卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因之一。卵巢肿瘤在临床上通常是的沉默,直到它们开始扩散才被发现,因此,许多卵巢癌患者直到疾病晚期才被诊断。手术和化疗(用紫杉醇和铂类药物)是最常见的治疗方法,但卵巢癌细胞会对这些药物产生耐药性,因此,晚期卵巢癌患者的治疗选择很少。
来自波士顿儿童医院的Randolph Watnick博士多年来一直试图理解和操纵肿瘤生长和繁衍的微环境,特别是转移性肿瘤。他们希望找到一种方法来治疗癌症患者,而不必依赖于具有显著副作用的鸡尾酒药物疗法。
终于研究人员发现一种来自天然人类蛋白的肽类的两种形式,能够迫使一种转移性卵巢癌动物模型的肿瘤显著缩小。这种肽类,被称为psaptides,可刺激一种反应直接靶定肿瘤细胞,也作用于正常组织使肿瘤微环境不利于转移。这些研究结果表明,psaptides可以作为一种很有前途的模板,用于开发卵巢及其他癌症的治疗方案。
这一研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。研究显示Prosaposin可刺激称为单核细胞的免疫细胞产生血小板反应蛋白-1(TSP-1)——一种有效的抗血管生成和抗炎蛋白。
在2013年,Watnick与其他研究人员共同合作,发现psaptide——prosaposin的一个5氨基酸的片段,完全能够触发TSP-1生产,并能显著降低前列腺癌、乳腺癌和肺癌小鼠模型中的转移性扩散。
在目前的研究中,他们希望确定psaptide的两个修改版本——D-psaptide和cyclopsaptide,是否可以通过TSP-1,迫使已确定的转移性肿瘤消退。D-psaptide用D氨基酸(正常氨基酸的翻版,身体不能很容易地分解)取代了两个psaptide的氨基酸。Cyclopsaptide是D-psaptide的一个循环版本。与天然psaptide相比,D-psaptide和cyclopsaptide的效力分别强大三和六倍,在人体血浆中也明显更加稳定。
研究小组在用患者来源肿瘤细胞制备的卵巢癌小鼠模型中,测试了这种肽类的两种修改版本的抗肿瘤活性。卵巢癌细胞表达一个称为CD36的表面标志物——TSP-1的一个受体,当其触发时可以迫使卵巢癌细胞进入凋亡(程序性细胞死亡)。
Watnick解释说:“基本上,我们使用prosaposin肽作为免疫调节剂,通过让它们把单核细胞变成载体,将TSP-1运到卵巢肿瘤。如果不干扰任何直接针对肿瘤的免疫反应,这种策略将不会起作用。”
在一组实验中,小鼠接受顺铂或d-psaptide日常治疗,长达83天的时间。在第二组实验中,肿瘤被允许生长更长一段时间,然后用顺铂或cyclopsaptide治疗一段较短的时间(15天),对任何剩余的肿瘤进行仔细检查。
结果是惊人的。在顺铂/D-psaptide的比较实验中,接受顺铂治疗的小鼠直到20天左右才出现肿瘤消退,在这个时间点上,它们变得耐药并再次开始生长。相比之下,在用D-psaptide治疗的动物中,肿瘤回归到48天时它们无法察觉的状态,直到实验结束后35天仍然还是这样。
在顺铂/ cyclopsaptide的比较中,在15天结束时,与用顺铂治疗的动物相比,用cyclopsaptide治疗的动物中转移性肿瘤要小2.3倍。研究人员注意到,在用cyclopsaptide治疗的小鼠中,肿瘤周围组织中有着普遍的TSP-1表达;相反,在顺铂治疗的小鼠中,TSP-1是几乎难以察觉的。在cyclopsaptide治疗的动物肿瘤中,有百分之59的细胞是凋亡的,而在顺铂治疗的动物中则是百分之11。
总之,这项研究的数据形成一个强有力的证据,支持我们探索以psaptide为基础的多肽药物。Watnick说:“除了卵巢癌之外,还有许多其他肿瘤表达TSP-1的受体,CD36。这是肿瘤细胞生长的一个关键受体,如果有该受体的话,随着肿瘤变得更具侵袭性,它们的表达更多。希望我们可以将这种依赖转变成对抗它们。”
原文标题:
Development of a prosaposin-derived therapeutic cyclic peptide that targets ovarian cancer via the tumor microenvironment
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