有机体从单个细胞开始,经过数百万代的分裂,最终生成骨骼、心脏、大脑和其他组成生物的成分。在这个复杂的过程中,DNA的转移是通过染色体这种离散包来进行的。在细胞分裂的每一代中,所有染色体的复制和精确分布是至关重要的。如果遗传的染色体成分发生改变,即使是轻微的改变,也可能导致出生缺陷和某些癌症。博士后学者Pablo Lara Gonzalez,生物科学部教授Arshad Desai和他们的同事在《Science》杂志上发表了一项新的研究,研究了每次细胞分裂时染色体如何正确遗传的奥秘。Lara Gonzalez和Desai使用了一种新的探针来监测这一过程的一个关键方面,他们详细研究了“等待”信号背后的机制,以确保细胞分裂不会过早启动。研究人员将他们的研究集中在 “纺锤体检查点”上,这是一种质量控制机制,可以确保细胞分裂过程中染色体的准确遗传。纺锤体检查点通路在染色体上的一个叫做着丝粒的位置被激活,着丝粒是一个机械界面,蛋白质纤维在这个界面上耦合,将染色体拉开。细胞与发育生物学(生物科学)和细胞与分子医学系(医学院)教授Desai说:“当着丝粒没有附着在这些蛋白质纤维上时,它们会发出‘等待’信号,使细胞停止有丝分裂(细胞分裂),从而为附着物的形成提供时间。”通过这种方式,细胞确保所有染色体正确连接,并准备在细胞分裂前被拉开,从而不留下任何染色体。在这篇论文中,研究人员描述了等待检查点信号是如何在未连接染色体的着丝粒上产生的。巧合的是,他们研制出了一种荧光探针,使他们第一次能够观察到活细胞着丝粒中等待信号产生的关键分子事件。Lara Gonzalez说:“这项研究发现了一个关键的‘媒人’分子,它将等待信号的两个成分结合在一起,而这两个成分不喜欢单独联系在一起。这些发现有助于解释为什么‘等待’检查点信号选择性地产生于动粒而不是细胞的其他部位。”研究人员说,这一发现为在某些疾病状态(如癌症)下如何降低染色体遗传的准确性提供了一个框架。
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2021.01.08
“鸽血红”宝石,“牛血红”珊瑚,“血色黄昏”。。。提到血色,一般我们都会默认为某种红色。尽管许多动物都具有血管系统,但不是所有血液都是红色的,而红色的血液也不是人类或脊椎动物所特有的。红色血液的颜色来自血红蛋白。血红蛋白是一种复杂的蛋白质,由属于多基因家族的球蛋白亚基以各种多聚体形式组合形成,在循环系统中专门负责运输氧气。以血红蛋白作为血液色素仅存在于部分动物群体——脊椎动物,和某些线虫比如蚯蚓、某些软体动物例如池塘蜗牛、某些甲壳类动物如水蚤。血红蛋白在如此多样、相距甚远的物种中出现,它在进化过程中是从何而来?是独立发生后的进化,还是各自分别独立发生的?还是到目前为止,尚不清楚来自不同的“两侧对称”物种的血红蛋白家族是否有共同的起源。来自 Jacques Monod研究所(CNRS /巴黎大学),CNRS/Sorbonne 大学,圣彼得堡大学(俄罗斯)和里约热内卢大学的研究人员(巴西)对带有红色血液的小型海洋轮虫Platynereis dumerilii进行了研究。结果表明,所有的血红蛋白实际上都来自一个祖先基因,而并非各自“独立起源”。结果发表在于2020年12月29日的BMC进化生物学。海洋轮虫Platynereis dumerilii被认为是一种基因进化非常缓慢的动物,其遗传特征与大多数动物的海洋祖先Urbilateria相似。通过将Platynereis dumerilii与其他带有红血球的物种进行比较来研究,有助于追溯血红蛋白的起源。研究集中于血红蛋白所属的广泛家族:球蛋白——这是几乎存在于所有生物中用于“储存”氧气和一氧化氮等气体的蛋白质。但是球蛋白通常在细胞内部起作用,因为它们其实并不像血红蛋白那样在血液中循环。Platynereis dumerilii有一个封闭的“血管系统”,充满了细胞外血红蛋白。Platynereis dumerilii的基因组和转录组显示19个球蛋白家族,其中9个被认为是细胞外的。细胞外球蛋白是由专门的细胞产生的,这些细胞位于蠕虫的节肢的血管内,很可能参与了先前表征的特定于环节动物的巨型血红蛋白的组装。在较小的幼虫中不存在细胞外球蛋白mRNA,而这mRNA仅在快速生长并较活跃的个体中出现、积聚,在成虫中达到高峰,其过程与对氧气的需求一致。研究人员使用来自完整基因组的数据对球蛋白进行了多细胞动物范围的系统发育分析。他们确认在双侧对称动物组的最后共同祖先中存在五种球蛋白基因(茎球蛋白)。所有五个祖先茎珠蛋白进化枝都保留在某些螺旋体(spiralians)中,而有些进化枝在进化中早已消失。所有已知的血液球蛋白家族都来自其中一个分枝。研究表明,在所有带有红血球的物种中,都是由同一基因——生成“细胞球蛋白”的基因独立进化成为成为编码血红蛋白的基因的。这种进化出来的新分子使氧气传输效率更高,使其生物体变得更大且更活跃。此后各种动物中的循环血红蛋白趋同地进化,大概与动物的体型和活动有关。但是,所有血红蛋白都来自进化枝球蛋白clade I,或称为细胞球蛋白,参与细胞内氧气的转运和调节。环节动物Platynereis非常特别,具有庞大的胞外血球蛋白家族,同时保留了球蛋白的所有分支。
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2021.01.05
癌细胞以擅长制造混乱而闻名。随着癌细胞的分裂,DNA片段甚至整条染色体都可能重复、突变或完全丢失。这被称为染色体不稳定性。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现,这种现象与癌症的侵袭性有关。有时,来自不稳定染色体的DNA片段最终会跑到细胞核外,并漂浮在细胞质中。这些片段被细胞视为病毒入侵者,随后触发内部警报并引发炎症。免疫细胞移至肿瘤部位,释放出防御性的化合物。那么问题来了,这种由癌细胞引发的免疫反应为何不会击垮癌细胞?纪念斯隆凯特琳癌症中心Samuel Bakhoum博士领导的研究团队于12月28日在《Cancer Discovery》杂志上发文称,部分原因在于一种存在于癌细胞表面的分子,它破坏了报警信号,使之无法到达邻近的免疫细胞。这些结果也许解释了某些肿瘤为何对免疫疗法无响应。Bakhoum博士关注的报警系统被称为cGAS-STING。当来自不稳定染色体的DNA片段落在细胞质中时,cGAS会与之结合,形成一种cGAMP复合分子来作为报警信号。在细胞内部,这种报警信号激活了STING免疫反应,可解决病毒入侵的问题。此外,许多cGAMP分子还在细胞外“游荡”,并向邻近的免疫细胞发出报警信号。他们之前的研究表明,癌细胞内部的cGAS-STING信号传导使得癌细胞具有免疫细胞的特征,特别是爬行和迁移的能力,这就提升了癌细胞的转移能力。对于癌细胞如何挺过炎症并实现转移,这解释了部分原因。这项新研究发现了癌细胞逃避免疫系统攻击的另一种方法。Bakhoum博士等人发现,当cGAMP出现在细胞外时,一种剪刀状的蛋白质ENPP1会将其切碎,阻止报警信号到达邻近的免疫细胞。同时,这种切割会释放免疫抑制分子,以减轻炎症。研究人员在乳腺癌、肺癌和结直肠癌的小鼠模型中开展了一系列实验,表明ENPP1就像是免疫抑制和癌症转移的控制开关。打开它就会抑制免疫反应并增加转移,关闭它就会开启免疫反应并减少转移。对于人类样本,ENPP1表达也与癌症转移增加和耐受免疫疗法相关。从治疗的角度看,这项研究有望加强免疫治疗的效果。研究人员发现,在关闭ENPP1之后,几种不同类型的癌症对免疫检查点抑制剂的敏感性增加。他们表明,这种方法对小鼠癌症模型有效。目前,一些公司正在开发抑制ENPP1的药物。Bakhoum博士表示,幸运的是ENPP1位于癌细胞的表面,因此设计药物来阻断它还比较容易。而且,它是相对特异性的。由于健康个体中的大多数组织未发炎,因此靶向ENPP1的药物主要影响癌症。他期望在一年内开始ENPP1抑制剂的I期临床试验。
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2021.01.04
日本东北大学(Tohoku University)的研究人员近日首次提出了实验证据,表明细胞粘性有助于它们在发育过程中保持正确的分组。Toll-1这种在免疫系统起作用的蛋白质似乎促进了细胞粘附的过程。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上。长期以来,科学家观察到尚未特化的细胞会以一种特别的方式移动,以确保形成特定组织的细胞群体聚集在一起。1964年,美国生物学家Malcolm Steinberg提出,具有相似粘附特征的细胞会相互接触,以便最大程度减少能量消耗,形成热力学上稳定的结构。这被称为差异粘附假说(differential adhesion hypothesis)。东北大学的Erina Kuranaga表示:“许多理论上的成果都强调了细胞间粘附对于分隔细胞群体并维持其边界的重要性,但这一假说尚未在活体动物的上皮组织中得到证实。我们的研究首次表明,细胞排序受到粘附变化的调控。”Kuranaga是这篇文章的通讯作者之一。她及其团队在果蝇蛹上开展实验,发现Toll-1基因在细胞粘附过程中发挥重要作用。在果蝇的胚胎发生过程中,Toll家族受体基因以平行于区室边界的条纹形式表达,但具体作用仍不清楚。随着果蝇从不成熟的幼虫发育到成熟的成虫,上皮的成组织细胞(histoblasts)聚集在腹部形成多个体节。每个体节含有一个前区室(A)和一个后区室(P)。每个区室中的细胞形成离散的细胞群,因此它们需要粘附在一起,并在各个群体之间形成明显的边界。利用荧光标记,Kuranaga及其同事观察到Toll-1蛋白主要在后区室中表达(下图)。荧光信号还显示出两个区室之间的清晰边界。进一步的研究发现,Toll-1发挥粘附分子的作用,鼓励相似的细胞粘附在一起。此过程让两个区室之间的边界线保持笔直,校正了因细胞数量增加而引起的变形。有趣的是,Toll蛋白一直以识别入侵的病原体而闻名,对于它在免疫系统之外的工作,人们了解得不多。Kuranaga表示:“这项工作增进了人们对Toll蛋白的非免疫功能的了解。”下一步,研究人员打算研究其他Toll基因在果蝇上皮细胞中的作用。
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2020.12.30
数十年来,怀孕过程中免疫系统如何适应这个问题一直困扰着科学家们。最近,来自瑞典卡罗林斯卡研究所( Karolinska Institutet)的研究人员领导的一个国际研究小组发现了胸腺中发生的重要变化对于防止流产和妊娠糖尿病的影响。这一研究结果发表在Nature杂志上。胸腺是免疫系统的中心器官,称为T淋巴细胞的专门免疫细胞在那里成熟。这些细胞,也就是通常称为T细胞的细胞迁移到血流和组织中,帮助对抗病原体和癌症。在胸腺中还产生重要的T细胞亚群,即调节性T细胞或Treg,它的主要功能是帮助调节其他免疫细胞在最新研究中,研究人员发现,在怀孕期间,女性性激素指示胸腺产生专门处理怀孕期间生理变化的Treg。这项研究还进一步揭示了在胸腺上皮中表达的受体RANK,是这一机制背后的关键分子。“我们知道RANK在胸腺中表达,但是它在妊娠中的作用尚不清楚”,文章一作与通讯作者Magdalena Paolino博士说。为了更好地理解,研究人员分析了从胸腺中剔除了RANK的小鼠。“剔除RANK阻止了怀孕期间胸腺中Treg的产生。这导致胎盘中Treg的减少,引发流产。”研究还表明,在正常怀孕期间,产生的Treg也会迁移到母亲的脂肪组织上,这是未来防止发炎,帮助控制体内葡萄糖水平。缺乏RANK的怀孕小鼠血液中的葡萄糖和胰岛素水平高,并且还有许多其他妊娠糖尿病指标,包括胎儿巨大。Paolino解释说:“就像是妊娠糖尿病孕妇的婴儿一样,这些新生幼鼠比平均体重要重得多。”此外,事实证明,怀孕期间Tregs的缺乏会导致对子代的长期跨代效应,在子代的整个生命周期中仍然容易发生糖尿病和超重。给RANK缺陷小鼠施用从正常怀孕中分离出的胸腺来源的Treg,可以逆转所有问题,包括胎儿流失和母体葡萄糖水平,以及幼鼠的体重。研究人员还分析了患有妊娠糖尿病孕妇,发现其胎盘中Treg的数量减少,这与对小鼠的研究非常相似。Paolino说:“这项研究改变了我们对胸腺的看法,胸腺实际上是保护怀孕所需的活跃器官。而且这项发现还为妊娠糖尿病提供了新的见解,这种疾病影响许多妇女,但我们仍然鲜为人知。研究强调了检测和管理孕妇葡萄糖代谢的临床对于避免其长期影响的重要性。”通讯作者Josef Penninger指出,胸腺的重新布线如何促进健康怀孕是免疫学尚存的谜团之一,直到现在仍是。“我们多年来的工作不仅解决了这个难题:怀孕激素通过RANK重新连接胸腺,而且发现了一种新的功能:胸腺不仅改变了母亲的免疫系统,而且还控制着新陈代谢。”
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2020.12.28
微生物是地球上最为丰富多样的细胞生命形式,存在于包括海洋、热泉、沙漠等各种生境中。目前有超过99%的细菌和古菌物种尚未以纯培养方式获得,也就是说我们对于神秘的微生物世界至今也只是窥探到冰山一角。这些只能以免培养方式检测到的未培养微生物被称为微生物暗物质(Microbial Dark Matter,MDM)。对于MDM认知的匮乏,使得微生物在物种和功能多样性等方面充满了神秘色彩。深刻理解MDM研究领域存在的挑战与机遇,将对我们揭开MDM的神秘面纱、积累物种和遗传资源具有重要意义。中山大学生命科学学院李文均教授课题组在国际知名学术期刊National Science Review上发表题为“Microbial dark matter coming to light: challenges and opportunities”的观点文章。作者指出,从单细胞测序和宏基因组技术获得的基因组序列给MDM研究带来了曙光,极大地扩展了我们对微生物物种和功能多样性的认知,加深了对生命起源的探索。“我们在“欣赏”MDM“多姿多彩”一面的同时,MDM总是能够给我们带来惊喜,让我们更好的理解我们所存在的生命世界“”。作者指出目前MDM研究面临的三个挑战:(1) MDM没有统一的命名规则,使得科研圈交流混乱;(2)很难仅从基因组信息中对MDM进行全面的功能研究;(3)如何对MDM进行培养至今仍是十分具有挑战的任务。作者建议:(1)坚持对各个生境以包括宏基因组、宏转录等多组学的方式进行MDM研究,将有助于拓展我们对微生物物种和功能多样性的认知;(2)原位实验结合组学分析,以及采用包括FISH、NanoSIMS、Raman和异源表达等技术对MDM功能进行探索;(3)结合多组学和功能网络信息等指导富集培养策略。同时,作者指出MDM研究需要多学科、多维度的交叉合作,因此构建MDM研究中心将有助于解决目前所面临的挑战。这项对MDM的研究工作就像是打开一个个充满惊喜的“魔术盒”,总会得到意想不到且令人兴奋的结果。但对于科研工作者而言,“魔术盒”所展现的奇妙事物并不是MDM研究的最终答案,而是进一步探究其生态与进化机制研究的开始。
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2020.12.25
为了生存、繁衍和成功繁殖,生物体依赖于高度的遗传稳定性。致突变剂通过引起DNA突变而威胁遗传密码的完整性,对人类健康构成严重威胁。长期以来,它们被认为与一系列遗传性疾病以及癌症、衰老和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关。现在看来,在一项新的研究中,Michael Lynch和他的同事们证明了DNA突变本身可能只代表了由诱变剂引起的健康相关灾难的一小部分。这项研究强调了诱变化合物也能影响转录过程,这是转化为蛋白质之前的中间阶段。通过研究酵母,转录错误可能对人类健康有更明显的影响。“我们的研究结果有可能彻底改变我们对环境诱变剂后果的看法,”Lynch说。Lynch教授是进化机制生物设计中心的主任,也是亚利桑那州立大学生命科学学院的研究员。研究结果发表在最新一期的PNAS杂志上。细胞受到威胁由于其在疾病过程中的重要作用,致突变化合物一直是科学研究的热点。诱变剂包括阳光和其他辐射源、化学疗法、细胞代谢的有毒副产品,或存在于食物和水中的化学物质。诱变剂会对DNA造成损伤,当细胞分裂时, DNA复制会使这些错误成倍增加。这种突变,如果不通过DNA校对机制加以纠正,可能会遗传给后代,并且取决于它们出现在人类DNA链的30亿字母代码上的位置,在某些情况下,可能会严重影响健康,在某些情况下,会导致致命的后果。但即使在复制之前修复,短暂受损的DNA也会干扰转录。当RNA聚合酶沿着单链DNA移动产生一条互补的RNA链,读取一个突变的DNA序列,导致产生的RNA转录错误时,就会发生这种情况。因为RNA转录物是产生蛋白质的模板,转录错误会产生有害健康的异常蛋白质或完全终止蛋白质合成。众所周知,即使在最好的条件下,转录错误率也比DNA水平高出一个数量级。一连串的错误?虽然转录错误的存在早已被认识到,但其量化一直是一个挑战。这项新的研究描述了一种巧妙的技术,可以找出由诱变剂引起的转录错误,并将这些错误与实验产物分离——通过反转录和测序过程制备RNA转录物时产生的突变。方法包括使用大规模平行测序技术,仅识别由诱变剂活性直接引起的RNA序列错误。结果表明,至少有些突变化合物是基因组突变和大量转录错误的有效来源。研究中概述的环状RNA测序在反向转录的信息中产生了冗余,提供了一种校对结果线性DNA的方法。通过这种方式,研究人员可以确认,所观察到的转录错误是诱变剂对转录的影响的结果,而不是样品制备过程中的人工制品。DNA分子已经被证明对一类被称为烷基化剂的诱变剂特别敏感。研究人员使用其中一种叫MNNG的研究它对四种生物体造成转录错误。观察到的效应是剂量依赖性的,较高水平的诱变剂会导致相应的转录错误增加。隐藏的错误可能会对健康造成损害转录错误至少在一个重要方面不同于基因组的突变。虽然细胞分裂过程中的DNA复制作用是将突变放大到基因组中,但转录错误会在未分裂的细胞中积累,单个突变的DNA模板会导致多个异常RNA转录。这些转录错误对人类健康的全部影响在很大程度上仍然是推测性的,因为它们直到现在还没有被接受研究。利用这项新技术,研究人员可以挖掘转录组,寻找由诱变剂引起的错误。虽然这项新的研究为更深入地了解各种诱变剂与人类健康之间的关系带来了希望,但它也是一个警示。对DNA序列突变缺陷的关注可能使科学界对导致转录错误而不会在基因组中留下永久痕迹的潜在影响视而不见。人们认为,在广泛的环境因素的基础上,对食品进行安全的再评价,也提高了人们对食品安全性的需求。此外,分裂细胞和非分裂细胞类型的转录错误可能是身体衰老和智力衰退的复杂过程中的关键因素。
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2020.12.23
细胞对其机械环境的感知和反应能力对许多细胞过程至关重要,但细胞机械敏感性的分子机制仍不清楚。明斯特大学的研究人员现在发现了肌肉特异性粘附分子metavinculin如何在分子水平上调节机械力传导。研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。细胞与环境的相互作用是由特殊的粘附结构介导的,这种结构将机械力导入细胞内外。由于细胞粘附由数百种不同的蛋白质组成,机械信息在分子水平上是如何传递的尚不清楚。为了更详细地研究这些过程, Grashoff实验室开发了一种生物传感器,可以检测通过细胞中单个分子传播的皮牛顿尺度力。在他们最近的研究中,作者将基于显微镜的技术应用于粘附蛋白metavinculin,这种蛋白在肌肉细胞中表达,并与心肌病有关。通过对一系列转基因细胞的分析,作者证明了metavinculin的存在改变了细胞粘附复合物中机械力的传递方式。“我们的数据表明,metavinculin可以作为一种分子抑制剂,帮助抵抗肌肉组织中观察到的高峰值力”,该研究的主要研究者Carsten Grashoff博士解释道。“这是一个非常有趣的例子,说明单一蛋白质的存在如何改变细胞中机械信息的处理方式。”令人惊讶的是,作者没有观察到缺乏metavinculin的小鼠有任何心肌病的迹象。这表明,metavinculin的病理生理作用比先前假设的更为复杂。
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2020.12.22
研究表明,肠道微生物可以影响宿主生活的多个方面,包括衰老。科学家们一直希望了解特定微生物物种如何有助于延长寿命,但由于人类肠道环境的复杂性和异质性,因此一直具有挑战性。为了探索细菌产物对衰老过程的影响,贝勒医学院和赖斯大学的研究人员开发了一种新方法,可以利用光直接控制实验室线虫秀丽隐杆线虫肠道细菌的基因表达和代谢产物的产生。这一研究发现公布在eLife杂志上。研究人员发现,常驻大肠杆菌通过绿光诱导产生一种多糖colanic acid(CA),保护肠道细胞免受压力引起的细胞损伤,延长线虫的寿命。研究人员指出,该方法可用于研究其他细菌,并提出在将来还可能提供一种微调宿主肠中细菌代谢的新方法,以最小的副作用带来健康益处。“我们使用光遗传学,一种将光和遗传工程光敏感蛋白结合在一起的方法,有针对性的调节活细胞或有机体中的分子事件,”文章作者Meng Wang博士说。研究团队设计改变了大肠杆菌,使其遇到绿色荧光就产生延长寿命复合物 ,遇到红色荧光就关闭。他们发现,带有经过修饰的大肠杆菌的透明线虫上发出绿光,可以使细菌产生CA,保护线虫的肠道细胞免于压力诱导的线粒体破碎。线粒体在衰老过程中被认为是重要的参与者。“当在绿光下时,携带这种大肠杆菌菌株的线虫的寿命也更长。光越强,寿命就越长。” “光遗传学提供了一种直接的方法,可以在时间,数量和空间上控制肠道细菌的细菌代谢,增强宿主的适应性。”赖斯大学Jeffrey Tabor博士说:“这项工作表明我们可以改造肠道细菌,分泌更多CA,解决与年龄有关的健康问题。”研究人员还可以使用这种光遗传学方法来阐明微生物代谢驱动宿主生理变化,影响健康和疾病的其他机制。
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2020.12.21
由八种蛋白质构成的一个组合,可以将小鼠的干细胞转变为看起来很像未成熟卵细胞的细胞——卵母细胞。研究人员12月16日在《自然》杂志上报告说,所得到卵母样细胞不能进行减数分裂,但是可以通过精子受精然后分裂直到达到胚胎发育的八细胞阶段。“这表明可以直接从干细胞转变为卵母细胞。我认为这很令人兴奋,”伦敦帝国理工学院的发育表观遗传学家Petra Hajkova表示,这项工作将帮助研究人员探索卵母细胞发育的基础生物学。文章作者之一的滨崎信彦(来自九州大学,Kyushu University)说,将来,这项研究可以帮助克隆濒临灭绝的动物或帮助患有线粒体疾病的妇女生育健康的孩子。滨崎说,卵母细胞是人体中一种较为稀少的细胞类型,目前对其了解不多,这吸引了他和同事探究它们如何发育。过去的研究已经证明,基因表达的变化对于非常早期的原始生殖细胞迁移转化为卵母细胞至关重要。Hamazaki及其同事在此基础上进行了更多的基因表达分析,鉴定出在迁移转化过程中起作用的27个候选转录因子。为了测试每种转录因子的功能,研究小组使用了多能胚胎干细胞(ESC),逐一敲除或灭活了编码转录因子的基因。滨崎说:“构建基因敲除多能胚胎干细胞比构建基因敲除小鼠要容易得多,尽管如此,需要制备27个基因敲除的多能胚胎干细胞还是需要进行相当多的工作。”实验结果揭示了八种对卵母细胞发育必不可少的转录因子:NOBOX,FIGLA,TBPL2,SOHLH1,STAT3,DYNLL1,SUB1和LHX8。然后,研究小组培养了另一组胚胎干细胞,并“过表达”产生这8种转录因子的基因,结果迫使这些胚胎干细胞进入卵母细胞样状态。他解释说:“人们认为卵母细胞是从生殖细胞发育而来的,但我们可以从非生殖细胞中成功制备了卵母细胞。” “起初,我感到非常惊讶,以至于我不敢相信自己的结果,所以我一次又一次地重复了实验,当我得到相同的结果时,我终于确信了。”在后继的实验中,卵样细胞没有继续分裂成具有一半染色体的子细胞——减数分裂是繁殖的重要部分。但是研究人员表示,当研究小组将野生型小鼠精子引入培养物中时,卵母细胞确实分裂成8细胞的细胞团,之后无法存活,这可能是因为这些细胞的染色体太多了。加州大学戴维斯分校的细胞生物学家理查德·舒尔茨(Richard Schultz)评价说,鉴定能够将胚胎干细胞推向看起来像卵母细胞状态的核心转录因子,这工作令人印象深刻。但是卵样细胞不会进行减数分裂,因此它们没有功能。“这是很大的进步,但在只完成了百分之九十五。我们还没有得到百分之一百的信息”——以了解哪些必需的关键因子能促使种系卵细胞发育成熟为卵母细胞,然后再成熟为具有一半染色体的卵细胞。尽管未找到导向减数分裂的途径,但这项工作“使我们能够产生大量卵母细胞。我们相信,这项技术可以加速卵母细胞的基础生物学研究,而卵母细胞仍然是最神秘的细胞类型之一。”滨崎解释说,由于该团队技术产生的卵母细胞数量众多,这项工作可能有助于改善动物克隆。诱导所得的类卵母细胞的细胞质没有显示任何异常,因此对于患有线粒体疾病的妇女的生殖问题来说也可能是有价值的。儿童会从母亲那里继承这种疾病,但是使用去核的干细胞诱导卵母细胞(可能具有健康的线粒体)作为受影响母亲卵母细胞的细胞核的载体,可能是解决此问题的方法。 ”Hajkova说:“这显示了这些卵母细胞可能非常有用。”
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2020.12.18
日本研究人员报告说,仅激活8个基因就可以产生基因控制蛋白,足以将小鼠干细胞直接转化为卵母细胞样细胞,这种细胞可以成熟,甚至可以像卵细胞一样受精。这一研究发现公布在Nature杂志上。除了提供对卵细胞发育机制的新见解之外,这一研究还可能帮助产生一种简单的途径,用于生殖生物学和医学。卵母细胞储存在体内,直到它们成熟成卵细胞以备受精,这是创造新人类生命的第一步。卵母细胞之所以极为独特,是因为它们能够产生形成一个人所需的200多种高度分化的细胞,而这种能力的关键之一就是在充满细胞的流体状细胞质内物质的复杂混合物。因此,对卵母细胞及其发育的基本了解对于促进生殖医学,以及更好地掌握生命的繁殖都非常重要,但是目前对协调卵母细胞发育的许多基因的了解还远远不够。九州大学医学部教授Katsuhiko Hayashi领导的研究组在分析小鼠卵母细胞的发育后,鉴定出八个基因,这些基因触发转录因子,这些因子不仅是卵母细胞生长所必需的,而且还可以直接将小鼠干细胞转化为卵母细胞样细胞。该研究的第一作者Nobuhiko Hamazaki说:“最初,我完全不相信小鼠干细胞可以如此快速,轻松地以卵母细胞的形式出现,但是反复的实验证明这是真的。我们发现八种转录因子可能导致如此大的变化,真是令人惊讶。”研究人员发现,小鼠胚胎干细胞和诱导多能干细胞iPS(可以由成体的人体细胞产生)在被迫产生这种细胞时始终转化为卵母细胞样细胞。在八个转录因子中有四个因子在某些情况下就是足够的了,但可重复性较差。当通常存在于卵母细胞周围的其他细胞存在下生长时,卵母细胞样细胞的结构类似于成熟卵细胞,但染色体结构异常。尽管如此,成熟的卵母细胞样细胞仍可以在体外受精并表现出早期发育,有些甚至可以发展到八细胞阶段。尽管卵母细胞样细胞的修饰核可能无法长期使用,但对于主要需要卵母细胞胞质的应用(例如生殖生物学研究和线粒体替代疗法等治疗),这并不是问题。更换卵母细胞可防止母亲将与线粒体有关的疾病传染给孩子。Hayashi评论说:“来自卵母细胞的细胞质是生殖生物学和医学中的宝贵资源,这种方法可以提供一种无需大量侵入性程序即可生产大量卵细胞的新颖工具。” “尽管对于人类而言,这个过程可能更加复杂,但在小鼠中获得的这些最初结果是非常有希望的。”
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2020.12.17
当你碰到热炉子时,你的手会本能地抽离;如果你错过了梯子上的一个横档,你会本能地抓住自己。这两个动作都只需几秒钟,无需事先考虑。索尔克研究所的研究人员最近绘制了一张脊髓细胞的物理组织图谱,有助于解释这些关键的“感觉动作反射”。2020年11月11日的《Neuron》杂志发表了他们的新蓝图,可能会使人们更好地理解感觉运动系统发育,以及为什么会出现慢性瘙痒和疼痛。“在这个系统的外围进行了很多研究,研究皮肤和肌肉中的细胞如何产生信号,但我们不知道这些感觉信息一旦到达脊髓后是如何被传输和解释的,”索尔克的分子神经生物学实验室教授Martyn Goulding说。“现在我们给了有关这个系统的一个新理解。”反射性行为——甚至在新生婴儿身上也能看到——被认为是最简单的运动基础。但是反射必须迅速地将感知触觉、热和疼痛刺激的感觉神经元的信息传递给运动神经元,从而使肌肉采取行动。对于大多数反射,感觉神经元和运动神经元之间的连接由脊髓中的中间神经元介导,它们充当某种“中间人”,从而通过绕过大脑来节省时间。这些中间人是如何组织起来编码反射行为的,目前还不清楚。Goulding团队开发了一套分子工程工具来研究小鼠的这些脊髓反射的组织。当它们第一次对触痛做出反应时,它们会对触痛做出反应。然后,他们通过单独打开和关闭中间神经元来探究中间神经元的功能,并观察由此产生的反射行为是如何受到影响的。“我们发现,每一个感觉运动反射都是由同一物理空间中的神经元定义的,”博士后研究人员Graziana Gatto说,他是这篇新论文的第一作者。“在同一个地方的不同神经元,即使它们有非常不同的分子特征,也具有相同的功能,而位于脊髓不同区域的更相似的神经元负责不同的反射。”脊髓最外层的中间神经元负责在感觉细胞和运动细胞之间穿梭与瘙痒有关的反射信息。更深层的中间神经元传递疼痛的信息,例如,让被针触到的脚移动。最深层的中间神经元帮助小鼠反射性地保持平衡,稳定身体以防止摔倒。但是在每个空间区域内,神经元有不同的分子特性和特性。“为了生存,这些反射性行为必须非常强健,”Goulding说。“因此,在每一个区域中有不同种类的中间神经元,它们对特定的反射起到了促进作用,这就为系统增加了冗余。”通过证明脊髓内每种中间神经元类型的位置比细胞的发育起源或遗传特性更重要,研究小组测试并证实了关于这些反射系统如何组织的现有理论。现在他们已经知道了构成这些不同反射通路的内部神经元回路的物理结构,研究人员正在计划未来的研究,以揭示信息是如何传递的,以及每个空间内的神经元如何相互作用。这些知识现在正被用来探索躯体感觉系统的病理变化是如何导致慢性瘙痒或疼痛的。在随后的一篇论文中,Goulding与匹兹堡大学的Rebecca Seal合作,绘制了产生不同形式慢性疼痛的神经元组织图。
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2020.12.14
哥伦比亚大学的研究人员发明了一种新技术,人工合成的美洲驼抗体来治疗几十种因结构突变但功能尚好的蛋白质引起的疾病,包括囊性纤维化。 在许多遗传性疾病中,包括囊性纤维化,突变的蛋白质能够发挥作用,但被细胞的质量控制机制标记为“已损害”。领导这项研究的Henry Colecraft教授说:“这种情况类似于丑陋的水果。消费者拒绝那些看起来不完美的水果,尽管丑陋的水果同样有营养。如果囊性纤维化中的突变蛋白质能够逃脱细胞的质量控制机制,那么它们的作用就相当不错了。”在细胞中,注定被销毁的蛋白质被一种叫做泛素的小肽标记。去泛素化酶(DUBs)可以去除这些标签,但是仅仅增加DUBs的活性不加选择地拯救标记为要破坏的细胞中的所有蛋白质,这是有害的。“很多蛋白质被细胞破坏是有原因的,”Colecraft说。“所以治疗需要有选择性。”就在那时,他和他的研究生Scott Kanner意识到可以开发出一种利用纳米抗体的解决方案,纳米抗体是在美洲鸵、骆驼和羊驼中发现的自然产生的小抗体。与常规抗体不同,这些小的纳米体以精细的特异性结合目标,并在细胞内保留这种特性。这项名为工程去泛素化酶(engineering deubiquitinases,简称enDUBs)的新技术,将一种能识别特定蛋白质的合成纳米抗体与一种能拯救被标记为要被破坏的蛋白质的酶结合在一起。在《Nature Methods》杂志上的一篇新论文中,研究人员测试了两种不同的enDUBs,一种用于挽救囊性纤维化中突变的蛋白质,另一种用于挽救长QT综合征(一种可导致心律失常和猝死的遗传性心脏病)中突变的蛋白质。为了构建每一个enDUB,研究人员首先必须找到一个只识别和结合目标蛋白的纳米抗体。直到最近,研究人员还不得不将他们的靶蛋白注射到美洲鸵、骆驼或羊驼体内,等待动物产生这样的纳米体抗体。后来,哥伦比亚大学的研究人员转而从一种合成酵母纳米抗体显示库中提取出了结合子,其中包含数百万个独特的纳米抗体。每个enDUB都要在产生突变蛋白质的细胞中进行测试。在这两种情况下,enDUBs阻止了蛋白质的破坏,蛋白质迁移到了细胞膜的正常位置,在那里它们发挥了正常的功能。Colecraft说:“在我们测试的一种囊性纤维化蛋白的情况下,我们得到了显著的挽救,使细胞膜中的蛋白质水平恢复到正常水平的50%。如果这种情况发生在患者身上,那将是一种变革。”尽管这项研究中调查的两种疾病都是由离子通道蛋白突变引起的,“这种方法可以应用于细胞中的任何蛋白质,而不仅仅是膜蛋白或基因突变改变的蛋白质,”Colecraft说。“它可以适用于任何一种蛋白质降解的疾病,包括癌症和癫痫。”
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2020.12.11
俄勒冈州健康与科学大学的最新研究表明,伤害或疾病折磨相对较少的脑细胞,会引起连锁反应,停止神经回路的活动。12月8日发表在《Neuron》杂志上的这项研究结果可能有助于解释为什么在创伤性脑损伤或疾病的情况下,人们会出现暂时但严重的认知功能丧失。“即使是那些没有受伤或患病的所谓的旁观者神经元也能感觉到有损伤,并从根本上改变了它们的功能,”通讯作者、Vollum研究所所长Marc Freeman博士说。“这意味着,当你神经系统受伤时,受影响的不仅仅是受损的神经元,还有可能是所有的神经元。”研究人员在果蝇身上剪掉大束轴突中的一小部分。他们发现,相对较小的损伤波及到了被切断的轴突之外,抑制了根本没有受到直接损伤的神经元之间的感觉信号。Freeman说:“一个小伤可以导致整个神经瘫痪。”研究将这种反应归因于胶质细胞,胶质细胞是大脑中数量丰富但常常被忽视的支持细胞。“神经胶质细胞是神经系统健康的看门狗,”Freeman说。“我们的研究表明,即使某些神经元受到的损伤相对较小,它们也会像“保罗•雷维尔的奔骑”一样,关闭一切。(一首在美国脍炙人口的诗,类似草木皆兵的意思)”从进化的角度来看,Freeman认为这种旁观者效应可能有助于在疾病或损伤后的大面积神经系统中保存能量。旁观者神经元一旦明确无损伤,就会有效地复活。他说:“我们最好的猜测是,这让神经系统在受伤后暂停。使细胞有时间评估自己的状态,如果它们不够健康,就会激活自我毁灭程序。如果它们健康,就会开始复苏。”
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2020.12.10
脂肪组织不仅仅是食物短缺时期的简单能量储存库。它有助于新陈代谢的调节,将各种分子释放到血液中,包括调节机体不同部位(包括肝脏、胰腺和肌肉)关键基因表达的microRNAs。研究表明,衰老和肥胖都会削弱脂肪组织产生这些调节性microRNAs,并有利于糖尿病和血脂异常等疾病的发展。好消息是,根据发表在PNAS上的一项研究,这种退化过程可以通过定期的有氧运动来逆转。小鼠和人类实验都表明,有氧运动刺激了一种叫做DICER的酶的表达,这种酶对处理这些microRNAs至关重要。结果表明,在有氧运动中,肌肉和脂肪组织之间通过分泌到血液中的信号分子进行通讯。这种信息交换使脂肪细胞的能量消耗更有效,使新陈代谢适应运动,增强肌肉的性能。该项目的领导人是坎皮纳斯大学生物研究所教授Marcelo Mori,文章一作Bruna Brasil Brand?o博士曾在Mori 实验室做博后,现在是哈佛医学院C. Ronald Kahn教授实验室的研究员。他们的小鼠接受了为期8周的60分钟跑步机训练。随着变得更健康,跑步机的速度和倾斜度都增加了。最后,除了表现的改善,科学家们发现DICER表达的脂肪细胞水平显著提高,同时体重和内脏脂肪也减少。当他们用基因改造的小鼠在脂肪细胞中不表达DICER时,研究人员发现有氧运动的有益效果要小得多。Mori说。“这些动物没有减重或内脏脂肪,它们的整体健康状况也没有改善。我们还观察到,与野生小鼠相比,这些转基因小鼠的脂肪细胞对能量底物的利用不同,从而使肌肉可利用的葡萄糖更少。”在人类中,6周的高强度间歇训练(HIIT)足以使脂肪组织中的DICER数量平均增加5倍。在36岁左右的年轻志愿者和63岁左右的老年受试者中都观察到了这种效果。然而,不同个体之间的反应差异很大,一些人的DICER增加了25倍,而另一些人则很少。详细机制2012年,《Cell Metabolism》首次描述了DICER和microRNA处理在脂肪组织中的作用,随着体重的增加,DICER在小鼠脂肪组织中的表达下降,这缩短了它们的寿命。研究还表明,限制热量摄入可以逆转肥胖的有害影响。2016年发表在《Aging》杂志上的另一项研究中,Mori团队表明,限制小鼠的热量摄入可以防止脂肪组织产生与衰老相关的microRNA减少,并防止2型糖尿病的发生。2017年《Nature》杂志上报道的一项研究中,他们证明脂肪组织产生的microRNAs进入血流并作用于远处组织,调节基因表达。Mori说:“在这项最新研究中,我们发现,有氧运动和限制卡路里摄入一样,可以逆转DICER表达和microRNA生成的下降,这要归功于一种非常重要的代谢传感器AMPK(一磷酸腺苷活化蛋白激酶)酶的激活。”他解释说,当细胞消耗ATP(三磷酸腺苷,细胞的能量底物)并产生能量不足时,传感器就会被激活。在小鼠实验中,研究人员发现有氧运动激活了肌肉细胞中的AMPK,并以某种方式诱导脂肪细胞DICER的表达。他说:“显而易见的结论是,对基因表达的影响发生在能量不足的同一细胞中,事实确实如此,但在这里,传感器也在肌肉中被激活,并控制脂肪组织中发生的反应。”为了确认组织间的交流,科学家们从一只受过训练的动物身上采集了血清,然后注射到一只久坐不动的动物体内。这种“治疗”增加了DICER在脂肪组织中的表达。在另一个实验中,他们用训练过的小鼠血清培养脂肪细胞,观察到了同样的效果。Mori说:“这一发现表明,受过训练的人血液中有一种或多种分子,可以直接诱导脂肪组织代谢的改善。如果我们能识别出这些分子,我们就可以研究它们是否也能诱导有氧运动的其他益处,比如心脏保护。此外,我们可能会考虑在某个阶段将这些知识转化为药物。”为了更详细地了解代谢调节机制,研究人员分析了在受训练的小鼠体内表达的数千个microRNAs,并将它们与久坐小鼠体内发现的microRNAs进行了比较。Mori说:“我们发现了一种名为miR-203-3p的分子,它的表达随着训练和热量限制而增加。”我们发现这种microRNA负责促进脂肪细胞的代谢调节。当肌肉在长时间的运动中消耗掉所有的糖原时,分子信号就会被传送到脂肪组织,miR-203-3p会微调脂肪细胞的新陈代谢。我们发现,这对提高新陈代谢能力至关重要。”在运动过程中,使脂肪细胞消耗的能量减少,增加了脂肪细胞的能量。这可能导致低血糖,这是运动员的主要表现限制之一。在脂肪细胞中不表达DICER的转基因小鼠,脂肪组织和肌肉之间的这种对话就不会发生。这是一个模仿衰老和肥胖的模型。所以当DICER下降时,新陈代谢健康状况不佳,退化过程加速。
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2020.12.09
阿拉斯加大学的一组研究人员通过研究北极地松鼠冬眠的身体化学特性,发现这些动物能够回收自身的营养,从而在漫长,不活跃的冬季里生存。这项研究对实验室环境中的北极地松鼠进行了两年的监测,测量了营养物质通过冬眠身体的作用机制。北极地松鼠的肌肉在高于冰点的温度下缓慢分解时,研究人员发现这些动物能够将其产生的游离氮转化为氨基酸。使用这些氨基酸,地松鼠能够在诸如肺,肾和骨骼肌等组织中合成蛋白质。这一研究发现公布在12月7日的Nature Metabolism杂志上,这一发现解答了一些谜题,也带来了更多的冬眠之谜,为人类医学提供了新的见解。由于啮齿类动物的长期深度冬眠期,科学家们对北极地松鼠地方身体化学变化非常着迷。这些动物的身体每年几乎要关闭长达8个月,没有食物和水,每分钟只呼吸一次。但尽管如此,地松鼠却没有出现肌肉损失和长期细胞损伤。“它们是极端的冬眠者,在冬眠期间不吃东西,不喝水,而且这还对身体没有任何潜在的伤害?!”文章一作,Sarah Rice博士说。这些发现补充了以前的研究,即冬眠者回收尿素,尿素是一种排泄在尿液中的废物。研究人员推论说,这些动物在极端禁食时也可以循环利用氮,保留身体组织,但这项新研究首次在代谢规模上实时证实了这一过程。了解更多有关冬眠的生物化学的知识,可能有助于人类进行多种潜在的医学治疗,包括预防癌症患者和老年人的肌肉丢失。了解冬眠过程中发生的生物学适应还可以帮助治疗创伤,并在太空旅行中帮助宇航员。作者说,通过分析冬眠者如何保持自身健康,这种方法提出了不同于通常侧重于克服和治疗伤害的观点。“把这个想法变成现实很有趣。” “与其研究世界上哪里出了什么问题,重要的是要研究什么是对的。”
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2020.12.08
数以百万计的精子参加了受精的竞赛,但只有一个赢得了卵子的冲刺,除了受精卵可能没人知道这个“万里挑一”的优秀选手为什么能赢。现在耶鲁大学的研究人员发现,这些获胜的精子具有一些关键的分子特征,这些特征使它们与那些留下的精子区别开来,他们在12月1日发表在《eLife》杂志上。精子的尾部有许多通道,这些通道含有钙的进入孔,帮助精子通过雌性生殖道。这些钙通道的每个孔都由4个亚单位组成,CatSper 1到4,它们共同作用于控制精子的运动和导航等功能。研究人员戏谑地把它们描述为精子的“竞速条纹”。耶鲁大学的一个由细胞和分子生理学助理教授Jean Ju Chung领导的研究小组发现,形成这些竞速条纹的一个亚单位对精子选择受精至关重要。通过三维分子成像和人工神经网络建模,Chung的实验室设计了一种可视化跟踪和量化雌性小鼠交配后生殖道中精子的方法。他们发现,从子宫到输卵管的精子中含有完整的Catsper1亚基。其他精子可能会因为失去完整的CatSper1而失去正常的CatSper离子通道。这些精子变得不动,被留在了后面。能够进入雌性生殖道的精子还有其他一些特征:它们往往已经失去了精子头部顶体的帽状结构,这很可能是卵子受精的前奏。对精子分子特征和生殖道内相互作用的深入研究可能有助于为不孕症或男性节育提供新的治疗方法。在不育男性的CatSper基因中发现了突变,可能是生育治疗的目标。由于CatSper通道是精子功能所必需的,阻断它可能导致非激素避孕药的发展,对男性和女性的副作用都很小。Chung说:“更好地了解如何选择最合适的精子细胞,以及在女性生殖道受精后如何清除剩下的精子细胞,可以改善目前的辅助生殖策略。”
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2020.12.07
视网膜的损伤会导致视力不可逆的损害,在目前是无法治愈的。视网膜退行性病变是导致视网膜细胞损伤的主要原因,如视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性等,这些疾病导致感光细胞功能损伤,引起视力受损,最终导致失眠。随着人口老龄化的加剧,估计未来几十年的患者人数将急剧增加。干细胞疗法被认为是治疗视网膜退行性病变的一种潜在方法。干细胞可移植到眼睛内,释放具有神经保护和抗炎特性的治疗分子,从而促进视网膜细胞的存活、增殖和自我修复。干细胞还可以产生新的视网膜细胞,取代丢失或受损的细胞。西班牙巴塞罗那科学技术研究所的研究人员近日在《Molecular Therapy》杂志上报道称,濒死的视网膜细胞发出求救信号,以招募干细胞并修复眼部损伤。这些成果启发人们对干细胞进行修饰,并将其移植到眼睛中,为恢复患者视力打开了大门。在Martina Pesaresi博士的领导下,研究人员采用了人类和小鼠视网膜变性的不同模型,鉴定出两种细胞信号,它们分别是Ccr5和Cxcr6。这些趋化因子在视网膜变性过程中显著上调,并且可以吸引骨髓间充质干细胞(MSC)。于是,他们对干细胞进行遗传改造,使其表达过量的Ccr5和Cxcr6细胞受体。将这些经过修饰的干细胞移植回视网膜变性模型后,它们向视网膜组织迁移的速率明显提高,从而使视网膜细胞免于死亡并维持其功能。研究人员在实验中使用了来自骨髓的间充质干细胞,它们可以分化成许多类型的细胞,包括对光有反应的视网膜感光细胞。与造血干细胞等相比,间充质干细胞可更轻松地在体外培养,为移植带来了丰富的起始材料。据资深作者Maria Pia Cosma介绍,在使用干细胞治疗视力受损时,主要障碍之一是视网膜中的细胞迁移和整合效率低。“在移植细胞后,它们需要到达视网膜并与各方整合。在此,我们使用一种常见的干细胞来增强这一过程,但原则上适用于任何移植细胞。”在这项研究,研究人员采用慢病毒对间充质干细胞进行了遗传修饰。不过,他们认为也可以使用其他方法,比如腺相关病毒载体(AAV),在移植的细胞中表达趋化因子受体。“AAV已成为理想的治疗载体,并且欧洲和美国已批准了基于AAV的治疗药物在患者身上使用。目前仍有大量工作要做,但我们的发现让干细胞移植成为治疗视力受损和恢复视力的一种可行选择,”Pia Cosma总结道。
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2020.12.04
这是第一个将微生物群与人类免疫系统动态联系起来的研究。报道依旧来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心,他们首次拿到了肠道微生物群直接塑造人类免疫系统构成的证据。这项研究采集了2000多名患者长达十年的跟踪数据。“科学界已经接受了肠道微生物对人类免疫系统健康很重要的观点,但这种假设的数据来自动物研究,”纪念斯隆-凯特琳癌症中心系统生物学家Joao Xavier说。“而我们有一个非常好的机会了解接受血癌治疗的人群的微生物群组成变化。”研究中使用的数据来自接受异基因干细胞和骨髓移植(BMT)的人。在强烈的化疗或放疗被用来破坏癌细胞后,病人的造血系统被供体的干细胞所取代。在捐献者的血细胞(包括构成免疫系统的白血球)建立自己之前的几个星期里,病人极易受到感染。在这段时间里,为了保护他们,病人被给予抗生素。但这些抗生素中的许多都有有害的副作用,即破坏肠道内健康的微生物群,让危险的菌株占据上风。当病人的免疫系统重建后,抗生素停止使用,肠道微生物群开始慢慢恢复生长。这两个免疫系统的修复给了我们一个独特的机会来分析这两个受损的免疫系统之间的联系。十多年来,MSK的BMT服务人员在整个BMT过程中定期收集和分析患者的血液和粪便样本。MSK的Lucille Castori微生物、炎症和癌症中心的工作人员对细菌DNA进行了处理,该中心在创建大量微生物群数据集方面发挥了关键作用。“我们每天都收集样本,这样我们就能真正看到每天发生的事情。微生物群的变化是迅速和戏剧性的,几乎没有其他环境可以让你看到它们,” Marcel van den Brink博士说。MSK团队创建的数据库包含了不同时期病人肠道中微生物种类的详细信息。随后,包括Jonas Schluter博士和Xavier在内的计算团队使用机器学习算法来挖掘电子健康记录中有意义的数据。健康记录中的数据包括血液中存在的免疫细胞类型、患者服用药物的信息以及患者所经历的副作用。分析这么多数据是一项艰巨的任务。Schluter博士当时是Xavier博士实验室的博士后研究员,他为此开发了新的统计技术。“这项研究的目的并不是说某些微生物对免疫系统是‘好的’还是‘坏的’,”Xavier博士解释说。“这是一段复杂的关系。我们想要增加或减少的免疫细胞的亚型每天都在变化,这取决于身体里发生了什么。重要的是,现在我们有了研究这个复杂生态系统的方法。”研究人员说,他们还计划将他们的数据应用于研究接受其他癌症治疗的患者的免疫系统。他们以前的研究使用了从这项工作中收集的样本,研究了在骨髓移植过程中肠道微生物群如何影响患者的健康。一项发表于2020年2月的研究报告称,肠道微生物群中物种的多样性更大,与BMT后的死亡风险较低相关。研究还发现,移植前微生物群的多样性较低,导致移植物抗宿主病的发生率较高,这是供体免疫细胞攻击健康组织的潜在致命并发症。
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2020.12.03
一项最新研究表明,健康细胞和2型糖尿病细胞使用完全不同的途径来控制血糖水平。研究人员采用了跨组学方法,结合了来自基因(转录组学)和代谢产物(代谢组学)的数据,发现了涉及葡萄糖反应的许多独立过程。这一成果公布在Science Signaling杂志上。东京大学系统生物学实验室负责人Shinya Kuroda教授说:“许多糖尿病的调节途径已经众所周知。我们所做的工作是绘制糖尿病调节的总体图。” Kuroda研究小组先前绘制了响应高浓度或低浓度胰岛素而激活的不同细胞信号通路。“我们本来以为健康与糖尿病监管网络之间只有很小的差异,结果却发现它们完全不同。”肥胖小鼠缺乏健康代谢中对葡萄糖的大多数快速反应,而是依赖慢得多的方法,例如改变基因表达。建立葡萄糖反应的跨基因组网络吃完一顿饭或含糖饮料后,胰岛素会触发细胞,使葡萄糖分子从血液中转移到细胞中,然后葡萄糖被分解并转化为能量。在2型糖尿病患者体内中,细胞对胰岛素不敏感,因此葡萄糖保留在血液中,导致长时间的高血糖水平,即高血糖症。数十年的糖尿病研究表明,当葡萄糖在细胞内时,许多信号传导途径都变得活跃。这些途径中有许多涉及酶和称为代谢产物的小分子,它们本身就是代谢途径的产物。Kuroda研究小组研究了健康小鼠和具有遗传突变的小鼠品系,这种突变导致小鼠在成年后过度饮食并发展为糖尿病。所有小鼠都喝含糖的水,然后在20分钟到4个小时之后取血样并解剖肝脏。在小鼠和人类中,肝脏都是葡萄糖代谢的主要部位。收集数据后,研究人员在科学数据库中搜索有关他们在测量中识别出的任何葡萄糖反应性分子的信息。数据库中信息使研究人员可以将这些单个分子连接到细胞间信号通路的网络。跨组学使研究人员可以将大量离散测量结果转化为关于细胞如何对葡萄糖反应的广泛知识。文章一作Toshiya Kokaji估计,完成数据分析和构建跨组网需要花费四年的时间。Kokaji说:“既然已经定义了途径,我们就可以在一到两年内完成数据分析和跨网络的建设。”研究人员用有关胰岛素信号传导,转录因子(调节基因活性的蛋白质类型),酶,代谢反应和代谢产物的信息构建了一个五层的跨组学图。绘制细胞的不同葡萄糖反应图研究人员对在健康或肥胖小鼠中测得的葡萄糖反应分子进行颜色编码,揭示了它们使用的信号途径大不相同。健康的小鼠使用葡萄糖代谢副产物产生的酶和代谢产物对葡萄糖快速响应,并在大约一小时内恢复到正常血糖水平。肥胖小鼠缺乏大部分这种快速反应,而是在几个小时内改变某些基因的表达并产生不同的分子来应对葡萄糖。在肥胖小鼠中这种较慢且非常不同的方法符合对糖尿病作为代谢控制的整体损害的典型理解。另外,与在健康细胞中激活的特异性途径相比,用于肥胖小鼠的方法需要细胞消耗更多的能量。研究人员希望,跨基因组网络中包含的数据将能帮助科学家找到新的细胞信号传导途径,进行一般性和葡萄糖特异性代谢研究。该研究小组计划通过向网络添加更多信息层,研究其他消耗大量葡萄糖的细胞类型(例如肌肉细胞)中的葡萄糖反应来继续进行葡萄糖反应的组学分析。
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2020.12.02
冲绳科学技术研究生大学(OIST)神经计算部门对小鼠进行的一项研究,作者Katsuhiko Miyazaki博士和Kayoko Miyazaki博士,精确指出了大脑中通过血清素(5-羟色胺)促进耐性的特定区域。他们的发现发表在11月27日的《Science Advances》上。“血清素是最著名的行为神经调节剂之一,有助于调节情绪、睡眠-觉醒周期和食欲,”Katsuhiko Miyazaki博士说、“我们的研究表明,这种化学信使的释放在促进耐心方面也起到了至关重要的作用,它增加了小鼠愿意等待食物奖励的时间。”他们使用光遗传学建立了血清素和耐心之间的因果关系。科学家们培育了一种基因工程小鼠,这些鼠的血清素释放神经元能表达一种感光蛋白。这意味着研究人员可以用植入大脑的光纤,通过发光刺激这些神经元在精确的时间释放血清素。研究人员发现,在小鼠等待食物的时候刺激这些神经元会增加它们的等待时间,当获得奖励的概率很高但奖励的时间不确定时,效果最大。“换句话说,为了让血清素促进耐心,小鼠必须对奖励会到来充满信心,但不确定什么时候会到来。”研究小组重点研究了三个在受到损伤时会增加冲动行为的大脑区域:伏隔核以及额叶眶额皮质和内侧前额叶皮质。“冲动行为与耐心有着内在的联系,一个人越冲动,耐心就越少,所以这些大脑区域是主要的候选者。”在这项研究中,科学家们将光纤植入中缝背核以及伏隔核、眶额皮质或内侧前额叶皮质之一。然后训练小鼠执行等待任务。通过统计小鼠在测试中持续做鼻子戳的时间,来评估它们的耐心。当研究人员刺激伏隔核释放血清素的神经纤维时,等待时间没有增加,这表明大脑这个区域的血清素在调节耐心方面没有作用。刺激眼眶前额皮质和内侧前额叶皮质释放血清素时,小鼠等待的时间更长,有一些关键的区别。在眶额皮质,释血清素和激活中缝背核的血清素一样有效地促进了耐心;无论是在奖赏时间固定的情况下,还是在奖赏时间不确定的情况下,后者的效果都更强。但是在内侧前额叶皮层,科学家们只看到奖励时间的变化会增加耐心,而在固定的时间上没有观察到任何影响。“大脑每个区域对血清素反应的差异表明,每一个大脑区域对鼠的整体等待行为都有不同的影响,”Miyazaki博士说。为了进一步研究,科学家们构建了一个计算模型来解释小鼠的等待行为。该模型假设小鼠有一个内部模型来描述奖励的发放时间,并不断估计奖励兑现的概率。因此,随着时间的推移,它们可以判断自己是在进行有奖审判还是非悬赏审判,并决定是否继续等待。该模型还假设眼眶前额叶皮质和内侧前额叶皮层使用不同的内部奖赏时间模型,后者对时间的变化更敏感,以单独计算奖励概率。研究人员发现,在血清素刺激下,该模型通过将预期回报概率从75%提高到94%,最符合实验数据的等待时间。简单地说,血清素增加了小鼠对它们正在进行奖励试验的信念,因此它们等待的时间更长。重要的是,该模型显示,刺激中缝背核使眶额叶皮质和内侧前额叶皮质的概率从75%提高到94%,而分别刺激大脑区域只会增加特定区域的概率。这证实了这样一个观点,即这两个大脑区域相互独立地计算获得奖励的概率,然后这些独立的计算结合起来,最终确定等待多长时间。这种互补系统使动物能够更灵活地适应不断变化的环境。最终,我们对大脑不同区域或多或少受血清素影响的认识,可能对未来药物的开发具有重要意义。例如,用于治疗抑郁症的选择性药物5-羟色胺抑制剂。
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2020.12.01
众所周知,端粒是染色体末端的特殊“帽子”结构,作用是保持染色体完整性和控制细胞分裂周期。弗朗西斯•克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员近日在《Nature》杂志上发表了一项新成果,突出了干细胞与众不同的端粒保护机制。在健康细胞中,端粒的保护作用非常有效,但随着年龄的增长,端粒逐渐缩短,最终失去了某些保护功能。这会导致我们的健康状况随着年龄的增长而下降。不过,端粒缩短也能够避免肿瘤发展。癌细胞必须突破这层障碍,才能实现无限增殖。在体细胞内,端粒结合蛋白TRF2发挥着端粒保护作用。它结合并稳定端粒末端的t环(t-loop)结构,从而阻止染色体末端被识别为DNA损伤。在去除TRF2蛋白后,t环无法形成,染色体末端融合在一起,形成意大利面状的染色体,最终杀死细胞。然而,在这项最新的干细胞研究中,研究人员发现TRF2的端粒保护作用是可有可无的。从小鼠胚胎干细胞中去除TRF2蛋白后,t环继续形成,染色体末端仍然受到保护。这也就是说,即使TRF2不存在,干细胞在很大程度上不会受到影响。随着胚胎干细胞分化成体细胞,这种独特的末端保护机制却消失了。t环和染色体末端保护都依赖于TRF2。这表明体细胞和干细胞采用完全不同的方式来保护染色体末端。文章第一作者、DNA双链断裂修复机制实验室的Philip Ruis表示:“现在,我们知道干细胞中t环的形成并不需要TRF2,我们推断肯定有其他因素在起到相同的作用,或这些细胞采用不同的机制来稳定t环。我们也想深入了解。”研究人员发现,胚胎干细胞中t环的形成不依赖于TRF2,这也说明了为什么在多能性阶段TRF2的保护作用是可有可无的。“从根本上说,我们证明了干细胞以与众不同的方式保护其染色体末端,但仍需要t环,”通讯作者Simon Boulton说。多年来,人们一直在争论t环本身是否在保护染色体末端上起作用。此次研究有助于平息这场争论。研究人员发现,在带有t环但缺乏TRF2的干细胞中,端粒仍受到保护,这表明t环结构本身具有保护作用。研究人员表示,更好地了解端粒如何工作,以及它们如何保护染色体末端,这有助于人们深入了解早衰和癌症等过程。未来,他们将继续这项研究工作,深入解析体细胞和干细胞的端粒保护机制。
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2020.11.30
塞维利亚大学生理学系心血管生理病理学研究小组进行的一项研究表明,富含野橄榄油的饮食可以降低血压值。此外,这项研究表明,野橄榄油在降低高血压方面的作用要比用特级初榨橄榄油获得的作用更大。由卡门?玛丽亚?瓦兹克斯?库埃托教授和阿方索?马特?巴雷罗教授共同领导的塞维利亚大学药学院的研究小组在20多年间研究与高血压有关的病理生理机制,以寻求天然产物以减轻这种改变引起的有机损害。野橄榄是在整个西班牙地理中广泛分布的橄榄,在安达卢西亚种植面积近900万公顷。但是,几乎没有关于野橄榄油的成分和治疗潜力的任何数据。研究主要集中在橄榄叶和特级初榨橄榄油的成分和药理作用上。在本研究中,研究人员向老鼠提供了富含野橄榄油或特级初榨橄榄油的饮食,并发现富含野橄榄油的饮食可以显着降低高血压动物的血压值。然而,饲喂富含初榨橄榄油的动物的降压作用较低。同时研究表明,富含野橄榄油的饮食比富含特级初榨橄榄油的饮食减少高血压产生的眼部氧化压力更大。另外,前者在更大程度上还有助于调节与所述氧化应激有关的系统。研究人员特别研究了高压视网膜的形态变化,并发现可以通过富含野橄榄油的饮食来预防。高血压会导致视网膜形态发生变化(显示视网膜层?厚度减小?)。富含野橄榄油的饮食可以部分抵消这种后果,比富含特级初榨橄榄油的饮食获得更好的效果。高血压是一种全球流行率很高的疾病(占总人口的30-45%),其中收缩压值高于139 mmHg和/或舒张压高于89 mmHg。高血压产生的损伤发生在不同的器官中,并且是心血管、肾脏、大脑和眼科疾病的重要危险因素。特别地,高血压是导致视网膜血管疾病(例如高血压性视网膜病变、视网膜动脉和静脉阻塞)发展的重要危险因素,这些疾病与高度普遍的眼部疾病(例如白内障)、青光眼、年龄相关性黄斑变性和脉络膜病变有关。心血管生理病理学研究小组已通过塞维利亚大学向西班牙专利商标局申请了一项?使用野橄榄油在与动脉高血压和相关的视网膜病变相关的视网膜损害中的使用?专利。
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2020.11.27
加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,一种在许多肥皂和其他家庭用品中发现的抗菌剂,三氯生(Triclosan),会恶化喂高脂肪饮食的小鼠的脂肪肝。这项研究发表在2020年11月23日的《PNAS》上,详细阐述了三氯生扰乱新陈代谢和肠道微生物群的分子机制,以及如何剥夺了肝细胞的天然保护。“三氯生在消费品中越来越广泛的使用给人类带来了肝毒性的风险,”加州大学圣地亚哥医学院药理学系教授Robert H. Tukey博士说。“我们的研究表明,我们在日常生活中遇到的共同因素,即普遍存在的三氯生以及高消耗膳食脂肪的普遍存在,构成了小鼠脂肪性肝病的一个很好的致病配方。”Tukey与实验室的项目科学家Mei-Fei Yueh博士和加州大学圣地亚哥医学院药理学和病理学特聘教授Michael Karin博士共同领导了这项研究。在2014年的一项小鼠研究中,研究小组发现,接触三氯生会干扰负责清除体内外来化学物质的蛋白质,从而促进肝脏肿瘤的形成。在最新的研究中,研究人员给患有1型糖尿病的小鼠喂食高脂肪食物。正如先前的研究表明,高脂肪饮食导致非酒精性脂肪肝(NAFLD)。在人类中,NAFLD是一种越来越常见的疾病,可导致肝硬化和癌症。糖尿病和肥胖是NAFLD的危险因素。一些小鼠也被喂食三氯生,结果血液浓度与人类研究中发现的浓度相当。与只喂高脂饮食的小鼠相比,三氯生加速了脂肪肝和纤维化的发展。研究表明,饮食中的高脂肪有助于肝细胞的正常生长。Tukey和他的研究小组发现,三氯生会破坏两种分子,ATF4和PPARγ,细胞需要这两种分子来制造保护性生长因子。不仅如此,这种抗菌剂还破坏了参与新陈代谢的各种基因。此外,暴露于三氯生的小鼠肠道微生物组群的多样性较低——肠道内的细菌种类较少,而且其构成与NAFLD患者相似。肠道微生物多样性减少通常与健康状况较差有关。到目前为止,这些发现只在摄入三氯生的鼠身上观察到。但由于这些相同的分子系统也在人类中起作用,新的信息将有助于研究人员更好地了解NAFLD的危险因素,并为他们提供一个新的起点来设计预防和缓解NAFLD的潜在干预措施。Tukey说:“这一潜在的机制现在为我们提供了一个基础,可以为毒性相关的NAFLD开发潜在的治疗方法。”2016年,美国食品和药物管理局(FDA)裁定,非处方洗涤产品不能再含有三氯生,因为它没有被证明是安全的或比用普通肥皂和水清洗更有效。然而,在一些家用和医疗级产品以及包括饮用水水源在内的水生生态系统中,仍然发现了这种抗菌剂。据估计,美国有1亿成人和儿童可能患有非酒精性脂肪肝。NAFLD的确切病因尚不清楚,但饮食和遗传学起着重要作用。高达50%的肥胖者患有非酒精性脂肪肝。通常情况下,直到病情发展到一定程度时才会被检测到。目前还没有FDA批准的治疗NAFLD的方法,尽管有几种药物正在研发中。健康饮食、运动和减肥可以帮助NAFLD患者改善病情。
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2020.11.25
核糖体合成细胞中所有的蛋白质。在每一个细胞中,数十万个核糖体以每秒几氨基酸的速度延伸每个生长链。因此,毫不奇怪,这些至关重要的蛋白质工厂的建设本身就是一个高度复杂的操作,其中有200多个组装因子瞬时参与其中。成熟核糖体由大约80种蛋白质和4种核糖体RNA组成。但是这些成分是如何以正确的顺序组装成功能性核糖体的,目前还不完全清楚。此外,我们对这一过程的大部分知识来自于对细菌和酵母等模型生物进行的研究,不一定适用于高等生物的细胞。由Roland Beckmann教授(慕尼黑LMU基因中心)领导的研究人员现在发现了人类细胞中核糖体成熟的关键步骤的新细节。活性核糖体由两个单独组装的粒子组成,它们大小不同,只有在两个粒子中较小的一个(在人类细胞中,称为“40S亚基”)上发生蛋白质合成的第一步后,它们才会相互作用。Beckmann的研究小组使用低温电子显微镜来确定从人类细胞中分离出的40S亚单位的几种前体的结构,并跟踪其成熟过程。该报告关注的是小亚基组装的最后步骤。在这个过程的后期,与小颗粒相关的核糖体RNA的一端从未成熟亚单位的身体中突出。18S亚单位成熟的最后一步是去除这个现在多余的部分。为了确保这种反应不会过早发生,负责的NOB1酶,直到需要它之前都保持在不活跃的状态。这项新的研究表明,NOB1的激活是由构象变化引起的,这种变化会导致结合伴侣从酶中分离出来。这反过来又触发了NOB1自身的结构重排,使酶能够剪断突出的rRNA片段。“NOB1的激活是由另一种酶协调的,”Ameismeier解释道。“再加上我们发现的一种蛋白质(在酵母中没有发现),后者像楔子一样插入成熟的40S亚基,这有助于NOB1的决定性构象变化。”作者还指出,酵母中还没有发现的另一种蛋白质在40S亚基的成熟过程中起着神秘的作用,”Beckmann说。“这证明了将人类系统与其他实验模型分开考虑的重要性。”使用进化上更简单的酵母系统就足以对该过程有一个基本的了解。但是某些病理综合征与人类核糖体发生的错误有关,这为研究人类细胞系统中的核糖体组装提供了一个明显的理论基础。
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2020.11.24
在这类最广泛的研究中,哥本哈根大学的研究人员与丹麦赫列夫儿童哮喘中心和根托夫医院合作,发现了儿童床上灰尘中的微生物与儿童自身的细菌之间存在联系。这一关联表明,微生物可能会降低儿童以后患哮喘、过敏和自身免疫性疾病的风险。床上的生命,尤其是在幼儿时期,可以影响我们体内微生物的发育,从而影响我们对各种疾病的适应能力。为了更好地理解这种关系,哥本哈根大学生物系和丹麦儿科哮喘中心的研究人员分析了577名婴儿床上的床尘样本,然后与542名儿童的呼吸样本进行了比较。这是同类研究中规模最大的一项研究,目的是确定哪些环境因素影响了床尘中微生物的组成,以及床尘微生物与儿童呼吸道中的细菌是否存在相关性。“我们发现,我们在床上发现的细菌和我们在儿童身上发现的细菌之间存在关联。虽然它们不是同一种细菌,但有趣的发现表明,这些细菌相互影响。加州大学洛杉矶分校生物学系的S?ren J. S?rensen教授解释说。 “这可能会在以后的几年里对降低哮喘和过敏风险产生影响。”可能不需要经常更换床单科学已经很清楚了——家中微生物的高度多样性有助于孩子对多种疾病和过敏的抵抗力的发展。床是细菌、微生物和其他微生物的集中收集地。“我们很清楚,生活在我们体内的微生物对我们的健康很重要,比如哮喘和过敏,但对糖尿病和肥胖等人类疾病也很重要。但是为了更好地治疗这些疾病,我们需要了解微生物在我们生命的早期阶段出现的过程。而且,床似乎起到了一定的作用,”S?ren J.S?rensen补充道。“床上的微生物会受到住宅周围环境的影响,而高细菌多样性是有益的。简单的信息是,不断更换床单可能没有必要,但我们需要更仔细地研究一下,然后才能确定。”农村生活、宠物和兄妹的好处从大约6个月大的孩子的床上收集的灰尘中,共发现930种不同类型的细菌和真菌。细菌的丰富度在很大程度上取决于取样的住所类型。研究人员对农村和城市住宅进行了研究。与城市公寓相比,农村家庭的细菌水平明显更高。“以前的研究告诉我们,城市居民肠道菌群的多样性比生活在乡村环境中的人要少。这通常归因于他们花更多的时间在户外,与大自然接触更多。我们的研究表明,床尘中细菌菌群的变化也是造成这种差异的一个重要原因。”从以前的研究中,研究人员还知道宠物、兄妹和农村生活也有助于降低自身免疫性疾病的发病风险。研究人员的下一步是研究床尘中细菌菌群的差异是否与过敏和哮喘等疾病的发展直接相关。
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2020.11.23
来自悉尼大学的一项新的全球研究着眼于大量营养物质(蛋白质、碳水化合物和脂肪)如何与不同年龄段的死亡风险联系在一起。这是迄今为止最广泛的宏观营养素供应、生存统计和经济数据分析。悉尼大学查尔斯珀金斯中心(Charles Perkins Centre)和悉尼大学科学院(University of Science)的研究员Alistair Senior博士领导的这项研究发现,即使在2016年全球数据中,营养不足的证据也很普遍;尤其是在蛋白质供应方面,“最佳”供应量随着年龄的增长而变化。Senior博士说:“我们发现,在脂肪和蛋白质供应相对较高(分别占能量的40%和16%)的地方,早年死亡的风险会降至最低。然而,在晚年,减少脂肪的能量供应并用脂肪代替碳水化合物,死亡率最低。”这项研究发表在今天的《PNAS》上。“这是一个引人入胜的故事,从国家粮食供应的层面反映了一个事实,即宏观营养需求随年龄而变化,”Senior博士说。“考虑到各国的粮食安全,以及供应的变化如何转化为死亡率的模式,这也可能是一个有趣的问题。”合著者Stephen Simpson教授补充说:“这项研究很吸引人。我们可以看到从中年到晚年碳水化合物比蛋白质比率的增加与死亡率的减少有关,对应了实验室的衰老生物学研究。”与Simpson合著《像动物一样吃》的David Raubenheimer教授指出:“虽然食物供应数据并不是饮食的直接指标,但它们能很好地衡量各国食物环境的差异。令人难以置信的是,我们在这个水平上也看到了个人饮食的详细研究的影响。这证明了食物环境对饮食和健康的影响,这是我们新书的中心主题。”为什么大量营养物质很重要大量营养素是我们所吃食物的主要能量来源,并分为三大类:蛋白质、脂肪和碳水化合物。研究发现,随着年龄的增长,与最低死亡率相关的人均总热量供应相对稳定(约3500kcal/cap/天),但就饮食蛋白质、脂肪和碳水化合物而言,热量摄入的组成并不稳定。在50岁之前,40%到45%的能量来自脂肪和碳水化合物,16%来自蛋白质,可以最大限度地降低死亡率。然而,对于晚年,脂肪和蛋白质的供应量分别为22%和11%,而用碳水化合物来代替这些与死亡率最低有关。Senior博士说:“真正令人高兴的是,我们看到了一个明显的变化,这使得50岁以上的死亡率降至最低,高碳水化合物的供应似乎变得很重要。”我认为有必要指出的是,尽管这并不是一个个人应该吃什么的指南——我们研究了一个国家在人均水平上的供应量。这在理论上设定了人们吃什么的上限,但有一系列因素可以将一个国家的粮食供应转化为最终实际消费的粮食。”从方法论的角度来看,这篇论文也很有趣。研究人员利用全球供应数据和来自103个国家的1879个生命表,在宏观层面测试了能量摄入(卡路里的数量)和宏观营养素的平衡:在国家的营养供应和它们的年龄别死亡率之间。他们发现,即使在校正了时间和经济因素后,宏观营养供应仍然是年龄别死亡率的有力预测因子。Senior博士说:“我们在这里应用的相同的统计方法可以重新应用于研究死亡风险的模式和各种饮食方面,包括不同的食物类型(例如植物和动物蛋白质),或者更广泛的饮食模式(例如‘地中海式饮食’)。”
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2020.11.19
褪黑激素作为一种膳食补充剂,据说可以促进睡眠和克服时差,但没有人真正了解它在大脑中的作用。现在,康涅狄格大学的研究人员用实验证实褪黑激素也有助于线虫睡眠,他们怀疑他们已经确定了褪黑激素在我们体内的作用。我们的身体在黑暗中产生褪黑激素。从技术上讲,褪黑激素是一种激素,但你可以很容易地在药店、营养店和其他零售店购买褪黑激素作为补充剂。成人广泛使用,儿童也经常使用。褪黑素与大脑中的褪黑素受体结合,产生促进睡眠的作用。把受体想象成钥匙孔,褪黑激素就是钥匙。在人脑细胞中,褪黑素的两个锁孔被称为MT1和MT2。但是科学家们并不知道钥匙孔被打开后会发生什么。现在康涅狄格州健康医学院的神经科学家Zhao-Wen Wang和Bojun Chen以及他们的同事已经通过他们对线虫的研究发现了这个过程,文章于9月21日发表在《PNAS》。当褪黑激素进入线虫大脑中的MT1受体时,它会打开一个钾通道,称为BK通道。神经元中BK通道的一个主要功能是限制神经递质的释放,神经递质是神经元用来相互交谈的化学物质。在寻找与BK通道相关的因素时,Wang和Chen实验室发现BK通道需要一个褪黑素受体来限制神经递质的释放。他们随后发现褪黑素通过褪黑素受体激活BK通道,从而促进线虫的睡眠。缺乏褪黑激素分泌、褪黑素受体或BK通道的线虫睡眠时间较短。等等,线虫会睡觉吗?Chen说,的确如此。事实上,有很多关于线虫睡眠的研究,研究人员发现线虫和哺乳动物(如人和老鼠)的睡眠相似。Wang和Chen下一步计划在老鼠身上观察褪黑素-MT1-BK的关系是否成立。从血压升高到癫痫发作的各种途径都有涉及。通过进一步了解BK通道、睡眠和行为变化之间的关系,研究人员希望既能更好地理解褪黑激素,也能帮助患有其他与BK通道相关疾病的人。
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2020.11.17
华盛顿大学Brotman Baty研究所的UW Medicine研究人员发布了两大重要图谱,可以用于追踪人类细胞和组织发育过程中的基因表达和染色质可及性。这一成果公布在11月13日的Science杂志上,一个图谱定位了15个胎儿组织中单个细胞内的基因表达;第二个图谱描绘了细胞内单个基因的染色质可及性。基因表达是细胞利用DNA中的信息指导蛋白质合成的过程。这些蛋白质决定了细胞的结构和功能。基因表达图谱揭示了在不同细胞类型中细胞生长和发育过程中何时和何地基因表达。文章一作Junyue Cao说:“根据这些数据,我们可以直接生成人类组织中所有主要细胞类型的目录,包括这些细胞类型在组织中的基因表达如何变化。”为了创建图谱,研究人员采用了一种称为sci-RNA-seq3的技术,在15种类型的胎儿组织中分析了基因表达。这项技术用三个DNA“条形码”的独特组合标记每个细胞,从而使研究人员无需物理分离即可跟踪细胞。一旦获得序列,研究人员就使用计算机算法来恢复单细胞信息,按类型和亚型对细胞进行聚类,并确定它们的发育轨迹。科学家们分析了超过400万个单细胞,并鉴定出77种主要细胞类型和大约650种细胞亚型。他们还将图谱与现有的小鼠胚胎发育图谱进行了比较。 文章另外一位作者Cole Trapnell解释说:“当我们将这些数据与先前发表的数据结合在一起时,我们可以直接描绘出所有主要细胞的细胞发育路径类型。”染色质可及性图谱染色体可将DNA紧密包装在细胞核中,染色质可以对读取DNA中编码的遗传指令进行分子机器开放和封闭的指令,了解打开和关闭的DNA区域可以告诉科学家们细胞如何选择打开和关闭基因的。通讯作者Darren Cusanovich说:“研究染色质可以发现细胞的调节性‘语法’要求。开放或可访问的DNA富含某些“词语”,这些词语反过来又是细胞确定其需要某些基因的基础。”为了描述单个细胞中DNA的可及性,科学家们开发了一种称为sci-ATAC-seq3的新方法。像sci-RNA-seq3一样,这一方法也在每个细胞中使用三种不同的DNA“条形码”来标记和跟踪单个细胞。但是,sci-ATAC-seq3并不是识别所有当前表达的序列,而是捕获并打开了染色质位点。在这项研究中,科学家在15个胎儿组织的约100万个位置上生成了近80万个单细胞染色质可及性概况。他们解析了哪些蛋白质可能与每个细胞中的可及DNA位点相互作用,以及这些相互作用如何影响细胞类型。“这告诉我们基因组的哪些部分可能起作用。我们仍然不知道不编码基因的基因组中有多少会参与基因调控。我们的图谱现在提供了许多细胞类型的信息。”
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2020.11.16
进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成胆固醇是细胞膜的关键组成成分,但浓度过高容易导致心脑血管疾病。人体可以从肉、蛋等食物中摄取胆固醇,然而,在以碳水化合物为主要食物的情况下,胆固醇主要依赖自身合成。胆固醇合成需要消耗很多营养与能量,因此经过长期进化,哺乳动物只在进食后才明显上调胆固醇合成,而在饥饿状态下则抑制合成,这其中的调控机制一直不为人知。武汉大学生命科学学院宋保亮教授课题组在国际顶级期刊Nature(《自然》)发表论文,揭示了进食诱导胆固醇合成增加的调控机制。这项研究有助于认识人体胆固醇代谢的规律,并为治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝和糖尿病等代谢性疾病奠定基础。论文题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”(《进食通过mTORC1-USP20-HMGCR通路诱导胆固醇合成》)。武汉大学生命科学学院芦小艺博士生、史熊杰副教授、胡傲博士生和王菊琼博士生为共同第一作者,宋保亮为通讯作者。武汉大学生命科学学院丁一博士生、蒋威博士、孙铭博士生、赵晓璐副教授、罗婕副教授和上海科技大学戚炜教授为共同作者。宋保亮课题组研究发现,胆固醇合成途径中的限速酶--羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)在进食后显著上调。他们利用巧妙设计的体外生化实验结合表达筛选和动物模型,证明进食后升高的葡萄糖和胰岛素导致USP20蛋白磷酸化修饰,后者稳定HMGCR,促使机体将吸收的营养物质转变为胆固醇,供生命活动所必需。随后,研究人员发现,在长期高糖高脂饮食条件下,抑制USP20活性,可以显著降低胆固醇、甘油三酯水平,减轻体重、降低体脂及提高胰岛素敏感性;抑制USP20后还会引起琥珀酸增多,增加产热。而这些代谢指标的改善均有助于治疗那些代谢性疾病。
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2020.11.13