由哈佛大学科学家领导的一组研究人员改进了将干细胞转化为产生胰岛素β细胞的实验室过程，通过生物和物理分离方法来丰富样本中β细胞的比例。这一研究结果发表在Nature杂志上，可用于改善1型糖尿病患者的β细胞移植。2014年，Douglas Melton实验室首次实现了干细胞转化为功能性β细胞，为患者提供了自己的胰岛素来源。在该初始过程中，β细胞占最终细胞混合物的30％。“要从30％提高，我们需要真正了解其他70％的细胞，”Douglas Melton实验室的研究生，当前研究的作者Adrian Veres说，“然而一直我们都无法完成了我们的细胞样本准备，现在，随着单细胞测序的发展，我们可以从无到有了解所有细胞类型。”领导这一研究的是哈佛干细胞研究所联合主任Douglas Melton，多年前他年幼的儿子被确诊患有1型糖尿病，自此之后他一直致力于寻找这种疾病的治疗方法。Melton的女儿Emma同样也罹患1型糖尿病。Melton说，他希望在数年内能够开展利用这些细胞的人类移植试验。两步浓缩 “我们应用单细胞测序和分子生物学来描述我们能够从干细胞中制造的细胞种类。最开始就是要了解你正在做的是什么”， Melton说。细胞都含有相同的基因组，但根据哪些基因是活性的或表达而不同而出现不同的细胞类型。研究人员使用单细胞测序来鉴定数万个细胞中表达的完整基因目录。然后根据细胞的表达模式对细胞进行分组。正如所料，一些细胞具有与产生人胰腺激素的细胞相似的基因表达模式：分泌胰高血糖素的α细胞和分泌胰岛素的β细胞。出乎意料的是，研究人员还发现了一种新型细胞，它可以产生神经递质5-羟色胺。该团队还发现了一种仅在β细胞上表达的蛋白质。这意味着他们可以将它作为一种生物“钩子”来从混合物中捕获β细胞。由此研究人员合作开发了第二种富集β细胞的方法：物理分离混合物中的所有细胞，然后将它们聚集在一起。这一方法能丰富了β细胞的数量，技术原理基于这样的假设：分泌激素的细胞彼此之间的吸引力比不分泌激素的细胞之间的吸引力更多。总之，这样就能将转化干细胞样品中β细胞的纯度从30％提高到80％。“我们需要将干细胞衍生的β细胞植入患者体内，更纯净的混合物意味着我们可以使用更小，侵入性更小的装置来提供相同数量的功能细胞，”Semma Therapeutics公司Felicia Pagliuca说。优化混合物 控制混合物中β细胞百分比的能力是本研究的关键发现。现在，研究人员可以筛选细胞类型的混合物。“现在我们面临的大问题是80％的β细胞是否是我们想要的，”Veres说，“也许你需要更多的其他细胞类型来帮助调节β细胞，使它们正常运作。我们还要将找到不同细胞类型的细胞之间如何相互作用的机制。”原文标题：Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation

骨头是怎么愈合的，怎么能愈合得更好？根据最近发表在eLife杂志上，来自南加州大学（USC）的干细胞研究，这些问题的答案可能在于新发现的“信使”细胞群。　　骨头是怎么愈合的，怎么能愈合得更好？根据最近发表在eLife杂志上，来自南加州大学（USC）的干细胞研究，这些问题的答案可能在于新发现的“信使”细胞群。“在美国，每年有近50万患者的骨修复失败，刺激这些‘信使’和其他关键细胞类型可以加速修复并防止不结合，”该文章的通讯作者，南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学以及综合解剖学副教授Francesca Mariani说。在他们的研究中，作者Stephanie T. Kuwahara和她的同事们观察了哺乳动物的肋骨，它们能很好地再生。事实上，矫形外科医师已经注意到，长度长达8英寸的肋骨缺失，患者可以很容易的长回来。通过观察小鼠的类似肋骨手术，科学家们提出了一个哺乳动物如何修复大骨损伤的模型，并确定了愈合过程所必需的关键细胞类型。其中一个关键的细胞类型是一个小群体的“信使”细胞，研究人员通过一个被称为Sox9的基因活性来识别该细胞。这些信使细胞位于包围着每根肋骨的骨膜的组织鞘中。损伤后，一种叫做“Hedgehog”的蛋白质会激活信使细胞，从而使邻近的细胞分化成软骨和骨骼的混合物。这些混合细胞形成“修复性愈伤组织”，并转化为新生骨。“未来对信使细胞如何促进愈伤组织形成的研究可能会获得更好的策略来促进身体其他部位的骨修复，这些部位的愈合往往不如肋骨有效，”Mariani说。科学家们还注意到，尽管混合骨-软骨细胞在再生受损的肋骨中起着关键作用，但在胚胎发育期间肋骨最初形成时，它们却出人意料地并不存在。这使许多生物学教科书中的结论受到质疑：再生是对发育的概括。相反，再生和修复可能是它们自己独特的过程，涉及独特的细胞类型和遗传程序。原文检索：Sox9+ messenger cells orchestrate large-scale skeletal regeneration in the mammalian rib

　研究人员发现了肝脏分泌的GPNMB蛋白是一个新的“肥胖因子”，它上调脂肪组织的脂质合成基因、抑制机体产热，引起肥胖及胰岛素抵抗；而利用抗体中和血液GPNMB对肥胖和糖尿病有良好治疗效果。　　根据世界卫生组织统计，2016年，18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖。肥胖是糖尿病、脂肪肝和心脑血管疾病的重要危险因素，可受遗传和环境等多因素影响。生活中常常会注意到有的人更容易变胖，有的人似乎很难变胖，而有的人一家都偏瘦或肥胖。发现新的“肥胖因子”对于认识和治疗代谢性疾病有重要意义。来自武汉大学生命科学学院宋保亮教授团队新发表了题为 “Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance”的论文，发现了肝脏分泌的GPNMB蛋白是一个新的“肥胖因子”，它上调脂肪组织的脂质合成基因、抑制机体产热，引起肥胖及胰岛素抵抗；而利用抗体中和血液GPNMB对肥胖和糖尿病有良好治疗效果。这一研究成果公布在Nature Metabolism杂志上，同期杂志发表题为《GPNMB: expanding the code for liver–fat communication》的preview进行专题报道。生命体作为一个有机的整体，其脂质代谢过程除了在细胞内受到严格的调控之外，各个组织器官之间也存在多种形式的相互作用。宋保亮教授前期研究发现，在肝脏中特异敲除泛素连接酶gp78(L-gp78-/-)可导致SREBP通路抑制。有趣的是，研究人员发现在肝脏合成脂质能力下降的同时，脂肪组织脂质合成能力会代偿性上调，这表明肝脏分泌某种“肥胖因子”，促进脂肪组织脂质合成。从这个现象出发，研究人员发现了肝分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织脂质合成能力，抑制机体产热，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗。而GPNMB中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型：减少脂肪组织重量，降低脂肪组织脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。该研究成果表明GPNMB是一个新型“肥胖因子”，并证明靶向GPNMB可治疗肥胖和糖尿病。宋保亮课题组的博士巩学敏、李云峰，罗婕副教授，博士后魏健，上海交通大学医学院王计秋博士为该论文的共同作者。宋保亮教授与上海科技大学戚炜副教授为共同通讯作者。原文标题：Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance

　这项发表在《Nature Communications》上的研究为我们更好地了解免疫系统是如何杀死细菌，并保持我们自己的细胞完整。这可能指导开发利用免疫系统抵御细菌感染的新疗法，以及重新调整免疫系统的用途以对抗体内其他流氓细胞的策略。　　为了杀死血液中的细菌，我们的免疫系统依赖于能够在目标体内撬开致命漏洞的纳米机器。伦敦大学学院的科学家们现在已经对这些纳米机器进行了拍摄，发现了这个过程中的一个关键瓶颈，它有助于保护我们自己的细胞。这项发表在《Nature Communications》上的研究为我们更好地了解免疫系统是如何杀死细菌，并保持我们自己的细胞完整。这可能指导开发利用免疫系统抵御细菌感染的新疗法，以及重新调整免疫系统的用途以对抗体内其他流氓细胞的策略。在早期的研究中，科学家们对活细菌攻击的特征进行了成像，显示免疫系统的反应导致“弹孔”散布在细菌的细胞膜上。这些洞非常小，直径只有10纳米——大约是人类头发宽度的1/10000。在这项研究中，研究人员利用一个模型细菌表面模拟了膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）是如何形成这些致命洞的。通过跟踪该过程的每一步，他们发现在每个洞开始形成后不久，进程就停止了，为身体自身的细胞提供了一个重印。Edward Parsons博士（伦敦大学学院纳米技术中心）解释说：“这些纳米机器似乎要等一会儿，让它们潜在的受害者介入，以防它是人体自身的一个细胞而不是入侵的障碍物，然后再进行致命打击。”研究小组说，这个过程会暂停，因为凿穿一个洞需要18份相同的蛋白质拷贝。最初，只有一个拷贝可以插入细菌表面，之后，其他拷贝的蛋白质就会更快地插入。膜攻击复合物的一个蛋白的插入，是杀灭过程中的瓶颈。奇怪的是，它正好与我们自身健康细胞上的成孔现象相吻合，从而使正常细胞不受损伤，” Bart Hoogenboom教授说。为了以纳米分辨率和每帧几秒的速度拍摄免疫系统，科学家们使用了原子力显微镜。这种显微镜利用一个超细的针来“感觉”而不是“看”表面的分子，类似于盲人阅读盲文。针反复扫描表面，产生一个足够快的刷新图像，跟踪免疫蛋白是如何聚集在一起并切入细菌表面的。原文检索：Single-molecule kinetics of pore assembly by the membrane attack complex

一项研究发现，最常见的尿路感染(UTIs)致病菌利用一种奇怪的、弹簧样的减震器在其他细菌无法生存的地方存活下来并大量繁殖。通过更好地了解这些病菌将自身锚定在尿道内壁上的机制，医生们能够设计出一些新药和疫苗来阻止它们。这一研究成果公布在Cell杂志上。这一细菌是一种大肠杆菌，导致了高达90%的尿路感染。其极擅长抓握，利用称作为菌毛（pili）的微小触手样的附件将自身捆绑在尿道内壁上。当遭受猛烈的尿流时，卷曲的菌毛弯曲得像一根老式的电话线一样，让细菌能够承受住这场“巨大的飓风”。弗吉尼亚大学医学院生物化学与分子遗传学研究人员说Edward H. Egelman说：“如果一些东西非常坚硬，它通常也非常脆弱。这就是飞机机翼要安装襟翼，摩天大楼采用弯曲设计的原因。而尿路感染致病菌的菌毛还不止如此——它不止弯曲，还可以完全展开，这就是它能够在这样大的力量下存活下来而不会遭到破坏的机制。我们在原子细节上揭示出了这一点。”Egelman与英国伦敦大学学院/ Birkbeck结构与分子生物学研究所的同事们合作，对组装的菌毛进行了有史以来最详细的描述。英国的研究人员利用“钻石光源”(Diamond Light Source)一种强大的冷冻电子显微镜完成了亚纤维结构成像。认识菌毛的形状和结构是开发出一些方法来阻止细菌设立办事处，生成常见且往往令人痛苦的感染的一个关键步骤（据估计，一半以上的妇女会在她们的一生中发生尿路感染）。例如，医生或许能开发出一些药物来阻止菌毛在泌尿道立足。这是一个令人兴奋的前景。Egelman说：“这些菌毛对于感染至关重要，它们非常强有力地将细菌附着在泌尿道内壁上。如果不组装这些菌毛，病菌根本无法感染。它们会被直接冲走。”英国皇家院士、英国伦敦大学学院及Birkbeck 学院的Gabriel Waksman 博士说：“这些菌毛是重要的表面暴露的附件，细菌利用它们来识别和粘附宿主组织。它们还在生成细菌生物膜中起重要作用。直至最近，主要的挑战都是没有方法来确定这些附件的原子分辨率细节。显微镜发展改变了这一切。我们现在可以极高的分辨率生成这些菌毛的图像，获得前所未有的原子细节，阐明这些菌毛的功能。”原文标题：Structure of a Chaperone-Usher Pilus Reveals the Molecular Basis of Rod Uncoiling

在果蝇中，Prl-1的缺失导致了几种不同电路神经元连接的形成缺陷，表明这种蛋白磷酸酶在电路形成中具有普遍的重要性。研究小组还确定了信号通路Prl-1发挥其功能的途径。大脑由大量相互连接的神经元组成。几十年来，神经细胞在发育过程中如何复杂地生长成功能电路一直吸引着研究人员。弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁文大学的一组科学家现在发现了果蝇的一种新的信号机制，这种机制可以指定大脑中神经回路的形成。大约1000亿个神经元在我们的大脑中形成了一个复杂而相互连接的网络，允许我们产生复杂的思维模式和行为。神经元有各种大小和形状，但大多有长突起，通过称为突触的专门信息传递结构与邻近细胞相连。这个复杂的网络在早期发育过程中的形成吸引了许多神经科学家，包括Dietmar Schmucker教授，他致力于研究神经电路。他说：“大脑的正常功能依赖于神经细胞延伸的非常受控的分支，即轴突和树突，以及在这些分支的精确位置上正确形成突触。指定突触的形成决定了神经元细胞‘被允许’形成的潜在连接的位置和数量。因此，控制每个神经元分支的突触数目对于正确形成复杂的大脑回路至关重要。”新成员Schmucker的研究小组转向正在发育的果蝇大脑，研究哪些分子参与控制特定亚细胞间室中突触的形成。利用单细胞基因分析方法，研究人员可以标记和操纵果蝇神经系统中的单个神经元突起，果蝇是神经科学家常用的模型生物。“我们在同一类型神经元的单个突起的神经元分支和突触数目上发现了差异，”实验室的一位博士后Olivier Urwyler解释说，他开发了这个新的实验系统。现在是他是苏黎世大学的一位研究组组长。一种名为Prl-1的磷酸酶对在给定神经元的哪个部位形成高密度的突触连接起着决定性作用。在果蝇中，Prl-1的缺失导致了几种不同电路神经元连接的形成缺陷，表明这种蛋白磷酸酶在电路形成中具有普遍的重要性。研究小组还确定了信号通路Prl-1发挥其功能的途径。“令人惊讶的是，是普遍作用的信号通路之一，胰岛素受体/Akt/mTor通路，这条通路在许多生理反应、细胞生长和癌症中都是必需的，”Urwyler说。“将Prl-1的亚细胞蛋白分布限制在一个小的间隔内会导致这种有效的信号级联，从而局部促进突触的形成。”从果蝇到人类？缺少Prl-1的果蝇表现出严重的运动问题。有趣的是，如果Prl-1被错误地过度表达和失控，它就会驱动癌细胞的转移行为。由于Prl-1磷酸酶从无脊椎动物到哺乳动物都是保守的，这对人类意味着什么？根据Schmucker的说法，它们在人脑不同区域的存在意味着在脊椎动物大脑发育过程中，Prl-1磷酸酶以类似的方式发挥作用：Prl-1的区域化限制也可以作为一种特异性因子来控制人类神经元中突触连接的精确调节，类似于我们在果蝇神经电路和突触组装中所显示的效果。原文检索：Prl-1 phosphatase directs compartmentalized control of InR/Akt signaling during CNS synapse formation, Urwyler et al., Science 2019

全球大约有1亿人患有精神分裂症和双相情感障碍。近日，加拿大和美国的研究人员从这些患者的前额叶皮质中分离出神经元并开展分析。他们发现，一个关键的增强子可通过表观遗传修饰激活，导致严重精神病的症状。通过多组学分析，研究人员发现了患者的十几个位点存在甲基化差异，包括胰岛素样生长因子2（IGF2）基因增强子的低甲基化。这个增强子影响了附近参与多巴胺合成的酪氨酸羟化酶（TH）基因，而多巴胺的失衡与精神病的发展相关联。这项成果近日发表在《Nature Communications》杂志上。加拿大多伦多成瘾和心理健康中心（The Centre for Addiction and Mental Health）的Shraddha Pai、Viviane Labrie及其同事在文中表示：“IGF2增强子的低甲基化可能是精神病发病机制中的重要因素。”精神分裂症和双相情感障碍的特点是周期性的精神病，包括幻觉、妄想和思维障碍等。这些症状被认为是由多巴胺能失调引起的。以往的研究在这些患者的大脑中检测到DNA甲基化异常。不过，由于大脑含有不同类型的细胞，故实验结论有些混淆。于是，研究人员此次以神经元为对象开展研究。此次的研究对象包括29名精神分裂症患者、26名双相情感障碍的患者以及27名对照。研究人员从这些个体的前额叶皮质中分离出神经元细胞，并开展表观基因组关联研究。结果发现，精神病患者的18个区域存在DNA甲基化差异，这些区域参与了胚胎发育、突触功能和免疫细胞活化。之后通过RNA测序，研究人员证实DNA甲基化状态的改变影响了患者转录组。他们指出，两个甲基化差异的区域对应于胰岛素样生长因子2（IGF2）基因的3’端。此基因参与了突触发育、脊柱成熟和记忆形成。研究人员发现，这个低甲基化的基因座与增强子重叠。通过Hi-C数据分析，他们发现IGF2的增强子靶向酪氨酸羟化酶（TH）基因。酪氨酸羟化酶是多巴胺生产中的限速酶，而精神分裂症和双相情感障碍患者存在多巴胺失调。以缺乏Igf2增强子的转基因小鼠为模型，他们在纹状体中观察到酪氨酸羟化酶蛋白和多巴胺水平的降低，但在额叶皮质中未观察到这种影响。与额叶皮质相比，纹状体的酪氨酸羟化酶蛋白水平高5.6倍，这也许解释了两者的差异。这些数据表明，神经元中IGF2增强子活性的破坏导致多巴胺能信号传导的异常。通过RNA-seq，研究人员发现这种增强子的缺失不仅导致小鼠额叶皮质和纹状体中Igf2表达增加，还影响其他基因的表达，特别是那些参与神经发育、免疫反应、细胞增殖和发育的基因。根据这些结果，研究人员推测IGF2增强子的甲基化改变可能影响了多巴胺介导的症状以及在精神病中观察到的突触结构改变。原文检索Differential methylation of enhancer at IGF2 is associated with abnormal dopamine synthesis in major psychosisNature Communications 10, Article number: 2046 (2019)

卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因之一。卵巢肿瘤在临床上通常是的沉默，直到它们开始扩散才被发现，因此，许多卵巢癌患者直到疾病晚期才被诊断。手术和化疗（用紫杉醇和铂类药物）是最常见的治疗方法，但卵巢癌细胞会对这些药物产生耐药性，因此，晚期卵巢癌患者的治疗选择很少。来自波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士多年来一直试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。他们希望找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。终于研究人员发现一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式，能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。这种肽类，被称为psaptides，可刺激一种反应直接靶定肿瘤细胞，也作用于正常组织使肿瘤微环境不利于转移。这些研究结果表明，psaptides可以作为一种很有前途的模板，用于开发卵巢及其他癌症的治疗方案。这一研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。研究显示Prosaposin可刺激称为单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白-1（TSP-1）——一种有效的抗血管生成和抗炎蛋白。在2013年，Watnick与其他研究人员共同合作，发现psaptide——prosaposin的一个5氨基酸的片段，完全能够触发TSP-1生产，并能显著降低前列腺癌、乳腺癌和肺癌小鼠模型中的转移性扩散。在目前的研究中，他们希望确定psaptide的两个修改版本——D-psaptide和cyclopsaptide，是否可以通过TSP-1，迫使已确定的转移性肿瘤消退。D-psaptide用D氨基酸（正常氨基酸的翻版，身体不能很容易地分解）取代了两个psaptide的氨基酸。Cyclopsaptide是D-psaptide的一个循环版本。与天然psaptide相比，D-psaptide和cyclopsaptide的效力分别强大三和六倍，在人体血浆中也明显更加稳定。研究小组在用患者来源肿瘤细胞制备的卵巢癌小鼠模型中，测试了这种肽类的两种修改版本的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一个称为CD36的表面标志物——TSP-1的一个受体，当其触发时可以迫使卵巢癌细胞进入凋亡（程序性细胞死亡）。Watnick解释说：“基本上，我们使用prosaposin肽作为免疫调节剂，通过让它们把单核细胞变成载体，将TSP-1运到卵巢肿瘤。如果不干扰任何直接针对肿瘤的免疫反应，这种策略将不会起作用。”在一组实验中，小鼠接受顺铂或d-psaptide日常治疗，长达83天的时间。在第二组实验中，肿瘤被允许生长更长一段时间，然后用顺铂或cyclopsaptide治疗一段较短的时间（15天），对任何剩余的肿瘤进行仔细检查。结果是惊人的。在顺铂/D-psaptide的比较实验中，接受顺铂治疗的小鼠直到20天左右才出现肿瘤消退，在这个时间点上，它们变得耐药并再次开始生长。相比之下，在用D-psaptide治疗的动物中，肿瘤回归到48天时它们无法察觉的状态，直到实验结束后35天仍然还是这样。在顺铂/ cyclopsaptide的比较中，在15天结束时，与用顺铂治疗的动物相比，用cyclopsaptide治疗的动物中转移性肿瘤要小2.3倍。研究人员注意到，在用cyclopsaptide治疗的小鼠中，肿瘤周围组织中有着普遍的TSP-1表达；相反，在顺铂治疗的小鼠中，TSP-1是几乎难以察觉的。在cyclopsaptide治疗的动物肿瘤中，有百分之59的细胞是凋亡的，而在顺铂治疗的动物中则是百分之11。总之，这项研究的数据形成一个强有力的证据，支持我们探索以psaptide为基础的多肽药物。Watnick说：“除了卵巢癌之外，还有许多其他肿瘤表达TSP-1的受体，CD36。这是肿瘤细胞生长的一个关键受体，如果有该受体的话，随着肿瘤变得更具侵袭性，它们的表达更多。希望我们可以将这种依赖转变成对抗它们。”原文标题：Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment

非酒精性脂肪性肝病引起几种不同严重程度的肝功能异常，其特征是肝细胞中脂肪的积累，但不是由高酒精摄入引起的。这种疾病是发达国家最常见的疾病之一，全世界约25%的人口中受到影响。生物医学研究所（IRB Barcelona）的一个研究小组已经确定了一个可以对抗这种疾病的因素，即蛋白质Mitofusin 2。“Mitofusin 2可能是治疗脂肪肝的一个治疗靶点，目前脂肪肝是一种没有治疗方法的疾病。这种疾病的早期诊断是困难的，医生目前只能建议减轻体重以缓解病情，”巴塞罗那IRB复杂代谢疾病和线粒体实验室负责人Antonio Zorzano解释说。最严重的脂肪酸形式之一是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），脂肪积累伴有炎症。发表在《Cell》杂志上的这项研究中，研究人员观察到，即使在疾病的早期，NASH患者的Mitofusin 22水平也有所下降。和人类一样，小鼠也会在Mitofusin 2水平降低时患上这种疾病。巴塞罗那大学高级教授、CIBERDEM项目研究人员Zorzano领导的研究小组，通过给一个NASH小鼠模型注射一种腺病毒（这种腺病毒编码Mitofusin 2蛋白）观察到了NASH的改善。“我们现在正在研究不同的方法，这些方法可以使我们在不产生副作用的情况下提高Mitofusin 2的水平，这可能与治疗非酒精性脂肪肝病有关，”巴塞罗那IRB博士后研究员、该研究的作者María Isabel Hernández-Alvarez说。这项工作得到了国家科技部、创新和大学（先前称为MINECO）、加泰罗尼亚政府、Salud Carlos III学院、CIBERDEM、“La Cixa”基金会和Pere Virgili研究所（IISPV）的资助。原文检索：Deficient Endoplasmic Reticulum-Mitochondrial Phosphatidylserine Transfer Causes Liver Disease

Watnick博士多年来一直希望能找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。他们试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因之一。卵巢肿瘤在临床上通常是的沉默，直到它们开始扩散才被发现，因此，许多卵巢癌患者直到疾病晚期才被诊断。手术和化疗（用紫杉醇和铂类药物）是最常见的治疗方法，但卵巢癌细胞会对这些药物产生耐药性，因此，晚期卵巢癌患者的治疗选择很少。来自波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士多年来一直试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境，特别是转移性肿瘤。他们希望找到一种方法来治疗癌症患者，而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。终于研究人员发现一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式，能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。这种肽类，被称为psaptides，可刺激一种反应直接靶定肿瘤细胞，也作用于正常组织使肿瘤微环境不利于转移。这些研究结果表明，psaptides可以作为一种很有前途的模板，用于开发卵巢及其他癌症的治疗方案。这一研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。研究显示Prosaposin可刺激称为单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白-1（TSP-1）——一种有效的抗血管生成和抗炎蛋白。在2013年，Watnick与其他研究人员共同合作，发现psaptide——prosaposin的一个5氨基酸的片段，完全能够触发TSP-1生产，并能显著降低前列腺癌、乳腺癌和肺癌小鼠模型中的转移性扩散。在目前的研究中，他们希望确定psaptide的两个修改版本——D-psaptide和cyclopsaptide，是否可以通过TSP-1，迫使已确定的转移性肿瘤消退。D-psaptide用D氨基酸（正常氨基酸的翻版，身体不能很容易地分解）取代了两个psaptide的氨基酸。Cyclopsaptide是D-psaptide的一个循环版本。与天然psaptide相比，D-psaptide和cyclopsaptide的效力分别强大三和六倍，在人体血浆中也明显更加稳定。研究小组在用患者来源肿瘤细胞制备的卵巢癌小鼠模型中，测试了这种肽类的两种修改版本的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一个称为CD36的表面标志物——TSP-1的一个受体，当其触发时可以迫使卵巢癌细胞进入凋亡（程序性细胞死亡）。Watnick解释说：“基本上，我们使用prosaposin肽作为免疫调节剂，通过让它们把单核细胞变成载体，将TSP-1运到卵巢肿瘤。如果不干扰任何直接针对肿瘤的免疫反应，这种策略将不会起作用。”在一组实验中，小鼠接受顺铂或d-psaptide日常治疗，长达83天的时间。在第二组实验中，肿瘤被允许生长更长一段时间，然后用顺铂或cyclopsaptide治疗一段较短的时间（15天），对任何剩余的肿瘤进行仔细检查。结果是惊人的。在顺铂/D-psaptide的比较实验中，接受顺铂治疗的小鼠直到20天左右才出现肿瘤消退，在这个时间点上，它们变得耐药并再次开始生长。相比之下，在用D-psaptide治疗的动物中，肿瘤回归到48天时它们无法察觉的状态，直到实验结束后35天仍然还是这样。在顺铂/ cyclopsaptide的比较中，在15天结束时，与用顺铂治疗的动物相比，用cyclopsaptide治疗的动物中转移性肿瘤要小2.3倍。研究人员注意到，在用cyclopsaptide治疗的小鼠中，肿瘤周围组织中有着普遍的TSP-1表达；相反，在顺铂治疗的小鼠中，TSP-1是几乎难以察觉的。在cyclopsaptide治疗的动物肿瘤中，有百分之59的细胞是凋亡的，而在顺铂治疗的动物中则是百分之11。总之，这项研究的数据形成一个强有力的证据，支持我们探索以psaptide为基础的多肽药物。Watnick说：“除了卵巢癌之外，还有许多其他肿瘤表达TSP-1的受体，CD36。这是肿瘤细胞生长的一个关键受体，如果有该受体的话，随着肿瘤变得更具侵袭性，它们的表达更多。希望我们可以将这种依赖转变成对抗它们。”原文标题：Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment

口服疫苗比注射疫苗更安全，价格更低；研究人员正在不断探索生产一种足够有效的口服疫苗，保护数百万人免受乙型肝炎伤害。　　每年有数百万人感染乙型肝炎，几十万人死亡，幼儿尤其危险。由于疫苗储存所需的高成本和稳定的环境条件，发展中国家的许多人没有接种这种危险病毒的疫苗。因此，研究人员一直致力于研制一种滴剂或粉状口服疫苗。口服疫苗比注射更便宜，也更容易推广。然而，研制一种足够有效的口服乙肝疫苗，研究者们至今都没找到答案。Niels Bohr研究所的物理学家、圣保罗大学（University of S?o Paulo）的一个研究团队以及Butantan研究所共同合作，向制药界介绍了一种可能会起到关键作用，产生口服乙肝疫苗的技术。“我们使用了固体物理学中常用的技术来探索疫苗在特定类型的封装中的表现。这就产生了原本无法实现的关键信息，” Niels Bohr研究所副教授、刚刚发表在《Scientific Reports》上的这篇文章的两位主要作者之一Heliosia Bordallo说：“当我们的科学家们跨越舒适区，在各个学科间相互运用知识时，就可能出现全新的可能性。”三维透视制造口服疫苗的一个主要挑战是将疫苗封装在一种能够承受消化系统恶劣条件的材料中，以防止疫苗在到达其预期的体内目的地之前被破坏。丹麦科学家的合作伙伴巴西团队早就知道二氧化硅材料SBA-15非常适合封装乙肝疫苗。然而，他们并不清楚这种物质是如何保护疫苗的。他们也不确定为什么他们的疫苗并不总是完全有效。丹麦物理学家团队在此介入研究。利用X射线耦联中子成像的特殊技术，Niels Bohr研究所的研究人员能够制作出SBA-15硅内部的3D图像。这标志着在利用这一技术开发药物方面迈出了关键一步。这幅图像让研究人员能够在粒子尺度看到疫苗在硅内部的行为。除此之外，他们还发现疫苗有在二氧化硅中结块的倾向，从而降低了疫苗的效力。“现在我们知道是什么使得疫苗的效果下降，以及如何优化它。我们确切地知道应该在硅胶囊中注射多少疫苗才能使其在体内发挥作用，而且临床试验可以得到更好的解释，”Heloisa Bordallo说。不再肿胀和发炎另一位主要作者Martin K.Rasmussen解释说，这种疫苗对发展中国家特别有前景：“摆脱戳进幼儿胳膊里的针头本身就是一种优势。它还消除了对针头进行消毒的必要性和可能的副作用，如肿胀和感染。而且，与目前使用的疫苗不同，这种疫苗不需要冷藏。因此，成本将降低，疫苗的严酷管理也将得到缓解。”研究人员希望3D技术也能用于开发其他口服疫苗，以对抗额外疾病。丹麦研究人员的巴西合作伙伴的目标是生产一种6合1的白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、Hib和乙型肝炎口服疫苗。其中白喉和破伤风口服疫苗已经开始研发。原文检索：3D visualisation of hepatitis B vaccine in the oral delivery vehicle SBA-15

在土壤中，植物的根系除了固着植物并作为吸收水分和营养的器官以外，还是微生物聚集栖息和繁衍的场所。这些微生物及其相互关系统称为根系微生物组。这些根系微生物伴随着植物的整个生长周期，帮助植物吸收营养、抵抗病害和适应胁迫环境。中国科学院遗传与发育研究所白洋和储成才研究组合作发表了题为“NRT1.1B is associated with root microbiota composition and nitrogen use in field-grown rice”研究论文，揭示籼粳稻根系微生物组与氮肥利用效率关系。这一研究成果公布在4月29日的Nature Biotechnology杂志上，储成才研究员和白洋研究员为共同通讯作者。有意思的是，籼稻根系比粳稻富集更多与氮循环相关的微生物类群，从而具有更加活跃的氮转化环境，这可能是导致籼稻氮肥利用效率高于粳稻的重要原因之一。通过遗传学实验发现，NRT1.1B的缺失和籼粳间的自然变异显着影响水稻根系微生物组，而这些微生物大部分具有与氮循环相关的功能。因此，水稻通过NRT1.1B调控根系具有氮转化能力的微生物，从而改变根际微环境，进而影响籼粳稻田间氮肥利用效率。亚洲栽培稻(Oryza sativa L。)主要分为籼稻和粳稻两个亚种。相比粳稻，籼稻通常表现出更高的氮肥利用效率。已有研究表明，籼稻中的一些基因如NRT1.1B的自然变异在提高籼稻氮肥利用效率中起着非常重要的作用。然而，水稻籼粳亚种间根系微生物组成是否影响其氮肥利用效率仍不清楚。中国科学院遗传与发育生物学研究所白洋课题组与储成才课题组合作，通过比较田间生长的68个籼稻和27个粳稻品种，发现籼稻和粳稻形成了截然不同的根系微生物组。籼稻根系富集的微生物组的多样性明显高于粳稻，且根系富集微生物组的特征可以作为区分籼粳稻的生物标志。研究者通过改进后的高通量微生物分离培养和鉴定体系，成功分离培养了水稻根系70%的细菌种类，建立了系统的水稻根系细菌资源库。利用水稻根系细菌资源库人工重组了籼稻和粳稻特异富集菌群，发现籼稻富集菌群比粳稻富集菌群能够更好地促进水稻在有机氮条件下的生长，进一步证实了籼稻与粳稻氮肥利用效率的差异与根系微生物组有关。这项研究不仅揭示了水稻亚种间根系微生物组与其氮肥利用效率的关系，证明了NRT1.1B在调控水稻根系微生物组的关键作用；更为重要的是，建立了一个水稻根系可培养的细菌资源库，为研究根系微生物组与水稻互作及功能奠定了重要基础，同时也为应用有益微生物、减少氮肥的施用奠定了基础。原文标题：NRT1.1B is associated with root microbiota composition and nitrogen use in field-grown rice

由欧洲分子生物学实验室（EMBL）团队领导人Lars Hufnagel、Robert Prevedel及其团队开发的新的光场显微镜系统（light-field microscopy system ）同时克服了维度和高分辨率两个障碍。“许多重要的生物过程都在三维空间中以毫秒的速度发生，”Lars Hufnagel讲解关于新显微镜开发的理论基础时说道。捕捉这些快速的过程是生物学中的一大挑战。不仅仅在二维，而且要在三维上显示它们——接近所需要的高分辨率——这是现代显微镜的第二个主要挑战。由欧洲分子生物学实验室（EMBL）团队领导人Lars Hufnagel、Robert Prevedel及其团队开发的新的光场显微镜系统（light-field microscopy system ）同时克服了这两个障碍。“我们的新方法使我们能够在每秒200张图像以及在3D的维度上研究生物学过程，”Robert Prevedel说。“除此之外，它的分辨率是经典光学显微镜的十倍。”Lars Hufnagel补充说。先前开发的显微镜，主要是基于光片方法，也试图对快速的生物过程成像，但速度比新技术慢得多。由于它们太慢了，看不到心脏和神经元细胞内的动态过程。鱼心脏的初步可行性研究为了证明这项新技术的能力，研究小组实时观察了日本青鳉鱼（medaka）中跳动的心脏和血液流动。以medaka鱼作为观察对象是因为它是一种研究的很清楚的模式生物。此外，血细胞移动速度很快——高达每秒1毫米——这对任何现有的显微镜来说都是一个挑战。这项测试的图像首次显示了单个血细胞是如何通过两个心室的。“这就开启了全新的可能性，”该研究的共同作者，海德堡大学组织研究中心的Joachim Wittbrodt说。“在展示遗传背景或突变如何对心跳动力学产生影响时，这项新技术可用于研究心脏缺陷。”跨学科研究与发展建造新显微镜是一项跨学科的工作。两个EMBL小组的研究人员都有不同科学领域的背景：该多学科团队包括物理学家、工程师、计算机科学家，当然还有生物学家。“这一新的显微镜表明，EMBL不仅处于分子生物学研究的前沿，而且是研究和开发该领域所需新技术的重要场所，”Hufnagel说。下一步：神经元对medaka鱼心脏的研究只是新显微镜的一次试验。Robert Prevedel期待着用显微镜来研究这些动物的神经细胞群的活动和动力学。“未来相机的发展可以进一步提高成像速度。这将使我们的新显微镜技术成为一个有吸引力的工具，在三维空间上以毫秒的速度来观测神经元网络的动力学，”Prevedel总结说。原文检索：Instantaneous isotropic volumetric imaging of fast biological processes

多达80%的自闭症谱系障碍（ASD）儿童有睡眠问题。这些问题的根源与自闭症的确切原因一样是一个谜，科学家们仍在努力解开这一谜。华盛顿州立大学（WSU）的神经科学家团队领导的一项新研究使科学家们更接近于找出自闭症患者睡眠障碍的原因，这可能为未来治疗打开大门，为自闭症儿童及其护理者带来解脱。“睡眠不好不仅是自闭症患者的问题，也是护理者最关心的问题之一，”WSU医学院助理教授、该研究的主要研究者和通讯作者Lucia Peixoto说。“此外，睡眠问题与核心自闭症症状（如社交和沟通挑战以及重复性行为）的严重性之间有着明显的联系。如果我们能找到这些睡眠问题的根源，这可能有助于缓解其他自闭症症状。”该研究小组的研究结果发表在《eLife》上，表明自闭症谱系障碍患者的睡眠问题可能与基因SHANK3的突变有关，后者反过来调节着人体24小时昼夜循环的基因。他们的研究表明，缺少SHANK3基因的人和缺少部分基因的小鼠很难入睡。他们在老鼠身上的研究也有力地支持了一种解释，即为什么自闭症患者难以入睡：并不是他们不困。他们很困，但根本睡不着。Peixoto和她的同事采取了多步骤方法。首先，他们分析了来自Phelan-McDermid综合征（PMS）患者的睡眠数据，这是一种通常与自闭症同时发生的遗传性疾病，被认为与SHANK3基因有关。他们发现缺少SHANK3基因的PMS患者从5岁开始，在夜间难以入睡和多次醒来。博士后研究助理兼合著者Hannah Schoch说：“许多患有PMS的孩子每晚睡眠不足6小时，而且是在整个寿命期间都很差，这是他们持续存在的困难来源。”Schoch与作者兼博士后研究员Ashley Ingiosi一起为这项研究做了很多实际工作。Ingiosi研究了PMS小鼠模型的睡眠，该模型使用了缺少部分SHANK3基因的小鼠和野生型对照小鼠。当每只小鼠在一个12小时的明暗循环中保持正常睡眠时，Shank3突变的小鼠在黑暗期结束时会花更多的时间来保持清醒，此时夜间活动的小鼠通常会进入小睡。这些数据也表明它们的深睡眠质量下降了。在随后的睡眠剥夺实验中，所有小鼠在其主要睡眠阶段的前五个小时保持清醒。Ingiosi说：“我们发现，Shank3突变小鼠能够建立起与野生型小鼠相同程度的睡眠需求，这说明它们很困。”但实际上它们需要两倍的时间才睡着。”对这些小鼠的基因表达分析显示，一组与人体昼夜节律相关的基因（维持24小时昼夜节律）活性降低。睡眠不足使情况更糟——研究小组发现，在睡眠不足的突变小鼠中，没有正确启动的基因数量是正常启动的两倍。Peixoto说，这表明睡眠不足夸大了Shank3突变型和野生型小鼠之间的遗传差异，这可能导致携带SHANK3突变（如PMS和自闭症）的人的症状恶化。后的实验观察了昼夜节律钟基因的变化如何影响Shank3突变小鼠的日常活动模式。他们表示，生物钟基因活性的降低并没有改变小鼠每天休息-活动节奏的时间，但令人惊讶的是，确实使它们变得不那么活跃。由研究小组进行的后续研究将深入探讨两个问题：Shank3突变小鼠的睡眠问题是在出生时出现，还是随着时间的推移而发展的，以及Shank3突变导致睡眠问题的机制是什么。Peixoto说：“如果我们能够理解Shank3突变小鼠睡眠问题的分子机制，我们预计这也将与孤独症患者的睡眠问题密切相关，这预示着新的干预点。”原文检索：Shank3 modulates sleep and expression of circadian transcription factors

由欧洲分子生物学实验室（EMBL）团队领导人Lars Hufnagel、Robert Prevedel及其团队开发的新的光场显微镜系统（light-field microscopy system ）同时克服了维度和高分辨率两个障碍。“许多重要的生物过程都在三维空间中以毫秒的速度发生，”Lars Hufnagel讲解关于新显微镜开发的理论基础时说道。捕捉这些快速的过程是生物学中的一大挑战。不仅仅在二维，而且要在三维上显示它们——接近所需要的高分辨率——这是现代显微镜的第二个主要挑战。由欧洲分子生物学实验室（EMBL）团队领导人Lars Hufnagel、Robert Prevedel及其团队开发的新的光场显微镜系统（light-field microscopy system ）同时克服了这两个障碍。“我们的新方法使我们能够在每秒200张图像以及在3D的维度上研究生物学过程，”Robert Prevedel说。“除此之外，它的分辨率是经典光学显微镜的十倍。”Lars Hufnagel补充说。先前开发的显微镜，主要是基于光片方法，也试图对快速的生物过程成像，但速度比新技术慢得多。由于它们太慢了，看不到心脏和神经元细胞内的动态过程。鱼心脏的初步可行性研究为了证明这项新技术的能力，研究小组实时观察了日本青鳉鱼（medaka）中跳动的心脏和血液流动。以medaka鱼作为观察对象是因为它是一种研究的很清楚的模式生物。此外，血细胞移动速度很快——高达每秒1毫米——这对任何现有的显微镜来说都是一个挑战。这项测试的图像首次显示了单个血细胞是如何通过两个心室的。“这就开启了全新的可能性，”该研究的共同作者，海德堡大学组织研究中心的Joachim Wittbrodt说。“在展示遗传背景或突变如何对心跳动力学产生影响时，这项新技术可用于研究心脏缺陷。”跨学科研究与发展建造新显微镜是一项跨学科的工作。两个EMBL小组的研究人员都有不同科学领域的背景：该多学科团队包括物理学家、工程师、计算机科学家，当然还有生物学家。“这一新的显微镜表明，EMBL不仅处于分子生物学研究的前沿，而且是研究和开发该领域所需新技术的重要场所，”Hufnagel说。下一步：神经元对medaka鱼心脏的研究只是新显微镜的一次试验。Robert Prevedel期待着用显微镜来研究这些动物的神经细胞群的活动和动力学。“未来相机的发展可以进一步提高成像速度。这将使我们的新显微镜技术成为一个有吸引力的工具，在三维空间上以毫秒的速度来观测神经元网络的动力学，”Prevedel总结说。原文检索：Instantaneous isotropic volumetric imaging of fast biological processes

日本国家基础生物学研究所的一个研究小组已经鉴定了家蚕无核精子形成有关的基因，并揭示了无核精子对家蚕受精过程的重要影响。　　有些动物可以形成一种被称为“准精子（parasperm）”的不育精子，其大小和形状都与雄性产生的可育精子不同。能产生“准精子”的物种包括蜗牛、鳕鱼、蛾和蝴蝶，其中雄性蛾和蝴蝶产生可育的正常核精子和不可育的无核准精子，它们也被称为无核精子（apyrene sperm）。日本国家基础生物学研究所的一个研究小组已经鉴定了家蚕无核精子形成有关的基因，并揭示了无核精子对家蚕受精过程的重要影响。课题组成员Hiroki Sakai博士说：“尽管准精子不能受精，但多种动物身上都有发现，说明它们的确是有重要作用的。尽管之前对准精子进行了许多形态和生态调查，但在任何物种中都未发现与它们形成有关的基因。”新研究发现，黑腹果蝇被广泛研究的性致死（Sxl）基因也是桑蚕无核精子形成的重要原因，“在果蝇中，Sxl基因在雌性决定中起着重要作用，”Sakai博士说。“因此，我们很惊讶这个基因参与了无核精子的形成。”课题组通过基因编辑技术创建了一株Sxl基因功能受到抑制的桑蚕品系，结果表明蚕蛾不能形成准确的无核精子。此外，蚕学技术交配实验表明，其“真精子”是正常的。在此基础上，进一步研究表明，丝氨酸是形成无核精子所必需的。雄性蚕蛾的Sxl基因不工作就不能产生后代，因为它们缺乏无核精子。为什么缺乏无核精子就不能繁殖呢？研究小组现在清楚地发现，具核精子（eupyrene sperm）在雌性器官中迁移需要无核精子。课题组组长Niimi教授说：“这项研究的意义在于，这是次确定无核精子形成所需的特定基因。此外，我们还证明了准精子是真精子在雌性器官中迁移的必要条件之一。结果表明，虽然在受精过程中无核精子显得没那么重要，但其对今后的动物精子研究可能产生重大影响。”原文检索：Dimorphic sperm formation by Sex-lethal

　果蝇视觉系统中的无长突细胞（amacrine cell）包含电隔离的亚单位。 　　图|© MPI of Neurobiology / MeierCT1是不同的。一般来说，神经细胞从许多突触前细胞（presynaptic cells）接收输入，处理信号，并将其输出传递给下游细胞。然而，在细胞CT1中，大约1400个细胞区域中的每一个都像一个单独的神经元一样工作。这使得CT1能够从果蝇复眼的各个方面获取信息，并在局部帮助计算运动方向。利用细胞的计算机模型，来自Max Planck神经生物学研究所的Alexander Borst和Matthias Meier发现，CT1已经达到了生物物理学的极限。“那真是个神奇的细胞！”这是Matthias Meier向他展示结果时Alexander Borst的印象。这两位神经生物学家共同证明了哺乳动物视网膜中的无长突细胞（amacrine cells）也可能存在的问题：单个神经细胞中可能存在许多孤立的微电路。Borst和Meier研究了果蝇的视觉系统，果蝇的复眼由大约700个面组成。CT1接触每个连接到大脑这些面的细胞柱。此外，CT1的突触到达两个不同的大脑区域，负责处理光明或黑暗的边缘。因此，CT1与大约1400个脑区域连接。然而，这会破坏整个系统。每一个细胞柱都处理由“它们的”侧面感知的光的变化。如果柱的信号混合，则下游单元格的整个图像信息将丢失。正如果蝇所看到的，图像信息的丢失似乎不是问题。两位神经生物学家证明CT1的每个接触区域都是一个电隔离的独立功能单元。这些单元中的每一个都从其关联柱接收输入，并将其输出返回到同一柱。钙测量和计算机模拟表明，本质上，相邻单元之间或与细胞体之间没有相互干扰。为了使细胞单元彼此电隔离，它们的连接应该薄且长，这会增加电阻。CT1通过直径仅100纳米的连接实现了这一点。此外，“连接电缆”通常形成回路。这样，相邻单元之间的连接长度大约是桥接距离所需长度的10倍。”果蝇大脑中的连接不可能变得更薄或更长，”Borst说。为什么CT1与大多数其他细胞如此不同仍是个谜。”它拯救了细胞体，但这肯定不是的原因，”Matthias Meier思道。“如果是这样的话，那么这种巨大的无长突细胞就不会如此罕见了。”到目前为止，只有极少数的细胞已知具有这种结构。其中，CT1是一个极端的例子，果蝇脑中只有两个这样的细胞，每个半球一个。科学家们还不确定CT1的确切功能。CT1亚单位的输出到T4或T5细胞，这取决于它们的位置。它们计算着果蝇眼睛前面移动的图像方向。有趣的是，CT1细胞只靠它们的一半树突专门针对运动敏感的T4和T5细胞。因此，CT1如何影响运动视觉是Max Planck神经生物学家想要研究的下一个问题之一。

　澳大利亚研究人员详细介绍了细菌表面的自转运蛋白（autotransporter）如何帮助细菌粘附在人体上。自转运蛋白是革兰氏阴性细菌中大的外膜和分泌蛋白家族，又被称为细菌的“强力胶”。　　澳大利亚拉筹伯大学和昆士兰大学的研究人员近日在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Unique structural features of a bacterial autotransporter adhesin suggest mechanisms for interaction with host macromolecules”的文章。他们详细介绍了细菌表面的自转运蛋白（autotransporter）如何帮助细菌粘附在人体上。自转运蛋白是革兰氏阴性细菌中大的外膜和分泌蛋白家族，又被称为细菌的“强力胶”。这一新信息有助于研究人员开发预防和治疗感染的创新疗法，也为新型抗菌剂的开发铺平了道路。这项研究的重点是UpaB，这种蛋白质主要来自引起尿路感染的病原体。在其他病原体的外膜中也发现了类似的蛋白质，这些病原体引起了各种各样的感染，包括食物中毒、百日咳、脑膜炎、斑疹伤寒以及衣原体感染。研究人员确定了高分辨率的UpaB结构，并显示它采用了一种独特结构，可能含两个不同的结合位点。一个结合位点是通过其β-螺旋的明显延伸形成的，形成了可与糖胺聚糖相互作用的凹槽。在它的对面，第二个结合位点能够与人纤连蛋白III型（FnIII）相互作用。通讯作者之一、拉筹伯大学的Bego?a Heras博士表示，该研究提供了前所未有的基础信息，未来有助于解决抗生素耐药性的世界健康危机。“我们现在对这种细菌蛋白质的了解让我们能够阻止细菌粘附在人体的不同部位，”Heras博士谈道。“抗生素耐药性是一个迫切需要解决的全球性问题，此信息有助于我们开发新型的抗微生物疗法。当然，这是本研究的下一步。”拉筹伯大学的研究人员Jason Paxman博士补充说，这种蛋白质的背面可以好好利用。“细菌花了数千年的时间来进化这些粘附蛋白，”他说。“这些研究结果带来了新的机会，比如在人体某些部位实现靶向治疗，甚至可以帮助对抗癌症。”原文检索Unique structural features of a bacterial autotransporter adhesin suggest mechanisms for interaction with host macromoleculesNature Communications 10, Article number: 1967 (2019)

瑞士联邦理工学院（EPFL）科学家发现了一个蛋白质家族如何调节基因组中转座因子的活性，从而使它们能够对生长中的胎儿进行遗传性改变。 人类的基因组很迷人。曾经预测含有大约10万个蛋白质编码基因，现在这个数字似乎接近2万个，甚至更少。尽管我们的基因组由大约30亿个单位（碱基对）组成，但其中许多似乎不属于特定的基因，因此它们被认为是遗传学的垃圾桶：字面上称为“垃圾DNA”。但事实证明，垃圾DNA在协调和调节实际基因的工作中是至关重要的。例如，有一些DNA序列在基因组周围“跳跃”并影响基因表达。这些跳跃单元被称为“转座元件”，它们的数量在一个基因组中估计超过450万。转座因子通常包含的序列是转录因子的结合位点，而转录因子是调节DNA转录成RNA的蛋白质，标志着基因表达的一步。通过在整个基因组中移动，转座因子更新了转录因子的结合位点库，成为基因组进化的“动力”。但与此同时，转座因子对宿主也非常危险；它们具有遗传毒性，它们会引起基因突变而使基因功能丧失，导致严重疾病甚至死亡。问题是，在不影响基因调控的前提下，转座因子的基因毒性是如何被控制的？现在，来自EPFL的Didier-Trono实验室的科学家发现，一个被称为KZFP的蛋白质家族（含有Krüppel相关结构的锌指蛋白）通过驯化嵌入转座元件中的调控序列来充当“关键促进剂”。当人类胚胎的基因组在精子受精后不久被激活时，转座因子是一个被表达的序列。研究人员发现KZFP蛋白家族能迅速“驯服”这些转座因子，从而在胚胎发生的早期阶段将它们对转录的影响降到低。而转座因子可以在随后的发育和成人组织中发挥作用。通过这种方式，KZFP蛋白通过调控转座元件介导的将控制序列整合到转录网络中，从而在人类基因组调控方面发挥了关键作用。“我们的研究结果揭示了一个长期被视为自然界奇葩的蛋白质家族是如何将敌人变成朋友的。”Didier Trono说，“他们表明，KZFP蛋白不仅可以将转座因子沉默，而且为了我们的基因组的利益，驯化了它们强大的调控潜力。但我们的研究结果也表明，这一过程的异常将致命地危及人类胚胎发育的早期阶段。”原文检索：Hominid-specific transposable elements and KZFPs facilitate human embryonic genome activation and control transcription in naive human ESCs. Cell Stem Cell 18 April 2019. DOI: 10.1016/j.stem.2019.03.012

　在巨噬细胞中，Hippo通路分子YAP可以通过调控巨噬细胞极化，以及肠道菌群稳态失衡，进而加重炎症性肠炎（IBD）的发生。来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员发表了题为“YAP aggravates inflammatory bowel disease by regulating M1/M2 macrophage polarization and gut microbial homeostasis”的文章，发现在巨噬细胞中，Hippo通路分子YAP可以通过调控巨噬细胞极化，以及肠道菌群稳态失衡，进而加重炎症性肠炎（IBD）的发生。这一研究成果公布在4月23日的Cell Reports杂志上，由生物化学与细胞生物学研究所王红艳课题组完成。王红艳研究组长期从事巨噬细胞通过Toll-样受体等，感知病原微生物的各种组分，激活NF-κB、IRF3等转录因子，释放促炎因子（IL-6，IL-1b， TNF-a）或抗病毒的IFN，最终调控炎性相关疾病如败血症、肠炎、肝癌等的机制研究。Hippo信号通路在细胞增殖、分化、组织稳态维持等发挥着极其重要的作用，但其在先天免疫中的功能还不是特别清楚，王红艳研究组前期工作发现在肿瘤细胞中作为抑癌基因的Hippo/STK4/MST1，能在巨噬细胞中抑制TLR4介导的炎症因子产生，促进I型IFN的产生，进而在慢性肝炎到肝癌的转化过程中起到抑炎抑癌的双重保护作用（The Journal of Clinical Investigation, 2015），但MST1下游分子YAP在巨噬细胞中的功能还没有报道。在这项新的研究中，研究人员首次报道巨噬细胞中特异性敲除YAP明显减轻DSS诱导肠炎的发生，这主要由于YAP抑制M2型巨噬细胞极化，并促进巨噬细胞向M1型极化及产生促炎炎症因子IL-6。有意思的是，YAP cKO小鼠也能促进肠道部位抗菌肽的产生，进而影响肠道菌群的平衡。这与其他课题组2015年Nature报道YAP在肠上皮细胞中通过促进其修复再生，从而减轻肠炎的功能不同。这些研究发现有助于充分了解在IBD的发展中，YAP在不同类型细胞中的多种功能。王红艳组博士生周欣为该论文作者，该研究得到了生化与细胞所季红斌研究员的大力帮助，经费支持来自中国科学院、国家自然科学基金委、国家科技部、国家杰出科学基金等。该研究获生化与细胞所细胞分析技术平台、动物实验技术平台和分子生物学技术平台等大力支持。原文标题：YAP aggravates inflammatory bowel disease by regulating M1/M2 macrophage polarization and gut microbial homeostasis

　血清素（serotonin），又名五羟色胺（5-HT）是一种重要的神经递质，负责在大脑神经元之间传递信号，并且参与调节情绪。不过，中美两国的科学家近日发现，血清素也以意想不到的方式调控神经元中的基因表达。美国西奈山伊坎医学院的Ian Maze领导了这项研究。清华大学医学院的李海涛课题组、普林斯顿大学等机构的研究人员也参与了研究。这项成果于3月份发表在《Nature》杂志上，有助于人们更好地了解各种脑部疾病，包括情绪失调、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。这项研究围绕着DNA以及它如何形成每个人的遗传图谱展开。众所周知，DNA缠绕在组蛋白的周围，形成核小体。当编码特定基因的DNA紧密缠绕时，这个基因不大可能表达。相反，松散缠绕的基因更有可能表达。不过，血清素对此过程有何影响呢？血清素化位点的鉴定之前的研究表明，血清素通过转谷氨酰胺酶2（TGM2）的转酰胺作用与胞质蛋白形成共价键。为此，研究人员探索了核蛋白是否也有类似的修饰。首先，他们研究组蛋白是否能作为血清素化（serotonylation）的内源性底物。通过Western blotting和重组TGM2酶分析，他们确认组蛋白H3是血清素化的内源性底物。之后，研究人员利用5-HT开展体外TGM2分析，接着进行靶向液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，鉴定H3上的血清素化位点。结果表明，血清素化发生在组蛋白H3上的第5位谷氨酰胺（Q5ser）。当谷氨酰胺突变成丙氨酸时，TGM2的转酰胺基活性丧失。考虑到Q5ser与Lys4相邻，研究人员接着分析了K4me3对TGM2介导的单酰胺化的潜在影响。他们对未修饰核小体或H3K4me3核小体进行TGM2分析，发现K4me3对单酰胺化修饰无影响。同样地，Q5ser的存在对MLL1（H3K4甲基转移酶）体外修饰核小体的能力也没有影响。于是，他们对H3K4me3Q5ser这种组合开始感兴趣。研究人员制备了单修饰（H3Q5ser）和双修饰（H3K4me3Q5ser）的特异性抗体。他们以含血清素细胞系（RN46A-B14细胞）和成年小鼠的大脑为研究对象，在免疫沉淀后开展LC-MS/MS分析，证实了这些标记存在于哺乳动物细胞和组织中。不过，大脑中仅鉴定出双重修饰，故后续研究集中在H3K4me3Q5ser。他们接着研究了H3K4me3Q5ser在哺乳动物组织中的分布。他们发现，这种标记广泛表达，但主要集中在产生5-HT的器官（比如大脑和结肠）。同时，心脏、外周血单核细胞和睾丸中也观察到稳定的信号。血清素化调控基因表达之后，研究人员检测了人多能干细胞来源的5-HT神经元在分化前后的H3K4me3Q5ser表达。他们发现，分化导致H3K4me3Q5ser水平显著增加，同时伴随着H3K4me3的变化（图1）。染色质免疫沉淀的结果表明，H3K4me3Q5ser峰的总数也随着分化而明显增加。图1. H3K4me3Q5ser对人5-HT神经元的分化有反应小鼠大脑在胚胎发育过程中也呈现出一致的结果。与5-HT神经元的结果相似，在发育期间激活的神经元基因表现出H3K4me3和H3K4me3Q5ser的显著增加，而表达水平维持不变的其他基因则未表现出明显的标记变化。为了评估Q5ser在这些过程中的作用，研究人员又使用了RN46A-B14细胞培养模型。这些细胞能够在体外分化以增加5-HT的产生，诱导细胞周期停滞，并促进神经突向外生长的表型。与5-HT神经元和小鼠大脑的数据一致，他们发现RN46A-B14细胞分化导致H3K4me3Q5ser水平的显著增加。由此推断，H3K4me3Q5ser可能对基因表达有贡献。接下来，研究人员直接验证了H3K4me3Q5ser在基因表达中的作用。他们制备了表达野生型H3.3或突变体H3.3（Q5A）的慢病毒，这个突变阻止了血清素化，但不影响H3第4位赖氨酸的三甲基化能力，并将其转导到分化的RN46A-B14细胞。数据表明，与内源性H3K4me3Q5ser表达的竞争改变了靶基因的水平，对非靶位点几乎没有影响。在此期间，他们采用了赛业生物（Cyagen Biosciences）的慢病毒包装服务。在进一步探究H3K4me3Q5ser的作用机制时，研究人员以H3K4me3结合蛋白为对象，评估了Q5ser与K4me3组合的存在是否影响这些结合事件。他们发现，结合增强的是转录因子复合物TFIID的15个成员。随后的免疫沉淀和western blotting分析证实了TFIID与H3K4me3之间的相互作用得以增强（图2）。这意味着，血清素化让部分DNA变得松散，从而增强了基因表达。 图2. H3K4me3Q5ser增强了TFIID与H3K4me3的相互作用作者表示，H3Q5的血清素化代表了组蛋白上一个内源性的单酰胺化修饰，也代表了组蛋白谷氨酰胺残基上一个非甲基化翻译后修饰。关于组蛋白血清素化的体内功能，还有许多问题待研究。比如，血清素对基因表达的调控是否也在情绪调节中发挥作用？这些新知识是否有助于开发更好的药物来治疗抑郁症或情绪失调？原文检索Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1024-7

　鲁文大学和Flanders生物技术研究所（VIB）授权的Flanders神经电子学研究所的科学家发现，高要求和高回报的经历会导致更强的记忆。　研究人员观察大鼠导航，追溯到了选择性记忆增强背后的机制，即大脑记忆处理中心海马体中所谓的重播过程（replay processes）。这些重要的发现为最神秘的大脑特征之一，记忆巩固，提供了新的见解。当我们经历一些重要的事情时，通常会更好地记住它们。这种增强记忆可能是经历中强化的记忆编码，或经历后内存整合的结果。例如，那些被证明非常有益的经历，已经被发现会导致更强烈、更持久的记忆。“我们大脑巩固记忆的方法之一是在精神上重新体验这种经历，”Fabian Kloosterman教授说。“从生物学角度，这归结为与某种经验相关的神经元活动模式的重新激活或重演。重演一般发生在休息或睡眠时海马皮质脑网络中。”Kloosterman团队开始回答的问题是，奖励对海马重放的积极影响是否会超出体验本身的时间，从而进一步支持增强记忆的巩固。奖励和挑战他们训练大鼠在环境中学习两个目标位置，其中一个目标是一个大的奖励（9个零食颗粒），另一个目标是只有一个零食颗粒的小奖励。“不足为奇，我们发现大鼠更好地记住了大奖励的位置，”Kloosterman实验室的博士生Frédéric Michon说。“我们也观察到，当零食位于需要更复杂记忆形成的地方时，这种奖赏相关记忆效应最强。”重放，获得优质的记忆为了评估实际经历对大脑重放活动的贡献，研究人员在发现奖励位置后中断了一个特定的信号网络。“根据我们观察，高回报位置记忆受损，特别是奖赏位于比较有挑战性的位置时。”研究人员随后证明，海马重放发生在初始学习之后，有助于巩固高奖励经验，这种效应取决于任务的难度。“一个相对简单的实验环境，大鼠和零食颗粒可以教会我们很多关于记忆的知识。我们的研究结果表明，重放有助于记忆的精确调整和选择性整合。这样的见解在未来也许能用于提升记忆或了解痴呆症等疾病的记忆衰退。”原文检索：Post-learning hippocampal replay selectively reinforces spatial memory for highly rewarded locations, Michon et al., Current Biology 2019

快节奏的世界是压力的完美驱动力。心跳加速、胃部打结，还有模糊的躁动感伴随着现代人。长期压力会伤害身体，导致从炎症到心脏代谢疾病等所有人类疾病。在某些情况下，压力可能在癌症中起作用。这两者的联系有多紧密呢？研究表明，压力可能影响癌症的发展，佛罗里达Moffitt癌症中心副教授Shelley Tworoger说。本月早些时候，在亚特兰大举行的美国癌症研究协会年会上，Tworoger发表演讲谈到了这些联系。 越来越多证据表明，对已经患有某种癌症的人来说，压力会加速病情的发展，使病情恶化。 Shelley Tworoger告诉记者：“关于慢性压力是否会导致癌症，还存在很多问题。”根据国家癌症研究所的说法，压力导致癌症的证据是很薄弱的。即便如此，“仍有很多生物学认为这种联系可能存在，”Tworoger说。“以下是我们对慢性压力对癌症风险的了解。”1.压力和身体急性压力是完全正常的，有助于我们对危险情况作出反应。例如，一只狮子在追你，或者你差点出车祸，那么身体的压力反应会让你心跳加速从而提高你的视力，帮你生存下来。在有压力的情况下，身体会启动两种关键的途径：战斗或逃跑，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放一种关键的压力激素，名为皮质醇。短期内，这两个轴打开帮你通过，然后当压力减轻，它们再次关闭，Tworoger说。但是长期的压力和痛苦（极度焦虑、悲伤或痛苦）不断激活这些途径，释放压力激素，“在某种程度上，你的身体并不是真正为之设计的，”Tworoger说。过去的研究表明，这两种途径的慢性激活会导致身体变化，包括新陈代谢改变、某些激素水平的增加以及端粒的缩短。她谈到，这些变化都有可能影响癌症的发展和进展。英国布莱顿大学免疫药理学高级讲师Melanie Flint说，压力激素的长期释放也会导致DNA损伤，并影响DNA修复。此外，慢性压力会削弱免疫系统。由于免疫系统扮演着“清道夫”的角色，清除和破坏基因或代谢错误的受损细胞，一个虚弱的免疫系统可能成为癌细胞的突破口，Tworoger说。罗格斯癌症研究所的癌症流行病学和健康教授Elisa Bandera说：“越来越多证据表明，慢性压力可通过免疫失调影响癌症的风险和进展，但我认为，你不能说它有一个既定的联系。”她说，事实上，大多数证据表明压力与癌症存活率有关，而与癌症风险的关联并不是首要的。2.压力和患癌风险设计一项研究来证明压力在某种程度上助长了癌症是很困难的，因为压力体验是如此主观和难以衡量。压力也会以非常不同的方式表现在人身上，这取决于个体如何感知和处理压力，Toworoger说。“有些人对工作压力有消极反应，有些喜欢在工作中承压，”Toworoger说。“事实上，他们认为压力使他们进步，这种感觉反过来影响身体的反应。”因此，许多人类研究依赖于相关性而不是因果关系来显示压力水平与癌症发病率之间的联系。例如，之前的一项研究认为慢性压力与许多癌症的风险增加有关，包括乳腺癌和一些胃肠道癌。2017年《Scientific Reports》杂志上来自日本的超过10万人压力水平与癌症之间关联的调查研究显示，短期压力与癌症发病率之间没有关联，但长期处于高压力水平的个体，特别是男性，比长期处于低压力水平的个体患癌症的风险高11%。在Tworoger团队尚未进行同行评审的新研究中，他们研究了社交隔离与卵巢癌风险之间的关系：与那些没有社交隔离的人相比，被隔离的人患卵巢癌的风险增加了1.5倍。他们还发现，有创伤后应激障碍（PTSD）症状的人患卵巢癌风险增加。另一项即将刊印在《International Journal of Cancer》上的研究对现有文献进行了梳理以分析工作压力与癌症风险之间的关系。结果发现工作压力与结直肠癌、肺癌和食道癌的风险显著相关，但与前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌的风险无关。许多其他研究也没发现任何关联。例如Tworoger团队在2017年发表的《Psychosomatic Medicine》一篇文章中没有确定工作压力与卵巢癌之间的风险关联。2018年发表在《European Journal of Cancer》上的一项研究将压力与癌症之间的联系归类为“传说”。一些专家认为，导致癌症的不是压力本身，而是压力带来的不健康行为。事实上，“人们普遍认为慢性压力本身不会导致癌症，但它可以间接地增加癌症风险，”迈阿密大学精神病学和行为科学系教授Firdaus Dhabhar评价。根据国家癌症研究所的数据，其他不健康的、由压力引起的行为，如不健康饮食和不运动，也会增加患某些癌症的风险。然而，Tworoger认为，怀疑论者正在迅速地消除压力导致癌症的影响。压力激素会引起“其他癌症相关生物效应，”Tworoger说。“所以我认为，我们需要更多研究，才能确定（慢性压力和癌症风险之间的联系）是否只是一个传说。”不管怎样，有很多证据表明，减轻压力可以提高已经或曾经患癌的患者的生存率和生活质量，Tworoger说。“这引起了人们对癌症幸存者实施‘内观’和‘瑜伽’干预的兴趣，并且取得了很好的效果，”Bandera补充道。Tworoger说，减压和引导健康的生活方式是很重要的，原因有很多，“我们不知道压力是否会导致癌症，但我们一般都知道，找出有助于应对压力的策略是非常积极的。”

佛罗里达州Scripps研究中心的Rumbaugh实验室在开放获取科学期刊《eLife》上撰文，报告称，在一种叫做SYNGAP1失调症的遗传性自闭症成年小鼠模型中，癫痫发作和记忆的测量指标有所改善。只有一个SYNGAP1基因拷贝工作的孩子天生不能产生足够的SYNGAP1蛋白。两份“坏”拷贝则是致命的。根据缺陷程度，这些孩子长大后会面临一系列的发育挑战。可能包括智力障碍、自闭症样行为、感官加工紊乱和对药物无反应的癫痫发作。佛罗里达州Scripps研究所神经科学系副教授Gavin Rumbaugh博士说，这种疾病可能每10000人中就有一到四个人受到影响，这与脆性X综合征的频率相似。然而，只有通过基因检测才能发现，结果是仅很小一部分的患者能被确诊。为了研究在成年期治疗SYNGAP1障碍是否可行，Rumbaugh的研究小组用遗传方法将小鼠SYNGAP1蛋白水平恢复到了正常水平。治疗后的成年小鼠表现出多方面的改善。Rumbaugh说，这表明基因的一个断裂拷贝不仅会在大脑发育过程中对大脑造成伤害，而且还会对成人大脑产生影响。Rumbaugh补充说，一旦有了选择，在生命的任何阶段都有理由进行治疗。“我们在小鼠身上的发现表明，成年患者的神经发育障碍的病程可以改变，”Rumbaugh说。“在恢复成年动物的SYNGAP1蛋白水平后，我们可以纠正与癫痫和记忆障碍有关的脑功能障碍。”值得注意的是，本文提供了一种方法来衡量潜在药物或其他治疗神经发育障碍的有效性。癫痫发作之间的电图峰值是癫痫的一个指标。在他们的论文中，科学家们观察了从SYNGAP1障碍患者登记处收集的人类脑电图数据，发现这些峰值的出现更可能发生在睡眠中。在SYNGAP1障碍的小鼠模型中也观察到了类似的现象。Rumbaugh说，建立能够预测大脑功能全面改善的生物标志物将是推进严重神经发育障碍患者治疗的关键一步。Rumbaugh说，显然需要一种治疗方案，随着SYNGAP1障碍儿童的成熟，癫痫发作通常会变得更频繁，对于许多患者来说，这些发作对抗癫痫药物没有反应。“了解受这种严重疾病影响的家庭是非常宝贵的，并促使我们开发出能改善儿童和成人生活的治疗方法，”Rumbaugh说。“令人鼓舞的是，基因治疗技术提高了其他类型大脑疾病的病理低蛋白水平，现在在临床上显示出了希望。”原文检索：Re-expression of SynGAP protein in adulthood improves translatable measures of brain function and behavior

一个国际科学家小组发现了一组可以使一些癌细胞保持休眠状态的独特基因。由澳大利亚Garvan医学研究所副教授Tri Phan和教授Peter Croucher领导，与以色列魏茨曼科学研究所的Ido Amit教授合作，研究揭示了多发性骨髓瘤（一种出现在骨骼中的血癌）和其他转移到骨骼的扩散性癌症（如乳腺癌和前列腺癌）的新治疗靶点。研究人员于2019年4月25日在《Blood》杂志上发表了他们的发现。大多数人会将癌症与其不可控制地扩张性快速生长细胞联系起来，但事实上，威胁的往往是休眠和不活动的癌细胞。休眠的癌细胞在“醒来”后是癌症复发或治疗后复发——通常是转移的主要原因，据估计，转移导致了90%的癌症死亡。定时炸弹当癌症转移时，它会扩散到人体的不同器官。一些癌细胞能够停止分裂，并隐藏在“休眠”状态，藏匿在像骨骼内层这样的壁龛中。一旦休眠，我们的天然保护层“免疫系统”便无法找到目标，而传统的化疗也是无效的，没人知道细胞会休眠多久。为了防止休眠的癌细胞被重新激活，Garvan的研究人员想知道什么使癌细胞休眠。但是用分离细胞来研究是一个挑战——它们很罕见，数十万骨细胞中含量不到一个，而且科学家还不知道如何识别它们。“我们的方法与众不同的是，我们将癌症生态系统作为一个整体来看待，”Garvan活体显微镜检查实验室负责人，该研究的共同通讯作者Phan副教授说。“决定它们命运的不仅是癌细胞，还有它们微环境中的其他细胞。我们正试图找出微环境中哪些基因被激活，以及这些基因如何使癌细胞休眠。”发现癌症的藏身之处四年前，Garvan的研究人员利用一种叫做活体双光子显微镜的新技术，首次开发了一种追踪活鼠骨骼内休眠的多发性骨髓瘤细胞的方法。他们现在已经分离出这些罕见的细胞来分析休眠细胞的转录组——这是细胞中所有打开并控制休眠的基因们的快照。“在识别出罕见的休眠细胞之后，我们能够将它们分离出来，找出所有活跃的基因。令人兴奋的是，我们发现休眠细胞中的许多基因在这些癌细胞中通常不会被打开。既然我们知道了这些基因的特性，我们就可以利用这些信息来针对它们，”这项研究的作者Weng Hua Khoo博士说。研究小组分析了加文-魏茨曼细胞基因组学中心的单细胞转录物，并与魏茨曼科学研究所的合作者独立确认了他们的发现。出乎意料的是，休眠的骨髓瘤细胞与免疫细胞具有相似的转录组特征，但只有当细胞位于成骨细胞旁边时才会“启动”。这向我们展示了肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的相互作用对于癌症休眠的重要性，魏茨曼研究所的首席研究员Ido Amit教授说。针对癌症的新方法研究人员现在正使用他们的方法从其他癌症类型收集关于休眠癌细胞的数据，希望找到一个共同的特征，使他们能够针对所有休眠癌细胞。“现在的目标是将来自多种癌症类型的数据结合起来，找到一种统一的方法来理解休眠细胞是如何控制癌症复发和转移的，”共同通讯作者Croucher教授说。该小组还致力于开发靶向休眠细胞独特特征的潜在治疗方法，这项研究已经揭露了一些。Croucher教授说：“针对休眠细胞有不同的方法。一种方法是通过创造一个阻止它们醒来的环境，使它们无限期地休眠。第二种方法是故意唤醒他们，这样他们就容易受到常规化疗的攻击。但好的方法是，利用这些保持细胞处于休眠状态的基因的知识，在细胞处于休眠状态时根除它们。这将阻止疾病复发，这将是圣杯。”原文检索：A Niche-Dependent Myeloid Transcriptome Signature Defines Dormant Myeloma Cells

脂肪组织可以帮助癌细胞增殖，一组研究人员解开了脂肪细胞如何与小鼠肿瘤相通的谜题。　　生物通报道：肥胖已经逐渐成为了吸烟以外的第二大癌症可预防原因，越来越多的研究表明肥胖不仅与癌症的发病率有关，还与癌症的疾病进展和最终结果有关。因此，了解脂肪组织如何与体内肿瘤细胞进行通信一直是癌症研究人员的目标。为此，大多数研究小组都着手进行了“给小鼠喂食高脂肪饮食，看看肿瘤是如何生长的”的研究，而来自桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所的一组研究人员则认为高脂肪饮食会对小鼠新陈代谢产生多重影响，因此他们另辟蹊径，在前列腺癌转基因小鼠模型的脂肪细胞中选择性地敲除自噬促进蛋白的基因。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上。在之前的研究中，文章作者Jorge Moscat等人发现，脂肪细胞缺乏自噬促进蛋白质：p62的非癌小鼠，即使在吃正常饮食时也会出现肥胖和胰岛素抵抗。研究人员希望了解这种改变对癌细胞的影响（如果有的话）。结果指出，与对照小鼠相比，p62缺陷型突变体生长更多肿瘤并具有更高的转移率，这证实该蛋白质是肿瘤抑制因子。研究人员还发现p62缺陷型动物的脂肪组织降低了代谢调节蛋白复合物mTORC1的活性，其脂肪细胞代谢的脂肪酸较少。“这为肿瘤提供了大量营养，”Moscat解释说。小鼠的脂肪也出现了一种叫做骨桥蛋白的生成水平和分泌增加，这种蛋白质能促进肿瘤增殖和侵袭。这一结果与团队的临床数据一致，该数据显示骨桥蛋白表达与前列腺癌患者预后不良之间存在联系。德州大学健康科学中心的生物学家Mikhail Kolonin（未参与该项研究）认为这项研究“提供了一些关于脂肪—肿瘤交流机制的重要见解”。不过在该团队使用的前列腺癌小鼠模型——TRAMP中，癌症可能“过于激进”。实际上，在该研究中，p62缺陷型TRAMP小鼠未显示其通常的肥胖表型，这可能是因为肿瘤本身的生理负担。他说，这意味着研究结果与肥胖的相关性可能是有限的，必须更好地了解骨桥蛋白信号，以便深入剖析脂肪细胞如何促进癌症生长的。Moscat则反驳道，TRAMP小鼠确实出现了一些临床相关类型的前列腺癌的病理学，而且该团队的方法可以帮助确定新的治疗靶点，阻止脂肪细胞的肿瘤促进作用。他补充说，研究人员现在计划使用类似的方法研究脂肪与肝细胞的关联。“这是潜在治疗靶点的丰富来源”，不仅适用于肝癌，还适用于其他相关疾病，如2型糖尿病，因此“我们正试图将我们的研究扩展到更复杂的系统中。”原文检索：J. Huang et al., “Adipocyte p62/SQSTM1 suppresses tumorigenesis through opposite regulations of metabolism in adipose tissue and tumor,” Cancer Cell, 33:770–84, 2018.

麻省总医院（MGH）的研究人员开发了一种新的动物模型，该模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌症和其他潜在疾病的个性化治疗麻省总医院（MGH）的研究人员开发了一种新的动物模型，该模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。他们发表在Cell杂志的论文中，描述了在单细胞分辨率水平使用他们的免疫缺陷斑马鱼模型，在活动物体内观察药物反应。他们还发现了一种治疗横纹肌肉瘤的新方法，横纹肌肉瘤是一种主要发生在儿童身上的肌肉癌。“我们已经创造了一个免疫受损的斑马鱼模型，它可以强有力地植入并生长人类癌症，”MGH分子病理科和癌症中心，该文章的通讯作者David Langenau博士说。Langenau团队中该文章的作者Chuan Yan博士补充说：“这些免疫功能受损的斑马鱼在光学上是透明的，使我们能够实时的观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。该模型有潜力改变个性化治疗的规模，并首次提供前所未有的技术，在单细胞分辨率水平观测各种癌症过程。”尽管将人类癌细胞移植到动物模型中有助于定义驱动肿瘤生长、转移和治疗反应的机制，但传统的小鼠模型有很大的局限性，包括维持肿瘤生长、转移和治疗所需的成本和空间，以及移植到动物皮毛下的肿瘤细胞难以可视化。如果要观测肿瘤细胞需要预先植入“窗口”，但这会阻碍癌细胞在动物体内扩散。先前的研究已经将人类肿瘤细胞植入到尚未形成免疫系统的两日龄斑马鱼幼体内。但这些植入物最终被免疫系统排斥，从而阻碍了对长期治疗反应的评估。此外，两天大的斑马鱼不能在与人类细胞相同的温度下生长，这妨碍了这些模型中肿瘤发生的精确再现。Langenau研究小组开发的突变斑马鱼株在成年期是透明的，缺乏两个基因，导致缺乏T细胞、B细胞和NK（自然杀伤细胞）。研究人员能够将几种类型的癌细胞（包括实体瘤和血液系统瘤）植入模型，在那里发展成的类似于在人身上发现的肿瘤。直接取自黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和横纹肌肉瘤等肿瘤患者的细胞也成功地在成年鱼体内生长了28天以上，许多动物死于癌症进展。研究小组利用他们的模型研究了两种药物——目前正在进行尤因肉瘤治疗的临床试验的奥拉帕尼（olaparib）和替莫唑胺（temozolomide）——的组合是否能抑制横纹肌肉瘤的生长。他们使用新斑马鱼模型和小鼠模型进行的实验表明，虽然单独使用两种药物治疗对两种癌症的疗效都有限，但联合治疗从两种动物模型中消除了横纹肌肉瘤细胞，斑马鱼模型允许单细胞观察治疗反应。“这项工作特别令人兴奋的原因有两个，”Langenau说。“一，我们发现了一种潜在的治疗儿童癌症的新方法。二，我们现在发现，在免疫缺陷的斑马鱼身上可以生长出各种各样的人类肿瘤。该模型有可能改变我们在进入临床环境之前评估药物的方式——减少所需的成本和时间，允许快速评估联合治疗，并在单细胞水平直接观察药物反应。这个模型将真正改变癌症生物学。”研究人员现在正与MGH和Dana-Farber癌症研究所的临床试验小组以及相关的制药公司合作，以完善现有的临床试验，包括横纹肌肉瘤，这将是基于斑马鱼研究的一个第2阶段癌症药物试验。Langenau的团队也在探索该模型在免疫治疗、干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。原文检索：Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish

来自丹麦科技大学诺和诺德基金会生物可生化性中心、查尔默斯技术大学和KTH皇家理工学院的研究人员已经鉴定出9个基因靶点，通过组合沉默使工程酵母细胞中的蛋白质产量提高了2.2倍。“这个概念可以推广到其他酵母蛋白生产者，甚至一些丝状真菌和哺乳动物细胞工厂。任何一个与高级蛋白质生产者合作的组织都可以利用这些发现，”来自诺和诺德基金会生物可生化性研究中心的作者、博后Guokun Wang说。本文提高了一种模型蛋白，α-淀粉酶（α-amylase）的酵母生产，证明了细胞内目标蛋白（重组蛋白）的总生产价值。沉默是一种强有力的工具通过RNA干扰（RNAi）确定几种适合沉默的基因靶点，获得优化的酵母菌株。通过构建与基因互补的短/长链RNA，干扰RNA与互补的mRNA相互作用并引导其降解，从而减少需要翻译的mRNA，降低靶基因的表达。RNAi介导的表达下调是一个有效的合理筛选新基因靶点的有力工具，因为它既便宜又快速。广泛的文库筛选确定了9个目标基因通过观察α-淀粉酶分泌的增强作为重组蛋白生产改善的指标，研究人员分析了酵母中大约243000种沉默效应物。通过对含有分泌这种酶的单个细胞的微小液滴进行广泛筛选，研究人员成功地筛选出了9个基因，这些基因受抑制后，改善了蛋白质的分泌。这些基因参与细胞代谢、细胞周期以及蛋白质修饰和降解。所有这些基因在不同的下调水平表达时都会影响重组蛋白的产生。Guokun Wang说：“在试图建立用于生产工业酶或生物制药蛋白的优化酵母细胞工厂时，这些知识非常重要。”科学家们首先筛选出有益的RNAi目标。之后，他们研究了沉默的组合，得出了所谓的半理性方法（semi-rational approach）。这项研究现已发表在PNAS上。原文检索：RNAi expression tuning, microfluidic screening, and genome recombineering for improved protein production in Saccharomyces cerevisiae

新的研究发现，不仅仅是吃下去的东西，吃的时间很重要，吃的时候分泌的激素也很重要，这将有助改善轮班工人和出现时差紊乱的人的健康。英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的科学家们发现胰岛素可以作为进食生物钟的一个关键信号分子，这对于进一步了解生物钟，以及生物钟相关的疾病具有重要意义。这一研究成果公布在4月25日Cell杂志上，由MRC的John O'Neill博士领导完成。这一新发现也将有助于理解在特定时间进食或服用针对胰岛素信号传导的药物的作用机理。生物钟，也称为昼夜节律，是我们体内一个24小时的生物循环，在身体的每个细胞中单独发生，驱动我们生理学每日节律，从何时睡觉到激素水平，再到我们对药物的反应等等。生物钟通过日光和用餐时间与周围环境同步。这种同步对于长期健康非常重要，众所周知，轮班工作或跨时区旅行会扰乱昼夜节律，这可能对健康有害。更重要的是，科学家们认为，在轮班工作和时差过程中经常发生的不寻常时间进食是导致生物钟中断的主要原因，我们平时也都知道深夜进食对健康不好，而且容易引发肥胖，然而，之前并未准确的了解生物钟如何感知和响应用餐时间的，因此难以找到可能缓解该问题的医疗建议或干预措施。在新研究中，MRC分子生物学实验室（LMB）的研究人员发现了在这其中胰岛素的重要作用——胰岛素有助于将膳食时间传达给身体的细胞时钟，加强昼夜节律。研究团队首先在培养细胞中进行实验，然后再在小鼠中进行验证，他们发现胰岛素这种在我们进食时释放的激素，会通过刺激一种名为PERIOD的蛋白质生成，调节许多不同细胞和组织中的昼夜节律，因此PERIOD是每个细胞昼夜节律中的必需因子。O'Neill博士说：“这些细胞钟的核心是一组复杂的分子，它们的相互作用提供了精确的24小时计时。我们在这项研究中发现我们进食时分泌的胰岛素，可以作为整个身体细胞的定时信号。”当把胰岛素在“错误的”生物时间，比如通常休息的时间里注入到小鼠体内，就会扰乱正常的昼夜节律，造成昼夜失衡。文章的另一作者，David Bechtold博士说：“我们已经知道现代社会对我们的健康构成了许多挑战，一些被视为司空见惯的事情，例如轮班工作，熬夜和时差，扰乱了我们的生物钟。现在我们更加清楚了昼夜节律中断会增加许多疾病的发病率和严重程度，包括心血管疾病和2型糖尿病。”MRC LMB的研究员Priya Crosby博士强调：“我们的数据表明，在错误的时间进食可能会对我们的昼夜节律产生重大影响。注意用餐时间和光线照射可能是减轻轮班工作不利影响的佳方法。即使对于那些正常工作时间的人来说，吃饭也要小心，这是维持健康体表的重要方法，尤其是在我们老了以后。“原文标题：Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time

　植物提取物在植物药、保健品、饮料、食品添加剂、日用品、化妆品中都有 广泛的应用，在这个以美为主旋律的社会植物提取物在化妆品中的前景最为可观。化妆品中的植物提取物实际上是沿用了中医美容的概念，运用植物提取物配置的粉类、膏类，水类等美容制剂达到祛斑除皱，养颜驻容，延缓肌肤衰老的效果。人们对健康和养生的重视程度的增加，天然近些年来成为主流，中草药因其独特机理和美容效果已被广泛应用于护肤类化妆品中，像海藻提取物、芦荟及各种中草药提取物是比较常见的功能添加剂，以达到保湿、美白、抗炎的目的。　　提取芦荟的方法得到芦荟提取物，并将其添加到雪花膏中。发现芦荟提取物中含有的酚类还原性物质使得雪花膏POV随芦荟提取物加入量的增加而减小，有效保护雪花膏不被氧化，并且随着雪花膏中加入芦荟提取物体积的不断增加，羟基自由基消除能力不断增强。　　当归提取物：陆绮等人选用ICR3月龄小鼠作为研究对象，发现当归提取物可通过提高抗氧化酶的活性，刺激成纤维细胞活力，增强胶原蛋白合成能力等，延缓皮肤衰老过程，发挥抗氧化作用。当归提取物对衰老动物某些指标具有良好改善作用，与中医美容所强调的容貌肌肤与气血盛衰的密切关系相一致。但是当归提取物组方及基质在皮肤氧化过程中哪些成分起主要作用，抑或是各成分间协同作用的结果，有待进一步深入研究。　　银杏提取物：皮肤衰老体现在两方面：一方面为皮肤逐渐失去弹性形成皱纹;另一方面皮肤外表逐渐产生黄褐斑、老年斑等各种色斑。银杏叶提取物有效成分为总黄酮苷>=24%,总内酯>=6%，其中黄酮是强有力的氧自由基消除剂，能保护皮肤细胞不受氧自由基过度氧化的影响，从而延长皮肤细胞的寿命，增强其抗衰老能力。此外，银杏叶提取物中的内酯也能加速新陈代谢，改善血液循环，增强细胞活力，具有广谱杀菌作用，能治疗多种皮肤疾病。　　竹子提取物：竹子提取物主要有竹盐、竹醋、竹叶黄铜、竹提取精华等，这些提取物在不同程度上均有保湿、美白、抗衰老、抗炎症、抗过敏、护发清洁等多种功效。罗样平研究小组通过来自6个属17种竹子秋叶的提取物用化学发光法测得其醇提取物对氧负离子有很强的作用，并得出竹叶有很强的清除活性氧自由基能力的结论。