中科院刘兴国课题组系统阐述非自噬依赖的线粒体质量控制 MedComm-Future Med精选

线粒体是细胞内重要的代谢中心，其质量控制是维持正常的细胞功能所必需的。受损的线粒体主要通过线粒体自噬（mitophagy）清除[1]。近来，非自噬依赖的线粒体质量控制途径也渐渐被人们认识，其在线粒体的清除和疾病中扮演着重要角色，主要包括：线粒体蛋白及DNA降解、线粒体来源囊泡（MDVs）、线粒体来源区室（MDCs）、隧道纳米管（TNT）传递线粒体和两种最新发表的线粒溶酶体（mitolysosome）外排和线粒体胞吐（ mitocytosis）。

近日，中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组在MedComm-Future Medicine上发表长篇综述“Autophagy-independent mitochondrial quality control: Mechanisms and disease associations”[2]，总结了非自噬依赖的线粒体质量控制机制及其相关疾病，旨在全面了解非自噬依赖的线粒体质量控制途径，为线粒体内稳态提供新见解，并为非自噬依赖性的线粒体质量控制异常引发的疾病研究提供新思路。这一工作被期刊选为Editor’s Choice。

作者首先描述了线粒体蛋白的降解途径 （图1）。线粒体蛋白的降解系统构成了线粒体质量控制的重要部分。胞质内合成的线粒体前体蛋白通过线粒体外膜上的蛋白质转运体（translocator of the outer mitochondrial membrane, TOM）进入线粒体，这一过程中形成的错误折叠蛋白可以被泛素化标记后由CDC48转运至蛋白酶体进行降解。线粒体外膜的错误折叠蛋白同样通过泛素化降解，这一过程需要包括MITOL、MAPL在内的多个蛋白共同参与。线粒体内的错误折叠蛋白通过一套蛋白酶系统降解，包括i-AAA，m-AAA，LON及CLPXP。i-AAA和m-AAA存在于线粒体内膜，负责降解累积于线粒体膜间及基质的异常折叠蛋白，LON及CLPXP则降解线粒体基质中的异常折叠蛋白。

图 1 线粒体蛋白质量控制

接着作者总结了MDVs和MDCs途径，线粒体中过度氧化的蛋白及脂质会通过MDVs或MDCs清除 （图2）。MDVs是一种线粒体来源的囊泡，通常携带过度氧化蛋白或脂肪，在过氧化物酶体或溶酶体中降解。MDCs从线粒体网络分离的过程需要线粒体分裂蛋白DRP1参与，通过Gem1/MIRO1转运，最终在过氧化物酶体或溶酶体中降解。作者还总结了细胞分泌参与的线粒体质量控制。除了直接通过胞外囊泡的形式排出线粒体外，细胞间还可以形成隧道纳米管（TNT），直接传递线粒体。

图 2 MDVs和MDCs参与的线粒体质量控制

另外，作者着重介绍了刘兴国组和田梅组近期发表的药物诱发的帕金森症中全新的线粒溶酶体外排的线粒体质量控制模式 [3]。在药物氟桂利嗪的诱导下，线粒体会通过一种全新的机制直接进入溶酶体，形成线粒溶酶体，接着通过VAMP2和STX4依赖囊泡形式的胞吐作用分泌转运到胞外，从而导致细胞中的线粒体总量下降。俞立组则报道了另一种新的分泌性线粒体质量控制方式——线粒体胞吐，其主要出现在细胞发生迁移后，参与受损线粒体的清除[4]。这两种方式是由国内科学家发现的新型控制机制，丰富了对线粒体质量控制过程的认识。（图3）

图 3 线粒溶酶体和线粒体胞吐参与的线粒体质量控制

最后作者总结了非自噬依赖的线粒体质量控制异常所导致的疾病，包括癌症、炎症、缺血性中风和帕金森综合征等，指出了帕金森综合征可能是这些异常的共同表现形式，其中的相关机制仍待深入研究。

总之，本文系统且清晰地回顾了非自噬依赖的线粒体质量控制机制，阐述了其与疾病的可能关联，有助于更好地了解线粒体质量控制体系的稳态，并为研究相关疾病的机制提供了新思路。

这一综述入选了Editor’s Choice, 下图形象的用孙悟空取出定海神针引发东海动荡的故事描述了刘兴国组发现的帕金森症中线粒体质量控制新途径：线粒溶酶体胞吐。定海神针代表线粒体，孙悟空代表溶酶体，东海代表人体。线粒体（定海神针）直接被溶酶体（孙悟空）排出细胞外，引发人体（东海）颤抖的运动障碍的帕金森症表型。

图4 Editor’s Choice Article

参考文献

1. Narendra DP, Jin SM, Tanaka A, et al. PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin. PLoS Biol. 2010;8(1):e1000298.

2. Bao F, Xiao J, Zhou L, et al. Autophagy-independent mitochondrial quality control: Mechanisms and disease associations. MedComm - Future Medicine 2022;1:e225. doi: 10.1002/mef2.25

3. Bao F, Zhou L, Zhou R, et al. Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms. Sci Adv. 2022;8(15):eabk2376.

4. Jiao H, Jiang D, Hu X, et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell. 2021;184(11):2896-2910.e13.

通讯作者简介