西奈山研究人员领导的一项新研究指出,短期和间歇性禁食可以减少慢性炎症,改善慢性炎症性疾病,而且不会影响免疫系统对急性感染的反应。这一研究发现公布在8月22日的Cell杂志上,由西奈山伊坎医学院精密免疫学研究所所长Miriam Merad博士领导完成。急性炎症是一种有助于抵抗感染的正常免疫过程,但慢性炎症可能对健康产生严重影响,导致包括心脏病,糖尿病,癌症,多发性硬化症和炎症性肠病在内的多种疾病。“我们知道热量限制会改善炎症和自身免疫性疾病,但对于减少热量摄入,控制炎症的机制却知之甚少,”Merad博士说。Merad博士等人利用人体和小鼠免疫细胞进行研究,结果发现间歇性禁食可减少血液循环中称为“单核细胞”的促炎细胞的释放。进一步的研究表明,在禁食期间,这些细胞会进入“睡眠模式”,而且比未禁食的人体内发现的单核细胞更少。“单核细胞是高度炎症的免疫细胞,会导致严重的组织损伤,并且由于人类最近几个世纪以来的饮食习惯,人群的血液循环量增加,”Merad博士说。文章的一作西奈山伊坎医学院肿瘤科学系研究员Stefan Jordan博士说,“考虑到由慢性炎症引起的广泛疾病,以及受这些疾病影响的患者数量的增加,研究禁食的抗炎作用具有巨大潜力。”研究人员计划继续破译禁食改善炎症性疾病的分子机制,这也许能有助于研发治疗许多人类疾病的新型预防性治疗方法。近年来,禁食方案已获得公众和科学界的关注,但是禁食不应被视为一种时尚。这个过程需要得到医师们的允许和监督,未来禁食也许将成为基础研究和临床上的重要助手。
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2019.08.26
澳大利亚昆士兰大学的研究人员发现,环境条件通过增加或减少遗传变异的作用来影响我们的体重指数(BMI)。这种影响与人类身高的影响正好相反(影响身高的遗传效应在不同环境中非常稳定)。这一研究发现公布在Science Advances杂志上,由昆士兰大学分子生物科学研究所的杨剑(Jian Yang)教授,Huanwei Wang等人完成,杨教授曾荣获澳大利亚总理科学奖等重要奖项。这一发现可以帮助科学家们针对任何特定性状,解析遗传变异是否受环境因素的影响。“大多数人类特征,如身高或体重指数都很复杂,因为它们受到许多遗传因素以及环境因素的影响,”杨教授说。“但是这些性状的遗传控制是否依赖于环境条件呢?DNA差异可能会影响特性,但是在不同环境中效果是否一样呢?”例如,我们知道有影响肺功能的遗传变异,这种遗传变异的功能因吸烟而显著改变。虽然吸烟和肺功能之间的联系是众所周知的,但如果不知道环境条件是什么,如何发现基因变异是否会受到环境条件的影响呢?在我们人群当中,很难衡量一个人所暴露的所有可能的环境因素,因此研究人员决定采取不同的方法。研究人员采用了来自超过300,000个已知身高和BMI,以及许多其他复杂特征的个体的数据,搜索与每个特征的变异性相关的遗传变异。结果他们发现即使对于具有相同遗传变异的个体,BMI也可能存在显著差异,但与高度相关的遗传变异并非如此。“我们发现了大量月身高有关的遗传因素,但它们的影响似乎对环境条件不敏感,而对BMI的遗传影响和其他一些与肥胖相关的特征似乎要敏感得多,”杨教授说。“身高可能会受到环境的影响,也会受遗传基因的影响,但是这两者似乎是独立的。了解这一点很重要,因为它可以让我们寻找可能干扰基因功能的环境因素。”“设计进一步研究了解为什么特定基因位点的遗传效应对环境敏感,也很重要,因为了解其潜在机制在生物学和医学研究方面将非常重要。”而且杨教授表示,这种方法可以更广泛地使用在除了BMI和身高的其它性状特征上。
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2019.08.26
2019年7月26日,由中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专家委员会及非小细胞肺癌专家委员会主导撰写的《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)》(以下简称“《共识》”)在沪正式发布。上海市胸科医院的韩宝惠教授和天津市肿瘤医院的李凯教授在发布会后接受了媒体采访,就共识撰写的初衷及抗血管生成药物治疗的现状和发展趋势进行解读。《共识》撰写初衷、背景及对临床实践的意义韩宝惠教授:抗血管生成药物治疗已经有超过10年的历史,ECOG4599研究第一次证明了抗血管生成治疗可显著提高非小细胞肺癌患者的总体生存,中位总生存期(OS)首次超过1年。开辟了抗血管生成治疗在的肺癌领域的新纪元。2006年,美国FDA批准贝伐珠单抗应用于晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗, 2015年,贝伐珠单抗在国内获批肺癌适应证,抗血管生成药物治疗在中国经历了漫长的临床验证过程。中国已经有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素(恩度)和安罗替尼等多个抗血管生成药物,且临床医生有了解抗血管生成药物的适应证、最佳联合治疗方案、药物安全性和毒副反应管理的需求。在此基础上,需要把零散的信息进行汇总,将国内外研究的循证医学证据进行梳理并以共识的形式呈现给临床工作者。因此在中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向专家委员会指导下,结合近年来晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗领域的研究进展,撰写发布了本《共识》,以期更好地去指导抗血管生成药物治疗在晚期非小细胞肺癌中的临床应用。国内抗血管生成药物治疗现状与《共识》中药物推荐情况李凯教授:通过艰难探索,近年来抗血管生成药物治疗领域发展迅速,国内外新药频出。过往,对于肿瘤的治疗更多的关注于肿瘤细胞本身,而忽略了肿瘤微环境。随着研究发现肿瘤微环境在肿瘤治疗中的重要性,发现两者是不可分割的,因此,抗血管生成药物在肿瘤治疗中承担着重要地位。在抗血管生成药物治疗领域,贝伐珠单抗是开创性的药物,作出非常巨大贡献。基于循证医学证据,《共识》中推荐贝伐珠单抗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗(驱动基因阴性患者为1A类证据)、一线维持治疗(1A类证据)、二线治疗(2A类证据),以及特殊人群的治疗,并对具体推荐依据、用药方案、适用人群等进行阐述。另外由孙燕院士牵头,国内自主研发的多靶点药物恩度,具有独特优势,其副作用低,并且开创了肿瘤抗血管生成药物治疗领域非常重要的多靶点治疗理念。基于循证医学证据,《共识》中推荐恩度用于晚期非小细胞肺癌一线治疗(2B类证据)和恶性胸腔积液患者的治疗(2B类证据)。既往索拉非尼、凡德他尼等小分子多靶点药物在肺癌领域也进行了探索,但治疗疗效不如人意。国产多靶点药物安罗替尼的出现,带来新的突破。安罗替尼疗效优越,目前已经获批用于非小细胞肺癌患者的三线治疗,在《共识》中被推荐用于非小细胞肺癌三线及以上治疗(1A类证据)。同是多靶点药物,为何疗效却存在较大差异?通过进一步的观察发现多个靶点之间必须有机地、强有力地有效配合,不能互相拮抗。尽管其中的机制仍需进一步探索,但至少看到了抗血管生成药物治疗更为广阔的发展空间。晚期NSCLC抗血管生成药物一线治疗经典研究介绍韩宝惠教授:《共识》中对药物的推荐意见均依据于循证医学证据,例如在晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗中,贝伐珠单抗联合含铂双药方案为1A类证据。周彩存教授主导的BEYOND研究取得非常好的结果,贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组在无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和OS上均有显著获益,中位OS更是超过2年,达到24.3个月。BEYOND研究形成了非常高级别的循证医学证据,同时在研究之初,并未对患者驱动基因突变状态进行区分,贝伐珠单抗联合化疗在驱动基因阳性和阴性患者中均有获益。因此对于晚期非小细胞肺癌的一线治疗,贝伐珠单抗是基础治疗。贝伐珠单抗现已进入医保,患者的经济负担得到大幅度降低,更有条件去应用贝伐珠单抗。在晚期非小细胞肺癌的治疗上,单纯化疗时代已经过去,当前强调多学科综合治疗、联合治疗,而联合贝伐珠单抗可能是驱动基因阴性人群的首选。抗血管生成药物治疗的发展趋势李凯教授:近年来专家学者对血管靶向微环境领域的关注度越来越高,但对于抗血管生成药物治疗,仍存在众多的挑战。其中最大的挑战是建立微环境治疗的独特疗效评价和肿瘤进展预警体系,使更多具有潜在治疗优势的患者不错过治疗的机会,及时发现耐药,更换治疗方案。这既是抗血管生成药物治疗面临的挑战,也是机遇,需要锲而不舍的研究。另一方面,免疫治疗是当前研究热点,但免疫治疗也面临诸多问题。综合所有瘤种,免疫治疗整体有效率在20~30%。免疫治疗同样需要增敏,而抗血管生成药物治疗可能是免疫治疗最有力的盟友。既往研究发现,抗血管生成药物治疗可以改善肿瘤微环境,包括肿瘤免疫微环境,因此能为免疫治疗进行有效增敏,两者联合是非常有利的作战策略。在联合治疗中,抗血管生成药物治疗并非只是配角,而是能够起到不可或缺作用。韩宝惠教授:抗血管生成药物治疗是非常好的策略,无论是联合化疗、靶向治疗、免疫治疗,都有不菲的表现。抗血管生成药物治疗既有深度,又有广度,同时又有新的发展。免疫治疗时代,免疫治疗也需要进行组合,而免疫治疗的最佳搭档最有可能是抗血管生成治疗。IMpower150研究显示,相比贝伐珠单抗联合化疗,Atezolizumab、贝伐珠单抗和化疗的四药联合方案有显著的优势,在ORR、PFS、OS上均取得阳性结果。但IMpower150研究并未进行单纯的免疫治疗联合贝伐珠单抗两药方案的探索,因此未来的最佳组合,是四药联合,还是两药联合,仍需要探索。但整体而言,对于晚期非小细胞肺癌,尤其是驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌,抗血管生成药物治疗联合免疫治疗是非常好的组合。
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2019.08.23
蛋白质优化工程能够改良抗体、生物酶及其他蛋白质如基因编辑酶等,赋予新的特性或提升现有功能,实现临床和研究应用的需要。修改氨基酸序列是蛋白质优化工程中的核心技术之一。近年,CRISPR-Cas基因编辑酶已成为医学研究的重要工具。全球科学家正努力改良CRISPR-Cas酶,借修改其氨基酸序列,在多点位置换入其它氨基酸,以提高基因编辑的准确性和效率,以及提升修改致病基因治疗的安全性和有效性。香港大学李嘉诚医学院(港大医学院)生物医学院的研究团队成功开发一套全新技术,能够大量组装及有系统地引入多点修改到蛋白质变体中,并以条形码编码同时分析各个组合在筛选过程的频率变化,在众多组合中寻找出最合适的组合修改。这种新方法被称为:CombiSEAL,相关研究成果公布在Nature Methods杂志上,由黄兆麟博士领导完成,目前已提交专利申请。研究团队将其命名为“CombiSEAL”,利用这一技术,他们成功筛选出拥有更高基因编辑准确性的新Cas9基因编辑酶变体。新变体在不损失活性及靶点选择范围的同时,降低基因编辑错误的可能性。CombiSEAL技术平台易于使用,可以用作高通量筛选并改良更多临床应用的蛋白质,提升治疗效果。目前改良CRISPR-Cas酶以及其他蛋白质的挑战,在于从众多氨基酸序列组合变化中,筛选出最合适的氨基酸替代组合。过多或过少的修改,可能对提高基因编辑酶的准确性和效率有负面影响。然而多个氨基酸变化的组合效应难以预测,并且随著每个额外氨基酸的修改,蛋白质突变组合数量也大量增加。传统定点诱变技术可逐一产生蛋白质变体,但不能建立具有多个变化的大型氨基酸变体文库,进行大量的同时平行分析(massively-parallel analysis)。发展新的技术平台,以大幅提高组装和分析蛋白质变体的能力,有助于加速开发新一代高效基因组编辑酶。在这篇文章中,研究人员开发了一种新技术能够大量组装,有系统地引入多点修改,这方法比传统的逐一建构及检测个别定点突变的变体,更为省时,且成本可大幅降低,而且更可以直接在人类细胞表达基因编辑酶及其他治疗性蛋白质的活性。SpCas9 是CRISPR-Cas系统中最被广泛应用的基因编辑酶。研究团队利用CombiSEAL技术,快速建造了948个SpCas9变体,这大型的蛋白质文库中,每个变体包含1至8个氨基酸的替代修改。团队将这文库递送到人类细胞中进行测试,有系统地量化每一个变体的基因编辑效率和准确性。在这项研究中,SpCas9蛋白变体的数量大大超过所有迄今已被报导的研究的变体总和。团队成功筛选出可降低基因编辑错误的两个新变体:Opti-SpCas9 和OptiHF-SpCas9,其中Opti-SpCas9拥有较高的基因编辑活性。CombiSEAL的简单一锅式反应技术可制造大型变体文库,并以短读测序(short-read sequencing)带有序列条码的蛋白变体,分析每个组合的频率变化,大幅提高筛选的通量。研究团队未来可进一步扩大测试的规模,从而挑选出更优秀的变体。这项研究的重要性包括:(1)港大医学院团队开发的CombiSEAL平台,突破传统技术,首次引入序列条码标籤蛋白基因的变体,成功以高通量测序方法,快速分析多点氨基酸的变化组合,以瞭解变体组合与蛋白酶活性的关係。新的技术平台可以广泛应用于不同领域的实验室,例如生物医学、应用医学,新药及抗体开发和生物科技等,实现高通量表徵及筛选蛋白质变体。黄兆麟博士表示:“这是一个大规模的构建与测试平台,用于寻找最佳变体组合以优化蛋白质。一锅式组装技术和引入序列条码,大大减少了建构变体库及其功能表徵的时间和成本。”(2)团队筛选出新改良的基因组编辑酶变体Opti-SpCas9。黄兆麟博士指出:“Opti-SpCas9的准确性较高,对改善基因编辑术在临床应用的安全性很有帮助,它同时拥有高编辑效率和保持了广泛靶点范围。”Opti-SpCas9与其他新改良的SpCas9变体不同,它是唯一可用于U6启动子下,可转录含有额外5'guanine的gRNAs,而不影响其效率的改良版 ;而这个特质有一个很重要的应用,因为要进行成千上万sgRNA的大型基因组扫描(CRISPR-based genetic screen),必须要使用效率良好的U6启动子,而Opti-SpCas9正具备进行大型扫描所需要条件,因此它将可以广泛地被应用于高通量基因组筛选研究。黄兆麟博士致力开发各种基于组合遗传学的高通量筛选技术,用以剖析包括癌症在内等疾病的致病机理,从而制定新的治疗策略。早前的研究工作开发了用于分析基因相互作用的CombiGEM技术。研究成果已于2015年在Nature Methods和2016年在PNAS期刊上发表。此外,该团队于2016年在国际期刊《遗传学年度回顾》中发表了一篇评论文章,阐释CombiGEM技术解决生物医学研究的潜力和挑战。而这项研究中开发了新的组合遗传学技术CombiSEAL,更开拓了组合遗传学于蛋白质优化工程的全新应用。
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2019.08.22
一项最新研究发现棕色脂肪(brown fat)可能有助于预防肥胖和糖尿病。这项研究解开了20多年来关于棕色脂肪的谜团,增加了我们对棕色脂肪在人类健康中的作用的认识,并可能有助于研发治疗肥胖和2型糖尿病的新药物。这一研究发现公布在8月Nature杂志上。对哺乳动物而言,脂肪组织在全身能量平衡中起着关键作用。它主要以两种形式存在:白色脂肪主要作为能量储存器,而棕色脂肪有助于体温调节。其中棕色脂肪在产生体热和燃烧储存能量方面发挥着不可或缺的作用,而且其存在与较低的体重和改善的血糖水平有关,使其成为糖尿病,肥胖和其他代谢疾病潜在治疗的研究目标。科学家们在人体颈部,锁骨,肾脏和脊髓等区域都发现了棕色脂肪,如果处于较低温度时,棕色脂肪能利用血液中的糖和脂肪在体内产生热量。在最新这篇论文中,研究人员发现棕色脂肪还可以帮助人体过滤,并从血液中去除支链氨基酸(BCAAs)。 这类氨基酸包括亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸,一般存在于鸡蛋,肉类,鱼类,鸡肉和牛奶等食物中,也存在于一些运动员和想要增加肌肉质量的人使用的补充剂中。在血液正常浓度下,这些氨基酸对身体健康至关重要。如果过量,它们就会引发糖尿病和肥胖。研究人员发现,棕色脂肪很少或没有棕色脂肪的人从血液中清除BCAAs的能力降低,这可能会导致肥胖和糖尿病的发生发展。这项研究解决了20多年来关于棕色脂肪的谜团,那就是BCAAs如何进入线粒体,在细胞中产生能量和热量。科学家们发现,一种新型蛋白质(称为SLC25A44)可控制棕色脂肪从血液中清除氨基酸,利用它们产生能量和热量的速度。“我们的研究解释了一个悖论——BCAA补充剂对那些有活性棕色脂肪的人(健康人)有益,但对其他人,比如老年人,肥胖和糖尿病患者却有害,”文章作者,罗格斯大学运动与健康科学学院主任Labros S. Sidossis说。接下来,研究人员将进一步确定棕色脂肪对BCAAs的摄取是否可以通过环境因素控制,例如暴露于温和的低温(65华氏度)或食用辛辣食物、药物等。Sidossis表示,这可能会改善与糖尿病和肥胖有关的血糖水平。
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2019.08.22
神经元上的突起可以分为轴突(axon)和树突(dendrites)。轴突相当于神经系统的电话线,将信息传递给其他神经细胞上的树突。这是一个相当复杂的网络,也是整个神经系统的支柱。威斯康星大学麦迪逊分校等机构的研究人员发现,突触结合蛋白17(syt-17)若表达受阻,则会抑制轴突的生长。当细胞产生更多的syt-17时,轴突生长则会加速。轴突生长对许多神经系统疾病有好处,包括脊髓损伤和一些神经退行性疾病。同时,他们还发现了syt-17的另一个功能。这篇题为“Synaptotagmin 17 controls neurite outgrowth and synaptic physiology via distinct cellular pathways”的文章于近日发表在《Nature Communications》杂志上。研究基因功能的标准方法之一是敲除或沉默。Chapman表示,对于syt-17敲除的小鼠,轴突几乎没有生长。与之相反,对于syt-17表达量高于正常的小鼠,轴突的生长速度比正常状态要快得多。自1981年发现以来,人们围绕突触结合蛋白家族已经开展了很多研究。在许多情况下,突触结合蛋白发挥钙传感器的作用。当钙离子存在时,它触发神经递质的释放。“钙离子是神经系统中的基本信号,因此人们对突触结合蛋白进行了深入研究,”文章的通讯作者Edwin Chapman说。syt-17是突触结合蛋白家族中最后一个鉴定出的成员。Chapman和第一作者David Ruhl将syt-17定位在高尔基体。他们发现,神经元之所以能建立如此长而复杂的轴突,就是因为syt-17加快了生产线。Chapman将此比喻为建筑工程。“为了让轴突不断生长,你必须沿着管道输送许多东西。在建造房子时,你需要支架、地板、屋顶等等。当轴突不断生长时,它们也需要自己的那一部分,尽管它们看上去要小得多,”他说。不过研究人员还发现,syt-17在神经元中有两个“藏身之处”,这似乎有些不同寻常。第二个位于突触的信号感知部分,突触是两个神经元之间的通讯连接。“这与我们猜测的情况完全相反,”Ruhl表示,他目前在加州大学圣地亚哥分校担任博士后研究员。最终,Ruhl等人发现了syt-17的第二个功能。树突上的syt-17将受体保留在细胞内,从而下调突触通讯。就大脑可塑性而言,这也许不是一件坏事。如果没有这种类型的调节,神经元就会不受控制地激发,导致癫痫发作等问题产生。因此,Chapman认为,syt-17不仅有助于轴突生长,还能调节现有突触对信号的反应。他认为,大脑也像硬盘一样,需要忘记一些东西,以便腾出空间。“记住很重要,但遗忘也很重要,”他说。
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2019.08.22
香港大学李嘉诚医学院(港大医学院)的研究团队发现巨噬细胞(ATMs)的 SECISBP2基因/蛋白,对于因为肥胖而引起的胰岛素抵抗(对含胰岛素糖尿病药出现耐药性反应)的研究,具有作为生物标志(Biomarker)的潜力。这项发现,可以为胰岛素抵抗引起的相关代谢性疾病提出在预防和治疗方面的药物作用新靶点。这一研究成果公布在Science Advances杂志上,由港大医学院中医药学院副院长冯奕斌博士领导完成。肥胖是全世界其中一项最具迫切性的公共衞生议题之一。由肥胖导致的胰岛素抵抗,是引致多种主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血症、心血管疾病及多种癌症的重要因素。在肥胖的发展过程中,脂肪组织发生炎症是产生及加速局部和系统性胰岛素抵抗的重要原因。在已有的研究中,可以知道有一种「SECIS结合蛋白」(SECISBP2), 在因为肥胖而患有糖尿病病人的脂肪组织裡其受体数目会下降,但是至今仍未有研究能够具体指出,SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病发病中的意义和机制。在肥胖的过程中,脂肪组织内的巨噬细胞会从抑制炎性转化为促进炎性,从而发生巨噬细胞浸润、以及形成脂肪组织炎症,导致胰岛素抵抗。研究团队希望以SECISBP2为生物标志,以及从传统和现代的草本药物配方中寻找具有靶向性的活性化学成分,为肥胖及相关疾病提供新的治疗方向。在一项先导研究中,研究团队在云南贵州针对20位糖尿病病人进行的初步临床观察,发现病人体内巨噬细胞裡的SECISBP2,在蛋白质合成过程的表达受到抑制。研究团队同时发现一种古老苗族药物配方中製成的複方植物药TNTL(糖宁通络胶囊),能显著降低血糖水平及改善糖化血红蛋白。基于这一基础研究和临床研究的发现,冯奕斌博士决定进行深入的研究。研究团队发现肥胖进程中,脂肪组织内巨噬细胞的SECISBP2基因/蛋白受到抑制,引致促炎性白细胞浸润,使脂肪组织发炎。更明确地说,由于饱和脂肪酸诱发的代谢活化,导致巨噬细胞转化为促炎性巨噬细胞,其中的SECISBP2蛋白的减少,产生局部发炎加速了肥胖引起的胰岛素抵抗。从机制上来说,SECISBP2 与数个具有抗氧化作用的内源性蛋白合成表达相关,因此能够抗氧化及抗炎症,减少白介素1β的释放。巨噬细胞中SECISBP2的缺失会加速因肥胖导致的胰岛素抵抗,而提升SECISBP2能够有效抑制这一进程。另一方面,研究团队亦从动物实验中发现,提升SECISBP2蛋白的合成表达,能够改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。研究团队发现,开始出现胰岛素抵抗时,脂肪组织内的SECISBP2蛋白/基因逐渐下降,并与白色脂肪组织的巨噬细胞浸润,呈负相关的关係。SECISBP2蛋白/基因在白色脂肪组织的主要合成表达,是在抑炎性的脂肪组织巨噬细胞中进行,并且在肥胖发展进程中,巨噬细胞向促炎性表型转化时,SECISBP2蛋白/基因的合成表达会受到抑制,而这种抑制可能与脂肪酸的累积有关。研究人员透过动物实验发现,SECISBP2蛋白/基因有助减慢肥胖的囓齿类动物胰岛素抵抗、降低血糖和减轻由胰岛素抵抗引起的症状。研究团队亦发现传统中药复方TNTL能够影响巨噬细胞中的SECISBP2蛋白/基因,而在糖尿病病人中,研究团队亦发现TNTL能有效降低血糖水平和糖化血红蛋白水平。研究表明,SECISBP2对于预防和治疗肥胖引起的胰岛素抵抗,可能具有新生物标志和药物治疗的新靶点的潜力。此项研究结果显示,SECISBP2蛋白/基因的合成表达能够维持巨噬细胞的抗炎性,这可能与其中数个具有抗氧化作用的内源性蛋白合成表达相关,因此具有抗氧化及抗炎症的功能。研究同时发现使用TNTL可能会提升SECIEBP2蛋白/基因,恢复肥胖和二型糖尿病的胰岛素的敏感性,而在以往的研究中,未能具体指出SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病发病中的意义和机制。论文通讯作者冯奕斌博士表示,这一研究表明TNTL具有新颖独特的药理活性,说明通过临床有效的传统复方找到治疗疾病的新的作用机制和作用靶点不失为中西医结合和新药研发的一条新路,研究发现TNTL不依赖于瘦素/瘦素受体通路的表达和活性,在分子作用靶点和作用机制上与现有的中西药都有不同,在世界上为肥胖和糖尿病提供了一个新的作用靶点,值得进一步深入研究和扩大研究范围。虽然研究发现SECISBP2与介导具有抗氧化性质的含硒蛋白的翻译和合成有关,研究团队并未观察从食物中补充有机硒或者无机硒是否能够抑制肥胖过程中胰岛素抵抗的产生和发展,因此,该研究并不能为硒营养补充剂可能存在的相关治疗作用提供科学依据。研究团队希望继续找出SECISBP2在与胰岛素相关的代谢性疾病(如糖尿病、肝病和癌症)的发病与治疗中,所担当的角色;同时亦致力于从传统与现代的草药配方中辨识出具有靶向性的活性化学成分,为肥胖及相关疾病提供新的治疗方向。
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2019.08.21
瑞典林雪平大学和美国佛罗里达大学的一项最新研究指出,具有高发性1型糖尿病遗传风险的儿童与低风险儿童相比,其肠道微生物组不同。这项最新发现公布在Nature Communications杂志上,研究结果表明遗传风险可以影响个体对自身免疫性疾病发展中环境因素的反应。1型糖尿病是一种严重的自身免疫性疾病,通常在儿童期或青春期发生。一旦发生,1型糖尿病患者需要终身用胰岛素强化治疗。研究表明遗传和环境因素都在1型糖尿病的发展中起作用,增加的遗传风险不足以引起疾病,环境因素也是必要的,并且起着至关重要的作用。肠道菌群就是这样的因素,近年来肠道菌群研究逐渐成为了研究热点,肠道菌群在免疫系统的成熟中起重要作用的自身免疫疾病中的作用,也备受关注。最新研究是基于林雪平大学的ABIS研究(瑞典东南部的所有婴儿,All Babies in Southeast Sweden,生物通注)。 ABIS项目目的是确定为什么儿童会患上免疫介导的疾病,尤其是1型糖尿病。研究对象总共有1997年至1999年出生的17,000名儿童,然后分别在1,3,5,8岁等年龄阶段,研究人员进行随访和生物样本分析。在这项针对403名儿童的新研究中,研究人员希望了解疾病遗传易感性与肠道菌群之间的联系。他们根据HLA基因的遗传变异分析儿童的遗传风险,HLA基因在免疫系统中起重要作用。 HLA基因的某些突变是1型糖尿病的最强遗传风险因素。在孩子1岁时收集的粪便样品中分析肠道微生物组,结果显示,不同遗传风险儿童的微生物组存在显著差异。“在具有高遗传风险的儿童中根本没有发现某些细菌物种,但在风险较低或没有风险的儿童中发现了这些物种。这非常有趣,因为这可能意味着某些物种具有保护作用,可能在将来的治疗中有用,”林雪平大学临床与实验医学系高级教授Johnny Ludvigsson表示,某些物种可能无法在遗传风险较高的个体中存活。之前关于肠道菌群与1型糖尿病发展相关的研究是基于对该疾病具有高遗传风险的儿童。这项研究首次在一般人群中研究了这样一种关系,其中包括具有低,中性和高遗传风险的儿童。“ABIS具有独特的价值,因为它允许某些类型的研究环境因素对1型糖尿病发展的重要性。ABIS是世界上唯一一个从出生开始就追踪一般人群的大型前瞻性研究,此类研究可以分析遗传和环境因素如何协同工作的”, Ludvigsson说。接下来还需要进一步研究,分析关于遗传和肠道菌群的综合影响如何影响1型糖尿病发展的。这些结果对于其它遗传学很重要的自身免疫疾病的也具有重要意义,例如乳糜泻和类风湿性关节炎。
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2019.08.21
2006年,科学家发现了一种将成熟细胞(例如成人皮肤细胞)“重编程”成干细胞的方法,原则上干细胞可以在体内产生任何组织或器官。许多人认为这种突破性技术进入临床,带来再生医学革命只是时间问题。然而许多年过去了,诱导多能干细胞(iPSCs)依然没有成为最初设想的临床技术,而且让人惊讶的是,iPSC细胞移植经常引发排斥反应。因为从理论上说,同一患者既是来自这些诱导多能干细胞的供体,也是受体,那么这些细胞应该被免疫系统视为“自我”,不受传统移植的排斥问题困扰。科学家们一直在努力理解为什么会发生这种排斥,最近加州大学旧金山分校移植和干细胞免疫生物学(TSI)实验室,以及美国NIH,斯坦福大学的研究人员合作,发现 adult-to-iPSC 这个转换过程会引发线粒体这一微小细胞结构中DNA的突变,这些突变引发免疫反应,导致小鼠和人类排斥iPSC。这一研究发现公布在8月19日的Nature Biotechnology杂志上。文章作者Tobias Deuse博士表示,“在再生医学领域,线粒体的作用在很大程度上被忽略,但我们实验室早期研究就发现它们可能会影响干细胞移植的结果。现在重要的是我们了解它们的作用,从而能够可靠地控制工程细胞,确保干细胞可以移植到患者体内而不会被排斥。”线粒体被称为细胞的能量工程,几乎为地球上的每个生物过程提供燃料(没有线粒体的细是例外)。但线粒体的特殊之处还在于另一个原因:它们含有自己的基因组。我们了解的人类基因组,一般是指存在于细胞核中基因组,含有超过20,000个蛋白质编码基因和30亿个DNA碱基。相比之下,人类线粒体基因组仅包含13个蛋白质编码基因和少于17,000个碱基。然而,在具有高能量需求的组织中,微小的线粒体基因组可能对细胞的总蛋白质意义重大。“在工作负荷大的细胞中,如心肌细胞,细胞产生蛋白的mRNA分子中有三分之一来源于线粒体。这意味着单个线粒体突变带来的影响巨大,”文章的通讯作者Sonja Schrepfe说。为了证明这种线粒体突变可以引发免疫反应,科学家用一种小鼠品系的核DNA和另一种小鼠的线粒体DNA创造了杂交干细胞。他们将这些细胞移植到具有相同核DNA,但其线粒体DNA在两个蛋白质编码基因中的单个碱基上不同的小鼠体内。移植后几天,他们从小鼠身上采集免疫细胞,让其接触各种线粒体蛋白片段。结果证明这些“外来”线粒体基因产生的蛋白会引发排斥反应。目前还无法在人体内进行类似的实验,但科学家们设计出一种巧妙的解决方法。 “我们招募了肝脏和肾脏移植患者,并设计了利用捐赠者和受者线粒体DNA中天然序列差异的实验,”Deuse说。与小鼠实验一样,研究人员分离了每个移植受体的免疫细胞,然后将细胞接触线粒体蛋白片段。结果相同:受体的免疫细胞仅由源自器官供体的“外来”线粒体蛋白质触发。“在小鼠和人类中,即使一个线粒体突变也足以产生可识别的免疫反应,”Schrepfer说。但仍有一个重要问题:iPSC衍生细胞的表现与肝细胞和肾细胞的表现方式相同吗?Deuse表示,iPSC转换过程具有高度致突变性,并产生许多新的免疫激活线粒体突变。 “在正常的生理条件下,线粒体DNA比核DNA突变率高出10到20倍。将成体细胞转化为干细胞是一个更加苛严的过程,因此我们预计突变率会同样高或更高。”此外,与细胞核不同,线粒体缺乏修复DNA的分子机制。而人体依靠免疫系统来发现和破坏产生不熟悉的线粒体蛋白的细胞 ,这是线粒体DNA发生突变的明显迹象。“这项研究揭示了移植被排斥的可能新机制,在未来利用这种机制也许能开发更好的诊断和免疫抑制剂”。但是,Deuse和Schrepfer说,iPSC移植并不是一定就此“game over”了,他们发现了一种让iPSC对免疫系统“隐形”的方法,这种技术可以确保iPSCs和其他干细胞线粒体突变不会被排斥。如果这种隐形斗篷无法生效,这一新的研究就表明临床医生可能需要在进行干细胞治疗之前仔细筛查线粒体突变。“最重要的是,我们希望让人们意识到这种现象。仅仅因为iPSC来自你自己的细胞并不一定意味着它们不会诱导免疫反应,”Schrepfer说,“在iPSC生产过程中引入突变非常容易,因此在移植前对iPSC和治疗使用的干细胞产品进行线粒体突变筛选至关重要。”
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2019.08.20
为了更好地了解组织和器官如何发育,疾病如何发生的,一些科学家们计划绘制细胞的三维空间分子谱,比如“人类生物分子图谱计划”,“人类细胞图谱项目”以及一些脑图谱项目等等。然而,现有的成像方法在其性能的各个方面受限,无法给科学家们带来便捷。近期,来自哈佛大学Wyss生物工程研究所和哈佛医学院(HMS)的研究人员报道了一种新型的技术:Immuno-SABER (Immunostaining with Signal Amplification By Exchange Reaction)填补了这一空白,这种方法将常用抗体的蛋白质靶向特异性与基于DNA的信号放大策略相结合,能够在同一样品中对多种蛋白质进行高度多重可视化,让每个靶位点产生预编程和可调节的荧光信号。这一研究团队已经在许多细胞和组织制剂中验证了他们的方法。这一研究成果公布在Nature Biotechnology杂志上,由哈佛大学华人学者尹鹏(Peng Yin)领导完成。尹鹏表示,“我们证明Immuno-SABER能够在5到180倍范围内独立调节单个蛋白质靶标的信号强度,而且这项技术具有多重功能,可同时检测多种蛋白质。并且具有速度快,使用相对简单,成本低等优点。未来这项技术有可能在许多组织和疾病中快速推进正在进行的大规模蛋白质作图研究和生物标志物寻找项目中发挥作用。”尹鹏团队最近由于在利用DNA纳米技术驱动的条形码和信号放大技术方面的进展,被入选了人类生物分子图谱计划(HuBMAP)的和人类细胞图谱项目的获奖者。在研究和临床中,抗体是蛋白质最常用的检测试剂,通常研究人员用荧光染色标记它们,通过显微镜进行检测。然而,常规抗体染色方法通常仅允许同时使用最多五种不同的染色,并且靶蛋白的丰度可能存在显著不同,因此难以从许多组织显示的背景荧光中区分具有高灵敏度的稀有蛋白质靶标。Immuno-SABER利用尹鹏研究组之前报道的“PER”方法,利用催化DNA发夹结构合成短DNA引物序列的长连接子。PER产生的多联体通过短柄序列连接到抗体上的DNA条形码,这样抗体与固定细胞和组织样品中的靶蛋白高特异性结合。在靶标位点的SABER多联体为支架提供了用于互补荧光寡核苷酸(“成像剂”)的多个结合位点,因此可以从每个蛋白质靶标发出的信号扩增。“通过对具有独特短DNA序列的抗体进行条形码编码,并应用Immuno-SABER,我们可以同时对同一样品中的多个蛋白质靶标进行高特异性的可视化。这基本上可以说是开辟了一种分析健康和多重组织中存在的蛋白质变种的方法,”文章的另外一位作者Sinem Saka博士说。该团队通过与之前开发的“DNA-Exchange”技术相结合,显著提高了Immuno-SABER方法的多重潜力。在DNA交换中,标记一组靶蛋白的成像器被洗掉并被标记不同靶蛋白组的另一组成像器替换,并且这可以重复多次。Immuno-SABER的另一个关键优势在于可以调节信号强度。这主要通过从PER生成的多联体组装更复杂的分支结构来实现这一目标,这个多联体包含更多数量的荧光成像剂结合位点。“对基于PER的多联体结构的复杂性进行编程,使我们能够将信号强度调整为特定蛋白质的丰度。我们可以同时使用分支SABER产品可视化稀有蛋白质,从而实现更高的信号放大,以及具有线性SABRE的丰富蛋白质”。他们将线性和分支SABER多联体组合在一起,例如,同时可视化人类扁桃体样品中具有不同丰度和细胞位置的六种蛋白质靶标。尹鹏团队现有的DNA纳米技术成像技术,比如DNA-PAINT和离散分子成像技术,已经推动了超分辨率显微镜领域的发展,使研究人员能够在正常位置研究单个分子。为了在更复杂的组织环境中实现类似的高分辨率蛋白质,团队将Immuno-SABER与称为“扩展显微镜”的方法相结合,该方法由合着者Edward Boyden博士开发,这种方法将固定组织人工膨胀至较大体积,这增加了单个分子之间的分离距离,从而提高了它们的有效分辨率,而无需专门的仪器。 “将扩展显微镜与Exchange-SABRE相结合,同时为我们提供了高度多路复用,更有效地为人体建立分子地图集”。“尹鹏的团队再次展示了他们如何利用编程工程DNA分子来执行像分子机器人这样的特定任务,这样我们就可以同时以高分辨率可视化人体细胞和组织中众多蛋白质的位置,这将极大地加速发现生物控制的分子机制,以及新的疾病生物标志物,“Wyss研究所创始主任Donald Ingber教授评价道。
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2019.08.20
顾名思义,靶向富集(target enrichment)是扩增样品中感兴趣的一部分基因,从而提高测序的信噪比。新一代测序(NGS)涵盖了许许多多的领域和应用。人们通常将其分为全基因组测序和靶向测序,大致对应于“科研”和“应用”的范畴。靶向测序试图从数百万条序列中获取不同的组合,因此离不开富集步骤。在富集过程中,用户可选择的方法不少。杂交捕获方法使用了与感兴趣的目标互补的探针,而基于扩增子的方法依赖多重PCR反应。选择性环化(又名分子倒置探针)则提供了第三种选择。顾名思义,靶向富集(target enrichment)是扩增样品中感兴趣的一部分基因,从而提高测序的信噪比。靶向富集面临的挑战New England Biolabs(NEB)的业务开发经理Andrew Barry解释说,那些需要富集的应用本身就很苛刻。“这些应用往往像大海捞针,而且需要非常高的覆盖深度,或者从干扰性的宿主DNA中寻找特定序列,这是全基因组测序难以应对的。”Barry引用了从游离肿瘤DNA中寻找体细胞变异的例子。癌症患者的血液样本中不仅含有低频率的体细胞变异,还含有大量的“健康”DNA,而研究人员的任务就是寻找那少得可怜的突变。然而,“富集过程本身也引入了不确定性。对于扩增子方法,扩增也许会引入假阳性,而基于捕获的方法分离出感兴趣的目标,同时将DNA暴露在严苛的温度和试剂之下。”NGS样品制备领域的开发人员正在努力克服这些挑战,例如引入分子计数策略来避免假阳性。他们在富集之前用分子条形码标记原始的DNA样本。Barry认为,这种策略很有希望,“它既保留了原始DNA的完整性,又纠正了样品制备下游引入的错误。”NEB的做法是尽量维持样本的保真度,同时从那些低丰度或受到污染的样本中提取出尽可能多的信息。“在某些情况下,人们可以在靶向富集之前使用我们的NEBNext FFPE DNA修复混合液,以便修复组织固定过程中引入的错误,”Barry解释说。它由多种酶按照一定的配方混合而成,可以用来修复FFPE DNA样本。NEBNext Microbiome DNA Enrichment kit则利用细菌DNA甲基化程度较低的情况,将细菌DNA与人类DNA分离,从而达到富集微生物DNA的目的。“我们还有NEBNext Direct(富集产品),它在扩增之前直接富集基因组DNA,采用温和的方法进行捕获,并利用酶法来去除脱靶序列,以达到超高的特异性,同时保持原始样本的完整性,”Barry谈道。定制化的产品更受欢迎Twist Bioscience的CEO Emily Leproust博士表示,靶向富集出现差异的主要原因之一是富集序列的不一致。“通常,目标区域内的序列捕获是不均匀的,导致某些不常见的变异代表性不足,而这些恰恰是感兴趣的区域。因此,需要更高的测序深度来捕获这些变异,这又降低了靶向富集的成本效益,”她说。她认为,另一个值得关注的问题是定制靶向富集产品所需的时间。从小规模试点到大规模实施,这往往需要几个月的时间。“科学家认为,定制靶向富集不但昂贵,而且耗时,这使得他们不得不选择固定panel,或选择全外显子组测序。”不过,随着我们对基因组学的理解不断加深,外显子组之外也发现了关键的调控区域。“他们希望能够同时了解所有信息。创建自定义的panel来富集非外显子内容或创建更小规模的panel,能够更快地实现转化研究的应用,”Leproust说。Twist去年推出了靶向富集产品线,并发布了Twist Human Core Exome Kit和Twist Custom Panel。除了Twist Human Core Exome Kit,Twist还提供了文库制备组分,并继续扩展人类和非人类物种的固定panel。Twist Custom Panel则实现了快速的panel定制和优化。LeProust博士认为,尽管靶向富集仍然存在挑战,但通过高效精确的DNA合成,设计高效的探针以及精确的合成,可确保每个探针高效地发挥作用,从而完成最高质量的捕获反应。NGS样本是不断变化的,而捕获对象同样在不断变化,这意味着靶向富集将成为测序人员的首要任务,特别是那些开发医学诊断检测的人员。“因此,我认为在靶向富集上不会有‘放之四海而皆准’的方法,”Barry补充说。“不同类型的研究在测序上都有不同的需求。根据样本来源和丰度的不同,以及研究目标的不同,这可能会有很大差异。”LeProust也认为,现成的富集策略并不是可行的选择方案。“研究人员希望快速创建定制panel,并快速更替这些产品。”例如,Twist可以扩展的寡核苷酸合成平台能够生产高性能的探针,用于试验阶段和大规模使用时的NGS靶向富集。据这家公司介绍,这一时间远远低于典型的定制panel设计。
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2019.08.20
研究人员的梦想是拥有既长又准确的测序读数。如今,PacBio研究团队对现有的单分子实时测序(SMRT)技术进行了调整,让人们离这个目标又近了一步。 从一开始,研究人员似乎就面临着艰难的选择。一边是Illumina产生的短序列,高度准确但读长很短,另一边则是Pacific Biosciences和Oxford Nanopore产生的长序列,但准确性却无法让人满意。研究人员的梦想是拥有既长又准确的测序读数。如今,PacBio研究团队对现有的单分子实时测序(SMRT)技术进行了调整,让人们离这个目标又近了一步。这篇题为“Accurate circular consensus long-read sequencing improves variant detection and assembly of a human genome”的论文于本周发表在《Nature Biotechnology》杂志上。“文章首次介绍了一种方法,能够产生既长又准确的读长,”PacBio生物信息学首席科学家Aaron Wenger指出,他也是这篇论文的第一作者。这种新方法是基于PacBio的环状一致性测序(CCS)模式。PacBio的CCS系统是在线性DNA分子的两端连接发夹结构的接头,以形成SMRTbell模板。聚合酶从接头处出发,不断添加碱基,产生序列读数。它通过这种方式在两个接头之间来回走动,产生HiFi(高保真)读数。通常,CCS不被认为是长读长技术。Wenger指出,这种高准确性的代价就是读长只有1-2 kb。不过,他们如今利用CCS方法生成了长度超过10 kb的准确读数。他们是如何做到的呢?Wenger表示,文中提到的一个关键创新点是“预延伸”。由于PacBio测序依赖于不断拍照的相机(就像电影一样),聚合酶之间都是彼此独立的。它们不断添加核苷酸,直至失去活性。聚合酶脱落有各种原因,通常是因为DNA受损。为此,PacBio将重点放在DNA质量上。他们设计出一种方法,最大限度减少受损DNA的上样机会。Wenger表示,他们在上样DNA之前就开始测序反应,延伸几小时之后,如果聚合酶仍然存在,则可断定DNA没有受损。选择性地上样DNA是利用CCS方法产生长读数的关键。此外,研究人员还利用SageELF仪器来确保所选DNA分子的大小相同。因为他们一旦知道分子的大小,就清楚预延伸的最佳持续时间。这种新颖的调整也是关键点,因为它能够让聚合酶在测序仪内部持续工作更长时间。PacBio读数通常有着相当高的错误率(大约在15%,而Illumina在0.1%),但这些错误往往是随机的,因此如果相同的区域被测序多次,则会产生一致性(consensus)序列。比如说错误率为1%,测序深度为100X,那么99条读数可能都显示“A”,而有一条读数显示“G”。这时你就可以确定碱基是“A”而忽略“G”。在这篇论文中,PacBio研究人员表示他们可以通过多次读取相同分子(平均约10次)来实现超高质量的PacBio测序。这意味着他们最终得到的CCS读数的错误率与Illumina读数大致相同,但长度却比Illumina读数要长得多。通过这种方式,他们产生了高度准确(99.8%)的HiFi读数,平均长度在13.5 kb。他们用新方法对研究透彻的HG002/ NA24385人类基因组进行测序,发现单核苷酸变异(SNV)的检出率为99.91%,插入缺失(许多研究人员对新方法表示期待,认为这是迈出了一大步。Inscripta公司的Deanna Church博士则提出了polish的问题,她想了解这种新方法是否仍然需要。polish是指将PacBio长读数与Illumina短读数结合起来。通常,将短的Illumina序列覆盖在长的PacBio序列上,对其进行polish,或找出错误在哪里。Wenger表示,这种方法不需要polish。“这些读数的原始准确率在99.8%左右,这与短读数的准确性相似,”他说。不过,他也指出,尽管错误率相似,但错误类型不同。插入缺失可能是PacBio测序容易栽跟头的地方,这是由测序性质决定的。既然这么优秀,为什么不是每个人都切换到这种技术?Ginkgo Bioworks的首席科学家Keith Robison认为,主要障碍在于成本。“每个PacBio流动槽只能提供这么多的读数,因此你只能选择大量质量较高的读数,或者选择少量质量超高的读数,”他指出问题在于实验室愿意支付多少费用,以较少的通量换取较多的变异信息。未来,除了人类基因组学方面的应用,这种方法也有望应用在宏基因组学以及动植物基因组的组装上
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2019.08.19
胰腺癌是最致命的癌症之一,治疗选择有限。它通常伴有特别差的预后,因为它直到晚期阶段都没有症状,所以发现的晚,也会对许多抗癌疗法产生抗性。科学家们认为鉴定参与其癌症发展的基因可能导致早期诊断和改善治疗。近期来自麻省总医院(MGH),布莱根妇女医院和Dana-Farber癌症研究所的研究人员组成的研究小组发现,一种特定基因的突变与遗传性胰腺癌有关。该小组还发现了这些突变可能导致肿瘤发展的机制。这一研究成果公布在Nature Genetics杂志上,研究人员对多个成员患有胰腺癌的家族的基因组进行了测序。分析揭示了RAS致癌基因家族样3(RABL3)基因成员的突变。为了评估这种基因突变的影响,研究人员在斑马鱼中进行了实验,这一模型为研究新发现的基因突变对癌症风险的影响提供了大量数据,研究指出携带突变的斑马鱼会以更快的速度和更高的频率发展出癌症。进一步的研究表明,RABL3表达的蛋白质与RAS信号通路的元件相互作用,这与多种形式的癌症和其他病症有关。由于在大多数胰腺癌中发现异常的RAS途径信号传导,因此研究RABL3如何影响RAS途径,可以为靶向治疗提供新的策略。“我们从患者故事及其家族病史开始,利用遗传方法确定基因突变,然后在斑马鱼模型中确认最终发现新的诊断测试和潜在治疗的目标”,文章通讯作者,MGH消化内科主任Wolfram Goessling博士说。这一研究结果也可能为其他有多例胰腺癌的家庭提供了解释。“更广泛地说,这项工作突显了研究和理解罕见家庭综合症的作用:从一个家庭,我们可能获得有关胰腺癌发生的原因,如何预防或早期发现它的宝贵线索,以及如何更好地,有效地治疗它”。对这种基因突变的检测,特别是对于具有强烈胰腺癌家族史的个体,将来可能是一种趋势。此外,根据其胰腺癌是否与这种或其他遗传性基因突变相关,可能会揭示患者对不同治疗的反应程度。
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2019.08.19
犹他大学Huntsman癌症研究所(HCI)的科学家们发现了一种可以更有效地治疗胰腺癌的新方法。这一新成果公布在Developmental Cell杂志上,由犹他大学Nathan M. Krah领导完成。胰腺癌是最致命的癌症之一。首先它很难诊断,通常在它扩散到身体的其他部位之后才被发现,这时几乎无法治愈了,而且与大多数癌症一样,胰腺癌的发展也是由于健康细胞的遗传变化,使得这些细胞失去控制。这些遗传变化无法逆转,不会对抗癌药物产生应答。Krah解释道,“我们体内的所有细胞都有一项特定的工作要做。我们实验室以前的研究工作指出癌细胞会失去正常工作能力。而在这项研究中,我们希望了解如果胰腺细胞知道这会改变它们的工作,那么它会做些什么?”为此他们寻找了另外一个方向——PTF1A,这是胰腺细胞用来抑制遗传变化,保持“分化”或健康的蛋白的一个作用因子。利用小鼠模型,研究人员将引起癌症的突变引入正常细胞。当发生胰腺癌时,PTF1A总是关闭。研究人员能够阻止这种情况,他们发现保持PTF1A可以完全阻断胰腺癌细胞的形成。研究人员还发现,当PTF1A重新开启时,早期癌细胞会恢复成正常的胰腺细胞,此外PTF1A还阻断了晚期癌细胞的生长。进一步研究人员还分析了人胰腺癌细胞系,对培养皿中培养的细胞进行了类似的实验。结果发现,在大约一半的细胞系中,打开PTF1A可以阻止癌症的生长。这一结果令人惊讶! “PTF1A使胰腺癌细胞表现正常,这种特性与其激活分化的能力相关。”Krah说,这项研究的优势在于展现了胰腺分化是在各种模型和环境中预防和逆转癌症发生的有效方法。“我们改变了分化的条件和时间,这样就总能获得相同的结果——PTF1A的表达足以阻止癌症的发生和发展。”Krah认为从长远来看,这种发展对于胰腺癌患者来说是令人鼓舞的,但这并不能在近期就用于治疗胰腺癌。“我认为,一旦我们了解了胰腺癌早期如何关闭这种分化状态,就可以更好地了解如何恢复胰腺癌。但我们可能需要几年才能将我们的研究结果应用于人类患者,”他说。从更广泛的角度来看,研究人员也表示希望了解像PTF1A这样的因子是否可以抑制任何肿瘤起始都发生分化的器官中的癌症。
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2019.08.19
哈佛大学和麻省总医院的研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表研究,表示发现了可能导致学生被诊断患有多动症的新因素。在孩子们开始上学后,老师便是与他们接触最多的人,他们不仅负责教导孩子,还会观察和报告孩子在学校取得的进步。如果某个孩子的表现没像班上其他同学那样达到预期标准,那么老师很可能会通知其父母。孩子在课堂上较为常见的心理障碍是多动症(注意力缺陷多动障碍),其表现包括坐立不安、兴奋和注意力不集中等。哈佛大学和麻省总医院的研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表研究,表示发现了可能导致学生被诊断患有多动症的新因素。据研究结果显示,如果学校把入学年龄截止日限制为9月1日,那么8月生日的孩子就会比同年入学的孩子年龄要小,他们被诊断患有多动症的可能性会比后者高出30%。教室里的年龄差距据美国疾病控制中心(CDC)的数据显示,自1997年以来,多动症的诊断率持续上升,至2016年约有9.4%的2至17岁儿童被诊断患有该疾病。由于多动症的症状会在孩子3至6岁时出现,因而幼儿园时期通常是诊断的黄金时间。在美国某些州,孩子上幼儿园的入学年龄截止日限制为9月1日,这意味着那些生日在9月1日之后的孩子必须等到第2年才能入学。这一规定导致同年级孩子的年龄可能会相差整整一岁。虽然一岁的差距听起来不算显著,但研究人员指出,孩子在幼年时期的成长速度是惊人的。 麻省总医院的医学博士Anupam B. Jena表示,“随着孩子年龄增长,年龄上的微小差异会随着时间推移而逐渐减少和消失。但从行为上讲,6岁孩子和7岁孩子之间的差异可能非常明显。一个6岁孩子的正常行为,放到7岁孩子身上就可能会显得颇为异常。”诊断需谨慎由Anupam B. Jena博士所领导的研究小组查阅了40多万名儿童的保险索赔记录,并根据他们的出生日期进行了分类。结果发现,8月出生的儿童被诊断患有多动症的占0.8%,而同年龄段较早出生的儿童则占0.6%,前者的诊断率相较于后者高出35%。而在没有将入学年龄限制在9月1日的学校中,他们并未发现这种与生日相关的差异,且学生之间也没有明显的健康差异。由于被诊断患有多动症的儿童通常需要服用处方类药物加以治疗,所以研究人员建议医生在诊断时需加倍谨慎,因为接受药物治疗可能会对未患多动症孩子的健康产生危害。虽然研究人员承认多动症的诊断非常复杂,需要医生的专业知识,但研究数据表明诊断不应仅考虑症状,还应考虑孩子所处的环境。“如果医生无法确定孩子是否患有多动症,就应考虑孩子与同年级孩子的年龄差,并仔细询问前来就诊的原因。”Jena博士说道。关于麻省总医院麻省总医院成立于1811年,是哈佛医学院最初设立的且规模最大的教学医院。麻省总医院研究所是全美最大的以医院为基础的研究机构,下设艾滋病毒/艾滋病、心血管研究、癌症、计算及整合生物学、皮肤生物学、基因组医学、医学成像、神经退行性疾病、再生医学,生殖生物学、系统生物学、光学医学和移植生物学等主要研究中心。据2015年自然指数(Nature Index)发布的数据,麻省总医院是在顶尖科学期刊上发表论文最多的医疗机构。2018年8月,麻省总医院再次荣登美国新闻与世界报道 “美国最佳医院” 排行榜中的荣誉榜(全美共20家医院进入荣誉榜)。
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2019.08.16
加州大学旧金山分校和NIH的科学家团队开发出了一种特殊版本的CRISPR,系统性改变干细胞产生的人类神经元中基因的活性,从而从根本上改变了科学家研究脑部疾病的方式。这一重要发现公布在8月15日的Neuron杂志上,这第一次成功地将诱导多能干细胞技术(iPSC)与CRISPR筛选技术结合在一起。虽然科学家们都知道突变和其他遗传变异与许多神经系统疾病的风险增加有关,但技术瓶颈阻碍了他们前进的步伐,无法了解这些基因究竟是如何引起疾病的。加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所副教授Martin Kampmann博士(文章的通讯作者)说:“在这项研究之前,这一领域存在显著的限制,限制了科学家们对实验室中人类神经元展开深入探索。”而且,直到最近科学家们才可以可靠地获得可用于高级实验的人脑细胞, “那些接受过脑组织切除治疗癫痫或脑癌的患者捐献神经元,但这些样本只能存活几天。你不能进行实验来探测活着的神经元的基因功能。”因此科学家通常依赖于脑疾病的动物模型,这种模型无法捕捉到人类神经生物学的许多细微差别。2006年京都大学和加州大学旧金山分校的Shinya Yamanaka发现了一种突破发育时钟,将成体细胞转化为干细胞的方法,这种方法可以将在体内发现的细胞类型,包括神经元转化为干细胞,这些“诱导多能干细胞”(iPSCs)让人脑细胞可以广泛用于实验室研究。当CRISPR基因编辑系统在六年后到来时,科学家们认为他们最终拥有操纵人类神经元基因所需的所有工具。但科学家们很快发现,CRISPR系统的DNA切割机制,一种叫做Cas9的酶,与iPSCs无法良好混合。“干细胞具有非常活跃的DNA损伤反应。当Cas9产生甚至只有一到两次DNA切割时,它会导致细胞死亡,”Kampmann说。因此,Kampmann决定解决这个毒性问题,其研究组为此开发了CRISPRi(i for "interference")的工具,这是一种修饰过的CRISPR技术,其中Cas9酶已经失活。当CRISPRi找到它正在寻找的基因时,它会在不进行任何切割的情况下抑制其活动。因此,与标准CRISPR-Cas9不同,CRISPRi不会对iPSC或干细胞分化的神经元有毒。在新论文中,Kampmann等人描述了他们如何将CRISPRi用于人类iPSC和iPSC衍生的神经元,发现它可以靶向并干扰基因而不会杀死细胞,后者是一个长期以来一直困扰着科学家的问题。研究人员利用这一系统描述了如何利用这个技术寻找可能导致脑部疾病的基因。例如,他们找到了特异性延长神经元寿命的基因,但这个基因对于iPSC或癌细胞没有同样的作用,他们还发现了增加神经突数量的基因 ,并确定它们分支的频率。但最令人惊讶的发现之一是发现了“管家”基因,这是一些对于生存至关重要,在所有细胞中都发挥相同作用的基因(实际上在神经元和干细胞中表现不同)。当研究人员在这两种细胞类型中干扰相同的管家基因时,细胞通过激活(或灭活)一组完全不同的基因来应对。这一结果表明,与已有观点不同,在不同的细胞类型中的管家基因可能不会以相同的方式运作,这是Kampmann实验室下一步希望进一步探索的一个观点,这些差异可能在疾病中起重要作用。Kampmann现在利用该技术研究不同类型的神经元,分析为什么某些疾病选择性地影响一部分神经元,例如运动神经元在ALS中被选择性损伤。他还将研究扩展到其他类型的脑细胞,比如星形胶质细胞和小胶质细胞。最终,他们的目标是将这种将CRISPRi和iPSCs结合起来的技术转变为一种工具,可以揭示治疗脑疾病急需的新治疗方法。“该领域面临的一大挑战是,对于大多数这些疾病,我们对药物开发的精确分子途径仍不了解,”文章的另外一位作者Michael Ward博士说。“通过这项技术,我们可以从患有阿尔茨海默症等神经退行性疾病的患者身上获取皮肤或血细胞,将其转化为神经元或其他脑细胞,找出哪些基因控制与该疾病相关的细胞缺陷,”Kampmann说,“这些信息可能使我们能够确定有效的治疗目标。”
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2019.08.16
这一发现公布在8月15日的Science杂志上,由卡罗琳斯卡医学院组织生物学教授Patrik Ernfors领导完成疼痛会带来痛苦,并造成巨大的社会损失。每五个人中几乎就有一个人经历着持续的疼痛,并且希望能找到新的止痛药。然而,我们人体的存活也需要对疼痛的敏感性,因为这具有保护功能。疼痛能引起反射反应,防止对组织造成伤害,例如当您感觉到尖锐物体的刺戳,或者烧伤时会将手拉开。卡罗琳斯卡医学院的研究人员在皮肤中发现了一种对有害环境刺激敏感的新感觉器官。它是由多个长突起的神经胶质细胞组成,并且它们共同构成皮肤内的网状器官。这一器官对疼痛的机械损伤,如刺和压力敏感。这项题为“Specialized cutaneous Schwann cells initiate pain sensation'”的最新研究描述了新的疼痛敏感器官的外观,它是如何与皮肤疼痛敏感的神经一起组织的,以及器官的激活如何导致神经系统中的电脉冲,导反射反应和疼痛体验的。构成这一器官的细胞对机械刺激非常敏感,这解释了它们参与检测疼痛的针刺和压力的机制。通过实验中,研究人员还对器官进行了阻断,结果发现机械性疼痛感降低了。“我们的研究表明,对疼痛的敏感性不仅发生在皮肤的神经纤维中,而且也发生在这一新发现的疼痛敏感器官中。这一发现改变了我们对身体感觉的细胞机制的理解,增加对慢性疼痛的理解,”Ernfors说
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2019.08.16
来自西奈山的研究人员发表了一项最新成果指出,早期接触矿物质锰会破坏青少年认知能力和运动控制涉及的大脑不同区域的连接方式。这一研究发现公布在8月的PLOS ONE杂志上。这项研究首次将婴儿牙齿中金属暴露的证据与大脑连接的测量联系起来。研究人员发现,早期锰暴露与支持认知和运动控制的脑区功能连接改变之间存在联系,早期接触锰可能导致智商低下,注意力障碍和多动症。“这些研究结果可以为预防和干预措施提供信息,减少接触高锰水平的青少年的这些不良后果,”文章第一作者,伊坎学院环境医学和公共卫生系Erik de Water说。人们可能通过空气污染,饮食,饮用水,杀虫剂和二手烟接触到锰。研究人员检测了婴儿牙齿中的锰浓度,分析确定怀孕期间,还有出生第一年和幼儿期的接触情况。研究人员使用功能磁共振成像(fMRI)扫描,测量青少年大脑的内在功能连接。在出生第一年中较高的锰浓度与认知控制脑区域内的内在功能连接性增加相关。此前爱荷华州立大学生物医学研究人员的一项研究指出接触某些金属可能会导致帕金森样症状的发作。作者认为,少量的锰对于人体的正常运作是必需的,但过多的接触会引发神经系统出问题,比如帕金森病。自20世纪50年代以来,人们已经注意到锰和神经系统疾病之间的联系,但是具体的分子机制还并不清晰。研究发现,锰与大脑中一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质结合在一起。之前的研究表明,这种蛋白容易发生错误折叠,Kanthasamy等人进一步研究发现了它与锰的相互作用,以及这种相互作用如何促进疾病的进展。不过也有研究表明,锰离子是细胞内的天然免疫激活剂和警报器。一项研究发现了一种微量元素可以在机体抵抗感染的天然免疫过程中,发挥警报素(Alarmin)和激活剂(Activator)的双重作用:被感染细胞释放的锰离子通过活化cGAS-STING通路,特异性地调高细胞在感染条件下对病原体的敏感性,因此锰离子在机体抵抗病毒感染的过程中发挥至关重要的作用。(生物通:万纹)附:哪些食物锰含量高茶类含锰非常丰富,如砖茶(小)100g含锰125.5mg、红茶100g含锰49.8mg、绿茶100g含锰32.6mg、花茶100g含锰16.95mg、铁观音茶100g含锰13.98mg。在一些药材里锰的含量也十分丰富,如藿香100g含锰38.6mg、高良姜100g含锰36mg、麸皮100g含锰10.85mg、肉桂100g含锰10.81mg。一些常见食物中锰等含量也多,像河蚌100g含锰59.61mg、榛子(炒)100g含锰18.47mg、芝麻籽(黑)100g含锰17.85mg、姜(干)100g含锰10.65mg、黑木耳(干)100g含锰8.86mg
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2019.08.15
你知道宇宙中有多少颗恒星?这曾经被认为是一个不可能回答的问题,但是天文学家已经找到了答案——大约有10亿兆个。那么我们人类微生物组中有多少基因?这也是个让人望而生畏的数字,不过现在哈佛医学院和 Joslin糖尿病中心的科学家已经着手进行这项研究了——通过一个由微生物学家和生物信息学家组成的团队第一次绘制了构成我们每个人细菌宇宙的一系列基因组成。这一研究成果公布在8月14日的Cell Host&Microbe杂志上。这项研究被认为是迄今为止最大规模的分析,也是第一次针对包括口腔和肠道内细菌的DNA样本。过去的研究主要集中在其中某一方面。文章第一作者,哈佛医学院研究生Braden Tierney说:“我们完成了一项入口研究,是了解基因差异如何推动微生物行为、改变疾病风险的长途旅程的第一步。”微生物指纹识别带来更精确的治疗科学家估计,人体微生物组,包含在我们的内脏,口腔,皮肤和身体其他部位的微生物的集和体,含有数万亿的细菌,其中大多数是无害的,还有不少是有益的,不过也有一些是致病病原体。越来越多的证据表明这些微生物可以作为疾病和健康的重要调控因素,细菌数量和细菌含量的变化,与从龋齿和肠道感染到更严重的病症(包括慢性炎症性肠病,糖尿病和多发性硬化症)的发展有关。迄今为止,大多数研究都集中在分析居住在我们体内的细菌类型,确定特定细菌物种的存在是否以及如何影响疾病风险方面。相比之下,这项新研究深入研究了构成各种微生物种类和菌株的基因。研究人员表示,单独研究细菌种类必然会为这些微生物在疾病和健康中的作用提供部分线索。鉴于相同微生物之间的遗传内容差别很大,了解个体微生物基因如何以及是否影响疾病风险同样重要。哈佛医学院Blavatnik研究所生物医学信息学助理教授,文章通讯作者Chirag Patel说:“就像没有两个兄弟姐妹在遗传上完全相同一样,也没有两种细菌菌株在遗传上是相同的。同一种细菌菌株的两个成员可能有明显不同的遗传构成,因此关于细菌种类的单独信息可以掩盖由遗传变异引起的关键差异。”另外一位通讯作者Alex Kostic说,对微生物基因进行梳理可以为精确定位治疗的设计提供信息。“这种靶向治疗将基于一个人独特的微生物基因组成,而不是单独使用细菌类型,”Kostic说。此外,Kostic补充说,分析构成人类微生物组的独特基因可以作为微生物指纹识别的一种形式,为过去接触不同病原体或环境影响,以及疾病易感性提供有价值的线索。微生物的进化元件在这项研究中,研究人员估计了人体内微生物基因的大小,收集人类口腔和肠道微生物组的所有公开可用的DNA测序数据。他们总共分析了大约3,500个人类微生物组样本的DNA,其中1,400多个来自人们的口腔,2100个来自人们的内脏。研究人员发现,3,500个样本中有近4600万个细菌基因,口腔微生物组中约有2400万个,肠道微生物组中有2200万个。超过一半的细菌基因(2300万)仅发生一次突变,使其成为独特的个体。研究人员将这些独特的基因称为“singletons”。在2300万singletons中,1180万来自口腔样本,1260万来自肠道样本。研究人员观察到,这些单一基因的表达与其他基因的表达也不同,具有不同的功能。分析显示,共有基因似乎涉及对微生物日常生存至关重要的基本功能,如酶的消耗和分解,能量转换和代谢。相比之下,独特的基因倾向于发挥更多的特殊功能,例如获得抗生素和针对其他压力的抵抗力,帮助建立微生物的保护细胞壁,保护它免受外部攻击等等。该团队表示,这一发现表明,singletons基因是微生物进化生存的关键部分。“这些独特基因中的一些似乎在解决进化挑战中非常重要,”Tierney说,“如果微生物由于接触药物或突然面临新的选择压力,需要对抗生素产生抗药性,那么singletons基因可能是微生物可以适应进化的源泉。”但是什么促进了这种基因多样性?研究人员表示,这个问题有待进一步研究,但他们认为至少有两个重要的遗传变异驱动因素。一个是微生物喜欢与邻居自由交换DNA材料,这种现象称为水平基因转移。为了验证这一假设,研究人员进行了一种特殊类型的分析,检测两种生物之间共有的分子含量。令他们惊讶的是,他们发现很少证据能证明水平基因转移是遗传唯一性主要来源。实际上,通过这种邻居基因交换,口腔样本中检测到的独特基因不到1%,而在肠道中发现的仅不到2%。因此,研究人员假设,另一种更强大的遗传多样性驱动因素可能是细菌迅速进化DNA,应对宿主环境变化的能力。目前的研究的目标并非检测推动这种变化的精确环境变化,但这些变化的例子可能包括个体摄入的食物类型,使用的药物,生活方式选择,遇到的环境以及任何宿主的生理变化等。那么人类微生物组中有多少基因?研究估计,这个数字可能约为2.32亿。不过另外一种估计认为与宇宙中原子数相当。事实上,真实的数字可能是不可知的,Patel说。“无论它是什么,我们希望我们的目录,以及可搜索的网络应用程序可以带来许多实际用途,并在宿主-微生物关系领域开展多方面的研究。”
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2019.08.15
一项新研究指出随着年龄的增长,大脑会越来越僵化,导致脑干细胞功能出现障碍,研究人员发现了一种将老年干细胞转变为年轻干细胞,恢复健康状态的新方法。这一研究发现公布在8月14日Nature杂志上,这些结果对于我们如何理解衰老过程,以及如何为与年龄相关的脑疾病开发急需的治疗方法具有深远的影响。随着我们的身体老化,肌肉和关节会变得僵硬,使日常运动更加困难。这项研究指出我们的大脑也是如此,与年龄相关的大脑硬化对脑干细胞的功能有重大影响。Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所(剑桥大学)的多学科研究团队为此深入研究了年轻和衰老的大鼠大脑,希望能了解年龄相关的脑硬化对少突胶质细胞祖细胞(OPCs)功能的影响。这是一种脑干细胞,对于维持正常的大脑功能和髓鞘的再生至关重要,髓鞘是围绕我们神经的脂肪鞘,在多发性硬化症(MS)中出现损伤。年龄对这些细胞的影响有助于MS,但它们的功能在健康人中也随着年龄增长而下降。为了确定老年OPCs的功能丧失是否可逆,研究人员将老年大鼠的OPCs移植到年轻大鼠的海绵状大脑中。结果发现老年脑细胞恢复了活力,开始表现得更有活力,像是年轻的细胞!在进一步研究中,研究人员在实验室开发了具有不同僵化程度的新材料,让它们在受控环境中生长,研究大鼠脑干细胞。这些材料经过精心设计,具有与年轻或年老大脑相似的柔软度。为了充分了解大脑柔软度和刚度如何影响细胞行为,研究人员分析了一种在细胞表面发现的蛋白质:Piezo1,它可以感知细胞周围环境是软的还是僵硬的。文章的通讯作者Kevin Chalut博士说:“我们很高兴看到,当我们在坚硬材料上培养年轻的功能性大鼠大脑干细胞时,这些细胞会变得功能失调,失去了再生能力。而反过来,当在柔软材料上培养衰老的大脑细胞时,细胞会变得像年轻细胞一样,重新焕发活力。”“当我们从衰老的脑干细胞表面去除Piezo1时,就能诱导细胞感知周围环境柔软,即使它们在坚硬的材料上生长”,文章另外一位通讯作者,Robin Franklin教授解释说,“更重要的是,我们能够在老年大鼠脑内的OPCs中删除Piezo1,这能让细胞恢复活力,再次能够承担其正常的再生功能”。MS社会研究主任Susan Kohlhaas博士表示:“MS是无情的,痛苦的,我们迫切需要能够减缓和预防残疾累积的治疗方法。这项关于脑干细胞如何衰老以及如何逆转这一过程的发现,对未来治疗具有重要意义,因为它为我们提供了解决与衰老和MS有关的问题的新目标,包括如何潜在地恢复大脑中失去的功能。”
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2019.08.15
肥胖已经成为一种全球性的健康问题,与许多代谢紊乱密切相关。大家都清楚,肥胖不仅与遗传因素有关,还与生活方式有关。专家常常提醒人们要多运动,但又没有说明哪种运动会比较有效。近日,台湾的研究人员在《PLOS Genetics》杂志上发表了一项针对汉族成年人的最新研究,发现定期运动,特别是慢跑,可以有效对抗肥胖基因,降低遗传性肥胖患者的风险。共同通讯作者、台湾大学公共卫生学院的郭柏秀(Po-Hsiu Kuo)表示:“不同类型的运动可在不同程度上减轻遗传对肥胖的影响。这项研究强调了定期锻炼的好处,尤其是慢跑,它对容易肥胖的受试者更加有效。”郭柏秀及其团队访问了台湾的生物样本库,利用18,400多名汉族人的SNP图谱提出了肥胖的遗传风险评分(GRS),以此来分析肥胖的5个指标:体重指数BMI、体脂比、腰围、臀围和腰臀比,而不仅仅是传统的BMI。生物样本库不仅提供了参与者的身高和体重,还提供了他们参与锻炼的情况。超过7,650人表示他们经常锻炼,并提供了他们喜欢的锻炼类型以及他们的锻炼频率。将近10,800人表示,他们并没有定期锻炼。之后,研究人员又分析了18种运动项目对肥胖基因的影响,比如深受大众喜爱的慢跑、游泳、举铁、瑜伽、打羽毛球、跳舞毯等。“由于缺乏汉族人群肥胖症的大型全基因组关联研究,我们利用台湾生物样本库的内部权重来建立每个肥胖指标的遗传风险评分,然后评估每项运动的相关性,”作者解释道。总的来说,这项分析表明,定期的锻炼能够改善多个指标,避免人们陷入肥胖的窘境,不过腰臀比似乎难以改变。即便如此,研究人员总结道,不同的运动类型在对抗肥胖基因上的效果还是有所不同。他们发现,慢跑、瑜伽、步行、登山、国标舞等六项运动至少可以从一个指标上缓解肥胖的遗传易感性。当然,瘦身效果最佳的当属慢跑,它在大多数的指标上效果明显。不过,游泳、骑单车、太极拳等运动在对抗肥胖基因上似乎作用不大。至于举铁、羽毛球、篮球等运动,因分析对象中有此运动习惯的人数较少而无法分析。“在所有的五个肥胖指标上,慢跑始终表现出最明显的相互作用,”作者解释说,并且指出“与不慢跑的人相比,慢跑者的遗传因素对BMI、体脂比、腰围和臀围的影响都较小”。第一作者、台湾大学公共卫生学院的林菀俞(Wan-Yu Lin)认为,慢跑之所以可对抗肥胖基因,主要是全身性锻炼,过程中需要摇摆手臂,腿部、足部、肩膀、腹部都会参与动作
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2019.08.14
清华大学医学院胡小玉课题组联合药学院陈立功课题组在《细胞》(Cell)子刊《免疫》(Immunity)杂志在线发表了题为 《Slc6a8介导的肌酸转运和积累通过调控细胞因子应答来重编程巨噬细胞的极化》(Slc6a8-mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses)的研究论文。该文章揭示了L-精氨酸的下游代谢产物肌酸在干扰素IFN-γ介导的巨噬细胞活化[M(IFN-γ)]和白介素IL-4介导的巨噬细胞活化[M(IL-4)]中分别发挥着关键调控作用。肌酸在哺乳动物中大多数分布在大脑、骨骼肌和心肌当中,主要通过转运蛋白Slc6a8运输到细胞内。之前的研究表明,肌酸在肌肉和神经系统中以能量介质的形式偶联ADP-ATP的反应并发挥着重要的生理功能,而肌酸在免疫系统中的功能则鲜为人知。在巨噬细胞中,由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶(arginase 1)介导的两条L-精氨酸代谢通路分别在M(IFN-γ)和M(IL-4)过程中扮演着至关重要的角色,而肌酸代谢作为L-精氨酸的另外一条代谢途径却在巨噬细胞中少有研究。于是,研究人员想要探索肌酸是否也在巨噬细胞的免疫活化过程中发挥重要功能。在IFN-γ介导的巨噬细胞活化过程中,即M(IFN-γ),IFN-γ抑制Slc6a8介导的肌酸摄取,肌酸通过阻碍IFN-γR2与JAK2相互作用来抑制STAT1磷酸化,从而抑制STAT1靶基因如Nos2的表达,以削弱宿主清除细菌的能力。在IL-4介导的巨噬细胞活化过程中,即M(IL-4),IL-4提升肌酸摄取,肌酸通过ATP提升SWI/SNF活性,维持Arg1启动子染色质开放程度,促进其基因表达,从而增强机体招募嗜酸性粒细胞的能力。从代谢水平来看,肌酸通过抑制iNOS、促进arginase 1的表达来调控巨噬细胞的极化过程,形成一个精密的L-精氨酸免疫代谢调控网络。在研究思路上,研究人员主要采用功能缺失(Slc6a8基因敲除)和功能获得(补充外源肌酸)的策略来探究肌酸在巨噬细胞中的功能和作用机制。在课题研究初期,和大多数科学探索一样,研究人员对“表型”的探究不算顺利,陷入了寻找肌酸在巨噬细胞中有何功能的困境当中。在长时间地尝试了各种体内和体外实验后,他们发现在生理状态下,巨噬细胞缺少肌酸并不会影响其发育和吞噬功能。此外,在脂多糖(LPS)刺激的条件下,肌酸缺失也不会影响巨噬细胞中LPS介导的下游信号通路和基因表达。这些实验结果一度让研究人员认为肌酸在巨噬细胞中可能没有什么功能,然而研究人员并没有放弃对肌酸功能的探索,直到有一天尝试了干扰素IFN-γ的刺激后,他们惊奇地发现肌酸缺失大大活化了巨噬细胞中IFN-γ介导的下游基因表达,如Nos2和Cxcl9等。并且小鼠体内实验也验证了肌酸在髓系细胞中缺失可以引起iNOS和CXCL9的高表达,从而显著提升小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。这些发现极大地激发了研究人员的探索兴趣,并驱使研究人员想进一步揭示肌酸是通过什么样的机制来抑制IFN-γ介导的基因表达的。因为肌酸是细胞内一种重要的能量介质,研究人员猜想肌酸是否会通过能量相关代谢通路来调控相关基因表达,然而大量实验表明肌酸缺失并不会影响巨噬细胞中AMPK和mTOR等代谢相关信号通路。就在一筹莫展之际,研究人员将目光重新聚集在IFN-γ介导的JAK-STAT1信号通路上。经过大量分子和生化实验分析,研究人员最后发现肌酸是以一种非ATP依赖的方式抑制IFN-γ受体与JAK2的相互作用来阻碍JAK-STAT1信号的传递,从而抑制下游促炎症基因表达。经过以上一番探索,肌酸M(IFN-γ)中藏着的面纱被逐渐揭开,研究人员也没有停止探究的步伐,想继续研究肌酸在M(IL-4)中的功能。利用类似的研究策略和长时间的探索之后,研究人员发现肌酸通过ATP依赖性的染色质重塑来维持一些IL-4关键靶基因的染色质开放程度并促进其表达,增强M(IL-4)的活化,从而使巨噬细胞拥有更强的招募嗜酸性粒细胞和伤口修复的能力。所以,肌酸与L-精氨酸中iNOS和arginase 1介导的两条代谢通路一样,在巨噬细胞中也发挥着重要功能,这三条代谢通路严密地调控着巨噬细胞的极化,形成一个精密的免疫代谢网络。肌酸在巨噬细胞中作为一类抗炎型代谢物,通过不同的机制来抑制M(IFN-γ)并提升M(IL-4)活化,可以作为一个潜在的靶点用于治疗巨噬细胞极化紊乱带来的疾病,如动脉粥样硬化、肥胖、组织纤维化和肿瘤等,具有重要的生理意义。同时,对肌酸转运蛋白Slc6a8的探索也再次验证了转运蛋白家族在免疫系统中的重要功能,为未来免疫代谢的研究提供了新的思路。清华大学免疫所胡小玉研究员和药学院陈立功研究员为本文的共同通讯作者,生命科学联合中心2014级直博生吉亮亮和药学院2015级博士生赵心彬为本文的共同第一作者。此外,来自胡小玉课题组的博士研究生张彬、康兰和来自陈立功课题组的博士研究生宋文欣均对本研究作出了重要贡献。该论文还得到了来自清华大学生命科学学院的颉伟研究员和美国特种外科医院的赵宝红博士的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、卫健委重大新药创制专项、清华大学-北京大学生命科学联合中学和清华大学免疫学研究所的资助。
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2019.08.14
这世界上通常有两种人:必须吃早餐才能开始一天生活的人,以及不吃早餐或在午餐前只喝咖啡或茶的人。那么,是否可用遗传因素来解释为什么有些人不吃早餐?早餐通常被认为是一天中最重要的一餐,不吃早餐会影响身体健康吗?我们总是以为,习惯的养成源于人的自由意志。但实际上,许多习惯早已被编入基因中。而习惯和基因的结合可能会导致人们罹患某些疾病的风险升高。近期研究表明,食物摄入量和进餐时间是体重增加和罹患慢性疾病的风险因素,但尚无研究解释基因如何影响进餐时间。三餐之中,早餐的重要性颇具争议。因此,麻省总医院的研究小组决定寻找与早餐相关的基因。基因决定早餐偏好研究人员分析了英国生物银行193,860名个体的遗传数据,发现基因组内有六个与早餐不吃谷物相关的染色体区域。这些区域提供了一个了解不吃早餐这一习惯的窗口,而它们在染色体内的位置则提供了有趣的生物线索。麻省总医院的研究人员发现,六个染色体区域中,有三个和可能与昼夜节律(也被称为生物钟)相关的基因相邻。他们还发现,早上精力充沛的人(早鸟)有更大几率吃早餐,而晚上精神振奋的人(夜猫子)则更有可能不吃早餐。其余三个染色体区域已被发现与其他特征相关联,诸如咖啡因摄入和新陈代谢,对碳水化合物的摄入偏好和精神分裂症风险。目前,研究人员正在推测上述染色体区域与不吃早饭之间的联系,例如用咖啡来取代早餐,但确切原因尚不明朗,尚需更多研究来了解其中关系。值得一提的是,麻省总医院另一项对 “早鸟”和 “夜猫子”人群的研究表明,后者患精神分裂症的风险更高。规律早餐有益健康研究人员从遗传学角度探索,发现不吃早餐可能会增加吸烟量,以及肥胖和抑郁的风险。需要强调的是,遗传只是不吃早餐的部分决定因素,该习惯同样也会受到年龄、工作和社交需求、社会经济状况等环境因素的影响。与此同时,与不吃早餐可能带来的风险相比,研究人员并未发现吃早餐的坏处。“我们的研究结果表明,早餐偏好与生物钟相关的基因有关,规律早餐可能才是健康饮食的一部分。”麻省总医院Hassan S Dashti博士表示,她同时也是一位注册营养师。关于麻省总医院麻省总医院成立于1811年,是哈佛医学院最初设立的且规模最大的教学医院。麻省总医院研究所是全美最大的以医院为基础的研究机构,下设艾滋病毒/艾滋病、心血管研究、癌症、计算及整合生物学、皮肤生物学、基因组医学、医学成像、神经退行性疾病、再生医学,生殖生物学、系统生物学、光学医学和移植生物学等主要研究中心。据2015年自然指数(Nature Index)发布的数据,麻省总医院是在顶尖科学期刊上发表论文最多的医疗机构。2018年8月,麻省总医院再次荣登美国新闻与世界报道 “美国最佳医院” 排行榜中的荣誉榜(全美共20家医院进入荣誉榜)。
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2019.08.14
Cas12a蛋白(又称Cpf1)在哺乳动物的基因编辑中展现出了比Cas9蛋白更高的切割特异性。因此Cas12a切割双链DNA的分子机制受到了研究者的广泛关注。来自华大学生命科学学院陈春来研究组发表了题为“crRNA和DNA的匹配度对Cas12a蛋白复合体切割双链DNA的动态结构和切割位点的调控”(Conformational dynamics and cleavage sites of Cas12a are modulated by complementarity between crRNA and DNA)的研究论文,利用单分子荧光共振能量转移技术(single-molecule FRET)直接观测Cas12a复合体切割过程中动态构象变化,建立了相应的定量动力学模型,并揭示了crRNA和DNA的匹配度对复合体动态结构和切割位点调节机制。这一研究发现公布在8月6日Cell期刊新推出的子刊《iScience》上。文章的通讯作者为清华大学生命科学学院陈春来研究员,第一作者为张璐嘉。在这项研究中,研究人员利用单分子荧光共振能量转移技术,通过标记在crRNA和DNA上的荧光FRET对,来直接观测LbCas12a复合体在切割双链DNA过程中的动态构象变化,最终构建的定量动力学模型如图。首先,Cas12a/crRNA二元复合物识别靶标DNA序列,形成三元复合物,并在PAM序列近端开始形成R-loop(low FRET态)。随着R-loop的进一步延伸,Cas12a蛋白的核酸酶活性被激活,并且使得非互补链(NTS)从双链DNA结构解开,将切割位点暴露出来,以完成NTS链的切割(medium FRET态)。断裂的NTS链稳定了Cas12a复合体的互补链(TS)切割构象(high FRET态),以完成对TS链的切割。通过以上模型,研究人员揭示了Cas12a切割双链DNA过程中的重要分子机制。1)Cas12a结合和切割DNA过程中高度可逆的动态过程是导致其高特异性的重要因素之一;2)非互补链(NTS)从双链DNA上解开以暴露其切割位点这一过程,晚于Cas12a核酸酶活性的激活过程,是切割中重要的校验步骤;3)只有断裂的NTS链,才能稳定Cas12a复合体的互补链(TS)切割构象,从而确保了Cas12a利用单个结构域对两条DNA链有序的切割过程;4)Cas12a复合体存在多个互补链(TS)切割构象,可切割产生不同长度的产物,而切割构象的相对稳定性受到crRNA和DNA的匹配度的调控。
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2019.08.12
最近发表在期刊《细胞研究》(Cell Research)上的一项研究发现,凝血因子——受伤后参与血液凝固的血液成分——或为对抗多重耐药细菌提供了新策略。多重耐药细菌导致的感染会造成紧急的公共卫生风险,因为目前缺乏对抗这类细菌的有效药物。体内缺乏凝血因子——例如像有凝血障碍的血友病患者那样——与罹患败血症、肺炎等细菌性疾病存在相关性,暗示这些凝血因子可能在凝血的同时也有抗感染的作用。如今四川大学的一个研究团队发现,凝血因子VII、IX和X除了在凝血过程中有重要作用,可能还可以对抗革兰氏阴性菌,其中包括像绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumannii)这样广泛抗药的细菌。这两种细菌最近还被国际卫生组织(WHO)列入因抗药性而对人类健康威胁最大的12种细菌之列。革兰氏阴性菌的特点是具有由一层内细胞膜、一层薄的细胞壁和一层外细胞膜组成的包膜,这使得它们更难被杀灭。论文的通讯作者宋旭说:“在研究中,我们发现人体内的一类抗菌性蛋白可以有效对抗耐药的‘超级细菌’。许多抗菌物质都是靶标细胞代谢过程或者细胞膜,但这些蛋白不同,它们是通过水解破坏细菌外膜的脂多糖来起作用的。脂多糖对于革兰氏阴性菌的存活十分重要。”凝血因子这种水解细菌包膜中重要脂多糖的能力表明它们可能有抗革兰氏阴性菌的潜力。通过进一步探索其中机理,作者们发现凝血因子是通过轻链——两种蛋白组成部分之一——在细菌上起效的,另一个蛋白组分(重链)没有此效果。在实验室培养环境下,作者将轻链加入大肠杆菌中,清晰观察到细菌的细胞包膜先是出现损伤,然后在4个小时内整个细菌细胞几乎被完全破坏。研究者发现凝血因子VII的轻链对所有被检测的革兰氏阴性菌都有效。轻链与凝血因子在感染绿脓杆菌和鲍曼不动菌的小鼠体内都可以有效抗感染,重链则无效果。宋旭说:“目前已知没有任何一种抗菌物质是通过水解脂多糖起效的。明确以脂多糖水解为基础的抗菌机制和凝血因子的抗菌特点,结合以较低成本大规模生产这些凝血因子的能力,或能提供性价比高的新策略来对抗由抗药性革兰氏阴性菌引发的紧急公共卫生危机。”
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2019.08.12
不受控制的增殖是癌细胞的主要标志,但是越来越明显的是,肿瘤的生长受到与周围细胞相互作用的影响。在某些情况下,相邻细胞可刺激或抑制肿瘤的生长,但目前还不清楚肿瘤是否相互地影响周围的正常细胞。来自剑桥大学的研究人员发现肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响,而为自身的生长提供空间。这种竞争现象的机制为癌症治疗提出了一种强大的新方法。这一研究发现公布在Current Biology杂志上。研究指出,正在生长的肿瘤可杀死周围的宿主组织,从而为自己提供空间。这一建议是基于在果蝇中观察到的细胞竞争(Cell competition)现象,在这个现象中,野生型细胞杀死相邻的含有害突变的细胞,作为一种质量控制形式,来保持适当的组织功能。反过来,野生型细胞可被某些获得致癌突变的细胞(所谓的supercompetitor细胞)杀死。果蝇中肠特别适合用于研究细胞竞争在肿瘤形成中的作用,因为它酷似哺乳动物肠道,具有很高的细胞周转率,并不断产生分化细胞的肠道干细胞(ISCS)。重要的是,与大肠癌相关的哺乳动物致癌基因的果蝇同源基因发生突变,如结肠腺瘤性息肉病(Apc)基因,可引起果蝇肠道肿瘤。此外,Piddini研究小组先前已表明,细胞竞争在这个组织中发挥主要作用,从而使健康细胞可杀死变弱细胞。Apc基因突变可高度激活Wnt信号通路,从而导致成年果蝇中肠中良性肿瘤(即腺瘤)的增生和形成。所以Piddini研究团队通过成年果蝇中肠后部的体细胞重组,诱导APC?/?ISCS,发现来自于这些突变ISCs的克隆,均大于对照野生型克隆,并形成突入肠道的瘤状结构。为了确定这些腺瘤细胞是否诱导细胞竞争,研究人员通过检测caspase的激活,测量了邻近组织的细胞凋亡。虽然凋亡细胞随机分布在控制的肠道内,但是在APC?/?腺瘤周围的凋亡细胞数量增加了四倍,从而明确地表明,生长中的腺瘤可通过细胞凋亡除去周围的宿主细胞。引人注目的是,研究人员发现,生长在中肠(含有APC?/?腺瘤)的野生型克隆,大小是生长在基因相同的野生型肠道的对照克隆的四分之一,随着时间的推移,它们的数量急剧下降。因此,APC?/?腺瘤似乎作为supercompetitor细胞,用细胞竞争来杀死周围的宿主组织。Piddini认为,这一发现可能有助于解释肿瘤病理学的一个重要方面。她在一份新闻稿中说:“我们知道,随着肿瘤在体内扩散或转移,它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释:如果肿瘤杀死周围的细胞,这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”作者接下来测试了“抑制野生型肠细胞的细胞凋亡,是否将通过细胞竞争而防止其消除”。在克隆诱导后,他们在整个后肠中表达两种不同的凋亡抑制剂,在祖细胞和分化细胞中,结果野生型克隆的生长完全恢复。值得注意的是,腺瘤的生长同时降低到一个点,在这个点上APC?/?克隆与野生型克隆大小相同。因此,细胞竞争是成年果蝇中肠中APC?/?腺瘤增生所必需的。鉴于其在调节细胞增殖和细胞死亡中的作用,包括在果蝇肠道,Jun N末端激酶(JNK)信号通路可能参与肿瘤诱导的细胞竞争;这可通过观察含有APC?/?腺瘤的肠道(而不是对照野生型或APC?/ +杂合肠道)中的JNK活化,而得以证实。这种JNK超活化发生在腺瘤及周围细胞中。当整个肠道上皮细胞中的JNK信号通路被抑制时,野生型克隆大小恢复,APC?/?腺瘤的生长受到明显的抑制。选择性地抑制APC?/?细胞或正常组织中的JNK信号表明,这种途径是前者增殖和后者通过细胞竞争而消除所必需的。这些结果指出了一种新的癌症治疗替代策略,将重点从试图杀死肿瘤细胞,转移到通过阻止细胞凋亡而使周围宿主组织保持存活。Piddini说:“这听起来有悖常理,不鼓励细胞死亡,这就意味着你不攻击肿瘤本身。”然而,这应该有助于阻止(或至少延迟)导致癌症致死的器官衰竭。一种更强大的方法可能是破坏JNK信号,因为这将同时抑制肿瘤细胞的生长,同时防止健康细胞损失以及肿瘤诱导的细胞竞争。”
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2019.08.12
体细胞多能性重编程技术可通过使用重编程转录因子(主要是Oct4,Sox2和Klf4)将已分化体细胞转化为诱导多能干细胞(iPSC),该技术于2006年首次发表,山中伸弥教授因此成果于2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。然而,该技术涉及的确切分子机制仍然有待研究。近期Ralf Jauch、Vikas Malik等人领导的研究团队揭示了转录因子诱导的体细胞多能性重编程的起始分子机制,阐明了多能性重编程对Oct4和Sox2的时态依赖性,为再生医学和诱导多能干细胞的研究提供新的理论模型。这一研究成果公布在8月2日的Nature Communications杂志上。Jauch团队专注于研究Oct4和Sox2转录因子及其在重编程过程中如何发挥主导作用。通过利用基因组学技术比较野生型和突变体Oct4与Sox2的结合方式后,他们惊讶地发现Sox2而非Oct4是开启体细胞重编程的关键因子。在重编程起始阶段, Sox2“攻击”和“唤醒” 体细胞中处于沉默状态的多能性基因,这是激活它们的首要条件。Oct4在这一阶段对体细胞特性的抑制并不重要,扮演着可有可无的角色。然而,为了最终打开相关的基因网络以建立多能性,Sox2和Oct4紧密合作,共同完成这项工作。在重编程后期,Oct4逐渐起主导作用。一旦细胞变成多能干细胞,多能性的维持对Oct4与Sox2结合的依赖性大大降低。而Oct6因结合不同的基因组位点,并且缺乏与Sox2结合的偏向性,因此不能取代Oct4进行多能性重编程。这些发现解答了多能性重编程研究领域的一些争议问题,将为改造Sox2,Oct4及相关因子以更快速,高效和可靠地进行细胞重编程提供方向,为最终实现干细胞和再生医学的临床应用提供可能。这项研究由中美德三方科学家合作完成,得到了中国科学院、世界科学院、国家自然科学基金委员会和广东省科学技术厅等多方面的经费支持。
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2019.08.09
在一项最新研究中,以色列理工大学的微生物学家Hila Korach-Rechtman发现遗传对小鼠微生物组的影响远远超过瞬时环境的影响,这一结果与之前人体的研究相矛盾,人体研究指出环境因素比遗传学更具影响力,这些深入分析增加了我们对肠道细菌群的了解。这一研究发现公布在Applied and Environmental Microbiology杂志上。Korach-Rechtman最开始着手识别小鼠体内的微生物,这些微生物是在通过环境引入后成为肠道中的固定生物的。 “我们希望找到这些可以转移并保留在宿主体内的细菌,即使它们具有不同的遗传特征,”她说。但是结果这一研究组发现环境因素只会产生暂时的影响,就像益生菌补充剂一样,只有摄入的时候才会在肠道内出现。研究人员分析了两种不同的实验室小鼠品系:C57BL/6J 和 BALB/c的微生物组,得到了这一意想不到的结果。他们分别通过黑色和白色皮毛的小鼠培养出两组基因相似的灰色后代,一些是黑色妈妈和白色爸爸,另一些则是白色妈妈和黑色爸爸。然后,研究人员将第二代小鼠的肠道微生物组成相互比较,并与近交的C57BL/6J 和 BALB/c小鼠进行比较,观察微生物群是否与其亲本的微生物或其同源杂种更好地结合。“令我们惊讶的是,我们看到母体效应并不存在,”Korach-Rechtman说,“我们发现了三种不同的微生物模式:一种黑色,一种白色,一种灰色,每种都与其重合菌株的遗传特征相匹配。 由此我们得出的结论是,每个遗传系都有自己的细菌特征。”Korach-Rechtman及其同事希望通过将黑白小鼠置于同一环境中来“挑战遗传学”。他们将将微生物从一个小鼠品系的肠道转移到另一个肠道。通过超过10周的同居,小鼠们的微生物组开始相似。但是一旦小鼠被分离并与相同遗传系的小鼠一起饲养,它们就会恢复其原始的微生物组成,更好地匹配具有相同遗传背景的小鼠。研究人员确定了12种细菌分类群,尤其能显示出基因控制的肠道持久性。他们跨世代追踪这些分类群,看看哪些分类通过显性遗传或隐性遗传传承下来。“这些微生物的水平与BALB 或 B/6相匹配,因此如果肠道微生物的丰度与亲本菌株相匹配,BALB 或 B/6等位基因似乎占主导地位,”康奈尔大学遗传学家和计算生物学家Angela Poole(未参与这项研究)说。而Weizmann科学研究所的计算机科学家和计算生物学家Eran Segal(未参与这项研究)也表示,尽管这项研究具有实验新颖性,但研究结果“可能无法在小鼠环境中得到广泛的结论”,Segal层根据1,046名以色列成年人的研究以及对相关个人的进一步研究,确定只有约1.9-8.1%的人类微生物组是可遗传的。他认为小鼠研究中出现的12个分类群代表了未知百分比的微生物组,因此无法捕获其成分可能由遗传学控制的程度。目前还不清楚每只小鼠的微生物组有多少可以通过粪便转移。他建议完全“反转”同居实验会很有意思。“例如,如果他们将遗传相同的小鼠带到非常不同的环境中,会发生什么?如果许多分类群在这样的环境中不同,那么结论将是环境占主导地位,这可以模拟人类的情况,我们每个人都有一个独特的环境。”总的来说,科学家们认识到遗传和环境都会塑造肠道微生物组,无论它们属于哪个“阵营”。“遗传是影响肠道微生物组成的一个重要因素,”Poole说,但必须同样承认环境因素,如饮食的作用,从而了解这些微生物种群如何产生和变化。 “所有这些变量都非常重要。”
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2019.08.09
生命作为自然最美的杰作,其诞生过程令人着迷。在早期胚胎发育阶段,受精卵通过细胞增殖和细胞分化形成囊胚;囊胚在子宫着床后经过原肠运动(Gastrulation)形成外、中、内三个胚层。外胚层将发育成机体的神经、皮肤等组织,中胚层将发育成心脏、血液、肌肉和骨骼等组织,而内胚层则发育成肺、肝、胰腺和肠等内脏器官。因此,外、中、内三胚层的形成过程对于胚胎发育的正常进行十分重要,并影响胎儿是否能够顺利从母体诞生。正如英国著名发育生物学家Lewis Wolpert所说:“人生最重要的阶段不是出生和结婚,甚至不是死亡,而是原肠运动。”原肠运动在进化上非常保守,其机制受到精细而严谨的调控,是最为引人入胜的发育生物学过程。来自中科院生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所与广州生物医药与健康研究院的研究人员发表了题为“Molecular architecture of lineage allocation and tissue organization in early mouse embryo”的文章,首次构建了小鼠早期胚胎着床后发育时期高分辨率时空转录组图谱,揭示了小鼠胚胎多能干细胞的分子谱系和多能性在时间和空间上的动态变化及其调控网络,并首次从分子层面揭示了内胚层(Endoderm)谱系在上胚层(Epiblast)产生前新的谱系来源,阐释了Hippo/Yap信号通路在早期胚胎发育期间参与内胚层发育的重要功能。这一研究发现公布在8月7日的Nature杂志上,文章通讯作者为景乃禾研究员、韩敬东研究员和彭广敦研究员(同为第一作者),其他第一作者为索生宝博士、崔桂忠博士和禹方博士。这项工作为理解胚层谱系建立及多能干细胞的命运调控机制,提供了翔实的数据和崭新的思路,是对经典发育生物学层级谱系理论的重大修正和补充,将极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。在上世纪八九十年代,发育生物学家通过经典的细胞标记移植和谱系追踪等方法,已经初步建立了小鼠胚胎的细胞命运图谱。这些研究发现,细胞的空间位置对于细胞命运具有重要的影响。例如,各胚层的前体细胞在原肠胚形成之前的上胚层中具有特定的空间区域,而当原肠运动完成后,前端外胚层细胞将按照头尾(Cranio-caudal)的次序,发育为大脑及脊髓等具有严谨前后次序的中枢神经系统。然而小鼠早期胚胎发育、特别是原肠运动时期的胚层谱系建立及细胞命运决定的分子机制尚不清晰,亟需从时间和空间尺度,在全基因组层面阐释其调控关系。随着单细胞转录组测序技术的迅猛发展,传统上快速动态变化的胚胎发育过程,获得了类似于分子显微镜一样的利器。借助单细胞转录组测序,多篇针对原肠运动期间细胞命运决定的工作陆续在Nature杂志上发表,形成研究热点。虽然单细胞转录组分析可以重建胚胎细胞的发育轨迹,但缺乏真实的空间信息,无法将发育调控过程中的时间和空间信息联合分析,而细胞在早期胚胎中的空间位置对其发育分化命运又是至关重要的。为解决这一难题,景乃禾课题组及其合作团队多年来在这一领域深耕,建立了一种基于激光显微切割的低起始量空间转录组分析方法(Geo-seq)(Chen et al., 2017),并首先完成了原肠运动中期外胚层的三维空间分子图谱(Peng et al., 2016),进一步利用该技术对小鼠早期胚胎发育多个时期(E5.5、E6.0、E6.5、E7.0和E7.5)的外、中、内三个胚层构建空间转录组,建立起百科全书式全基因组的时空表达数据库此数据库实现了小鼠早期胚胎所有表达基因高分辨率的数字化原位杂交图谱,可供其他研究者查询和分析基因的三维表达模式、共表达关系以及根据特征表达模式检索基因等。这是目前国际上关于小鼠原肠运动时期最全面、最完整的交互性时空转录组数据库。Geo-seq收取E5.5-E7.5五个时期的上胚层/外胚层和内胚层,收取E7.0和E7.5时期的中胚层。根据胚胎大小和胚胎结构的复杂程度,分不同区域收取。对三维空间转录的基因表达进行平面化展示,构建corn-plot。红色代表高表达,不同的点代表不同的样品。为揭示不同时期、不同空间位置的胚胎细胞在胚层谱系上的联系,研究人员借鉴更具生物学意义、更加稳健的SCENIC数据分析方法(Aibar et al., 2017),结合着床前胚胎的转录组数据,将发育过程中最重要的时间和空间信息联合分析,构建了小鼠早期胚胎发育过程的系统发生树,并从分子层面重构了胚层谱系的发生过程。发育生物学的传统观点认为,内胚层主要由原肠运动过程中原条迁移出来的细胞构成。而这一研究的最新发现是,内胚层细胞可能很早就发生细胞命运特化,三胚层谱系建成时的内胚层与原始内胚层之间存在更紧密的联系。同时发现,部分外胚层和中胚层具有共同的前体细胞。这将指导发育生物学研究人员进一步通过谱系追踪等遗传学方法,研究胚层谱系建立和细胞命运决定,促进干细胞生物学研究人员对神经外胚层多能干细胞的研究,完善体外肝细胞、胰岛B细胞和脊髓神经细胞等器官前体细胞的分化体系,推动细胞治疗和药物筛选工作的发展。为了探索胚层谱系建立过程中的关键信号分子,研究者进行了信号通路富集分析。结合功能实验,首次发现Hippo/Yap信号通路在内胚层谱系发生过程中具有重要作用。同时也找到了许多在胚层谱系发生过程中关键的转录因子。这项工作系统全面地绘制了早期胚胎发育过程中,谱系建立的关键信号调控网络,这将大大推动发育生物学和干细胞生物学对细胞命运抉择的认识,加深对生命运行机制的理解。
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2019.08.09
肿瘤细胞消耗异常高数量的葡萄糖来保证它们的快速生长。为了将这一营养物质转换为能量,相比健康细胞它们较少利用线粒体——这一胞质细胞器通过细胞呼吸作用在能量的生成和储存中发挥至关重要的作用。当前的一种治疗方法就是迫使癌细胞去利用它们的线粒体。日内瓦大学科学学院细胞生物学系教授Jean-Claude Martinou说:“为了能够发挥功能,这些细胞器借助于我们在2012年发现的一种载体MPC来输入丙酮酸‘燃料’。”为了能够发挥功能,细胞线粒体会利用名为线粒体丙酮酸载体(Mitochondrial pyruvate carrier, MPC)的蛋白来输入“燃料”。为了确定MPC在恶性细胞中是否仍然起作用,Martinou领导的一个研究小组开发出了一种生物传感器来测量它的实时活性。生物学家们观察发现相比于健康细胞,MPC在肿瘤细胞系中显示极低的活性。随后他们用一种新型的抗肿瘤产品来处理癌细胞,恢复了MPC的正常活性。这一研究结果发布在Molecular Cell杂志上。研究人员在癌细胞中详细查看了MPC的活性,他们将MPC改造成了能够表明自身实时活性的一种复杂的生物传感器。论文的第一作者Vincent Compan解释说:“我们对MPC进行了遗传改造,因此它能够根据自身的活性水平发出不同强度的荧光信号。”与瑞士联邦理工学院和法国尼斯大学合作,研究人员构建出了表达这一生物传感器的各种人类细胞系。“相比于健康细胞,我们检测到所有肿瘤细胞系都具有极低的MPC活性。因此,线粒体对丙酮酸燃料的获得使用在这一载体水平上受到了抑制,”Jean-Claude Martinou说。为了能够迫使癌细胞去利用它们的线粒体,必须要评估一下MPC在这些细胞中是否仍然具有功能。因此,研究人员让这些细胞接受了一种处理来诱导胞质中的丙酮酸增高。“这种处理恢复了恶性细胞中正常的MPC活性,表明是由于缺乏燃料,而非载体功能障碍,影响了这一过程,”Vincent Compan详细描述道。科学家们选择的这种治疗方法采用的是一组靶向细胞膜中另一种载体——乳酸载体的小化合物。其中的一个药物事实上当前已作为一种候选疗法进入临床试验测试阶段。Jean-Claude Martinou说:“我们开发的这一生物传感器也可充当一种工具,来鉴别能够调节MPC活性,由此作为新潜在疗法的化合物。”
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2019.08.08