应全部崩解并通过二号筛[8]，相对与普通剂型来讲，这样大大提高了药物的生物利用度，并提高老、幼和吞服困难的患者的顺应性。它结合了片剂和液体制剂的优点，并克服两者的不足，这种新剂型不仅服用方便，而且吸收快、生物利用度高、不良反应小，主要要适用于难溶 药物和生物利用度有问题的药物，不适合毒副作用较大、安全系数较低和易溶水的药物。分散片的生产工艺与设备无特殊要求，是一种具有开发前景的新型片剂，近几年已得到迅速发展。现就中药分散片制备过程中遇到的问题作一综述。　　1.分散片的处方。　　分散片的处方主要组分为药物、一种或多种崩解剂、填充剂、遇水即形成高黏度的溶胀辅料、助流剂、润湿剂等。　　1.1药物。由于中药活性成分复杂，且容易吸潮，使药物成团，难以成型，严重影响到片剂的崩解和生物利用度，因此将中药制成分散片，具有较大的技术难度。如果将中药提取分离出有效部位，并进行适当的精制处理，尽可能地减少制剂用量，再通过实验设计筛选出合适 的分散片处方和制备工艺，完全可以制备出美观、符合质量要求的中药分散片。　　1.2崩解剂。崩解剂的种类、型号、加入方法 、是否联用等因素均会影响分散片的崩解时限。其中选用优质的崩解剂是最重要的因素之一 。雷同康[9]认为，优质的崩解剂是指吸水溶胀 度大于5mL/g的崩解剂。孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的速崩机理 ，尤其是溶胀性。 当崩懈剂含量约为7 6%时 ，将获得最短的崩解时间 ，此时 ，片剂孔径分布是最合理的细孔结 构 .这种细孔结构的总孔隙溶剂达到饱和，它所产生的压力能导致有效的崩解 溶胀过程成为主要的崩解机理 。但当崩解剂含量超过8%时 ，片剂内部毛细管变粗 ，水的快速渗透反而隔离了周围的细孔结构区 ，使其中的空气不能及时逸出 ，阻止水分进入细 孔区[10]。分散片处方中常用的崩解剂有：　　交联羧甲基纤维素钠 (cCMC—Na)：cCMC—Na溶胀性强，但不溶于水 ，具有优良的崩解作用[11]。Fererro[12]用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，系统地研究了cCMC—Na在直接压片中的崩解效率。实验结果表明 ，当其含量为5% ～ 10%，压片压力为 250—280MPa时 ，崩解时问最短 ，仅为十几秒钟。 若处方中没有它，则 30min内部都不会崩解。　　羧甲淀粉钠 (CMS-Na)：CMS-Na是淀粉经化学修饰的产品，它是淀粉的低取代衍生物，颗粒吸水后能迅速溶胀，但不碎裂，可缩短大多数片剂的崩解时限，其溶胀度为 14.8mL/g，尤其适用于不溶性药物[13,14]， 刚臧志等[15]用正交试验筛选了西咪替丁分散片的处方，结果以20%联羧甲淀粉钠、25%改性淀粉、10%微晶纤维素配合使用,崩解效果最佳，为 (70.2±5.16)秒，分散均匀性、混悬性均合格。由此提 ，几种不同的崩解剂联用，将有可能取得优于单种崩解剂更好的崩解效果，所以在方筛选中要注意考虑到这一点。　　低取代羟丙纤维素 (LS- HPC)：有较强的吸湿性，遇水溶胀而小溶解 ，且具有毛糙的表面结构，可增强药粉和颗粒问的镶嵌作用，提高片剂黏度和光洁度，所以选用LS- HPC为辅 料，能起崩解和黏结双重作用，用量一般为2% ～5%[16,17]。　　交联聚乙烯吡咯烷酮 (PPVP)：聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 溶于水，吸湿性强 ，溶胀性较弱 ，而 PPVP崩解效果好。外加PPVPxl。具有很高的毛细管活性及水合能力，迅速将水吸入片 中，然后膨胀崩解 ，内加的PPVPxl10吸水使固体颗粒崩解为更细小的粉末从而增加主药 的溶出。　　微晶纤维素(MCC)：是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管状结构。受压时，MCC的多孔结构由杂乱无事而成为线性排列 ，再加之塑性变形，使MCC遇水后，水分子 进入片剂内部，破坏微品之间的氧键，促使片剂速崩。 MCC可压性好，适合于直按压片法。 由于它溶胀性很弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如LS- HPC联合 使 用[18]。　　1.3填充剂。　　乳糖：是一种优 良的填充剂 ，在压片过程即使压力稍有变化，也不至于影响片剂的硬度，片重差异变化小，较少出现黏冲、脱片等现象。成品光洁美观，有良好的药物溶出速率。中药分散片中如果原料药黏性较差，可考虑使用乳糖作填充剂。但黏性较强的原料药不宜使用乳糖[19]，因其有可能影响崩解度。　　硫酸钙(二水物)：不溶于水，无引湿性，对油类有极强的吸附能力，可广泛用作对水敏感的药物填充剂，中药分散片中如原料药的黏性较强，可考虑使用硫酸钙作填充剂[19]。其他如山梨醇、微晶纤维索、甘露醇，麦芽糊精等均可考虑使用。　　1.4溶胀性辅料　　溶胀性辅料对分散片这一剂型间接地起到促进崩解的作用。常用以下品种：预凝胶淀粉。预 凝胶淀粉是将普通淀粉在高于糊化温度 (45℃)下处理 ，使淀粉吸水膨胀，破坏分子之间氧 键甚至破坏淀粉颗粒，然后升温，待糊化完伞后，经于燥压制成薄膜， 粉碎而得。其具有良好的流动性、可压性、崩解性和自我润滑性[20]。 海藻酸钠：海藻酸钠溶于水而形成粘稠的胶体溶液，其黏度随聚合度、浓度及pH值而异，pH5～10时黏度最大[21]。另外，还可采用瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、多糖类、亲水性纤维素衍生物 (如羧甲基纤维素钙、羟丙 基纤维素或羟丙基甲基纤维素等)。　　1.5 其它辅料　　其它辅料包括表面活性剂、助流剂、亲水性润滑剂等 ，它们的加入将有助于提高分散片的质量 。较常用的表面活性剂 是十二烷基硫酸钠 (SLS)[16,22]，溶于黏合剂中使用 ，效果最好，可显著促进片剂崩解和药物溶解 。此外，也有用磺基丁二酸二辛酯钠的[23]。 分散片中广泛采用微粉硅胶[24]为助流剂 ，无论在制粒压片或粉末直接压片中都有利于改善颗 粒或粉末的流动性 。 同时 ，由于它的强极性和亲水性 ，有利于水分透入片剂 ，加速片剂的崩解，同时硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的溶出速率[25]。　　由于崩解剂为不溶性物质.崩解后口感似沙砾，为克服这一缺点。常用甘露醇为填充剂，可以改善口感。