多达80%的自闭症谱系障碍(ASD)儿童有睡眠问题。这些问题的根源与自闭症的确切原因一样是一个谜,科学家们仍在努力解开这一谜。华盛顿州立大学(WSU)的神经科学家团队领导的一项新研究使科学家们更接近于找出自闭症患者睡眠障碍的原因,这可能为未来治疗打开大门,为自闭症儿童及其护理者带来解脱。
“睡眠不好不仅是自闭症患者的问题,也是护理者最关心的问题之一,”WSU医学院助理教授、该研究的主要研究者和通讯作者Lucia Peixoto说。“此外,睡眠问题与核心自闭症症状(如社交和沟通挑战以及重复性行为)的严重性之间有着明显的联系。如果我们能找到这些睡眠问题的根源,这可能有助于缓解其他自闭症症状。”
该研究小组的研究结果发表在《eLife》上,表明自闭症谱系障碍患者的睡眠问题可能与基因SHANK3的突变有关,后者反过来调节着人体24小时昼夜循环的基因。他们的研究表明,缺少SHANK3基因的人和缺少部分基因的小鼠很难入睡。他们在老鼠身上的研究也有力地支持了一种解释,即为什么自闭症患者难以入睡:并不是他们不困。他们很困,但根本睡不着。
Peixoto和她的同事采取了多步骤方法。首先,他们分析了来自Phelan-McDermid综合征(PMS)患者的睡眠数据,这是一种通常与自闭症同时发生的遗传性疾病,被认为与SHANK3基因有关。他们发现缺少SHANK3基因的PMS患者从5岁开始,在夜间难以入睡和多次醒来。
博士后研究助理兼合著者Hannah Schoch说:“许多患有PMS的孩子每晚睡眠不足6小时,而且是在整个寿命期间都很差,这是他们持续存在的困难来源。”
Schoch与作者兼博士后研究员Ashley Ingiosi一起为这项研究做了很多实际工作。Ingiosi研究了PMS小鼠模型的睡眠,该模型使用了缺少部分SHANK3基因的小鼠和野生型对照小鼠。
当每只小鼠在一个12小时的明暗循环中保持正常睡眠时,Shank3突变的小鼠在黑暗期结束时会花更多的时间来保持清醒,此时夜间活动的小鼠通常会进入小睡。这些数据也表明它们的深睡眠质量下降了。
在随后的睡眠剥夺实验中,所有小鼠在其主要睡眠阶段的前五个小时保持清醒。
Ingiosi说:“我们发现,Shank3突变小鼠能够建立起与野生型小鼠相同程度的睡眠需求,这说明它们很困。”但实际上它们需要两倍的时间才睡着。”
对这些小鼠的基因表达分析显示,一组与人体昼夜节律相关的基因(维持24小时昼夜节律)活性降低。睡眠不足使情况更糟——研究小组发现,在睡眠不足的突变小鼠中,没有正确启动的基因数量是正常启动的两倍。Peixoto说,这表明睡眠不足夸大了Shank3突变型和野生型小鼠之间的遗传差异,这可能导致携带SHANK3突变(如PMS和自闭症)的人的症状恶化。
后的实验观察了昼夜节律钟基因的变化如何影响Shank3突变小鼠的日常活动模式。他们表示,生物钟基因活性的降低并没有改变小鼠每天休息-活动节奏的时间,但令人惊讶的是,确实使它们变得不那么活跃。
由研究小组进行的后续研究将深入探讨两个问题:Shank3突变小鼠的睡眠问题是在出生时出现,还是随着时间的推移而发展的,以及Shank3突变导致睡眠问题的机制是什么。
Peixoto说:“如果我们能够理解Shank3突变小鼠睡眠问题的分子机制,我们预计这也将与孤独症患者的睡眠问题密切相关,这预示着新的干预点。”
原文检索:Shank3 modulates sleep and expression of circadian transcription factors
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