又有新伎俩！癌细胞借此逃避免疫系统的攻击

癌细胞以擅长制造混乱而闻名。随着癌细胞的分裂，DNA片段甚至整条染色体都可能重复、突变或完全丢失。这被称为染色体不稳定性。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现，这种现象与癌症的侵袭性有关。

有时，来自不稳定染色体的DNA片段最终会跑到细胞核外，并漂浮在细胞质中。这些片段被细胞视为病毒入侵者，随后触发内部警报并引发炎症。免疫细胞移至肿瘤部位，释放出防御性的化合物。那么问题来了，这种由癌细胞引发的免疫反应为何不会击垮癌细胞？

纪念斯隆凯特琳癌症中心Samuel Bakhoum博士领导的研究团队于12月28日在《Cancer Discovery》杂志上发文称，部分原因在于一种存在于癌细胞表面的分子，它破坏了报警信号，使之无法到达邻近的免疫细胞。这些结果也许解释了某些肿瘤为何对免疫疗法无响应。

Bakhoum博士关注的报警系统被称为cGAS-STING。当来自不稳定染色体的DNA片段落在细胞质中时，cGAS会与之结合，形成一种cGAMP复合分子来作为报警信号。在细胞内部，这种报警信号激活了STING免疫反应，可解决病毒入侵的问题。此外，许多cGAMP分子还在细胞外“游荡”，并向邻近的免疫细胞发出报警信号。

他们之前的研究表明，癌细胞内部的cGAS-STING信号传导使得癌细胞具有免疫细胞的特征，特别是爬行和迁移的能力，这就提升了癌细胞的转移能力。对于癌细胞如何挺过炎症并实现转移，这解释了部分原因。

这项新研究发现了癌细胞逃避免疫系统攻击的另一种方法。Bakhoum博士等人发现，当cGAMP出现在细胞外时，一种剪刀状的蛋白质ENPP1会将其切碎，阻止报警信号到达邻近的免疫细胞。同时，这种切割会释放免疫抑制分子，以减轻炎症。

研究人员在乳腺癌、肺癌和结直肠癌的小鼠模型中开展了一系列实验，表明ENPP1就像是免疫抑制和癌症转移的控制开关。打开它就会抑制免疫反应并增加转移，关闭它就会开启免疫反应并减少转移。对于人类样本，ENPP1表达也与癌症转移增加和耐受免疫疗法相关。

从治疗的角度看，这项研究有望加强免疫治疗的效果。研究人员发现，在关闭ENPP1之后，几种不同类型的癌症对免疫检查点抑制剂的敏感性增加。他们表明，这种方法对小鼠癌症模型有效。

目前，一些公司正在开发抑制ENPP1的药物。Bakhoum博士表示，幸运的是ENPP1位于癌细胞的表面，因此设计药物来阻断它还比较容易。而且，它是相对特异性的。由于健康个体中的大多数组织未发炎，因此靶向ENPP1的药物主要影响癌症。他期望在一年内开始ENPP1抑制剂的I期临床试验。