口服液体缓控释制剂技术的研究进展（下）

4固体脂质纳米粒技术

固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是由室温下呈固态的高熔点脂质（蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等）为主体形成的粒径约为50~1000nm的微粒给药载体[28]，可以口服、鼻腔、皮肤、静脉注射等途径给药，制备方法包括：高压乳化法、微乳法、超声分散法等。

4.1 释药机理

药物从固体脂质纳米粒中的释放途径包括：药物从脂质骨架的扩散释放和脂质骨架在脂肪酶作用下降解后药物释放。纳米粒中不同的药物包埋模式会显著影响释放行为，受药物在熔融态固体脂质中溶解度、药物和熔融脂质混合均匀性、固体脂质熔点和生产工艺等因素影响，药物在固体脂质纳米粒中的分布状态包括均匀分布型、纳米粒表层富集型和纳米粒核心富集型[29]。均匀分布型药物分散均匀，药物释放均一性相对较好；表层富集型药物突释现象非常严重；核心富集型表可能存在一定程度的迟释[30]。此外，药物的释放行为也受到固体脂质的类型、纳米粒粒径、药物在脂质中晶型等因素影响。

4.2 口服给药中的应用特点

Tao等[31]采用热熔超声法以山俞酸为固体脂质制备了负载恩诺沙星的固体脂质纳米粒，纳米粒包封率为95.9%、粒径为605nm，采用透析袋法考察药物释放，结果呈现出双相释放行为，pH7.4的磷酸盐缓冲液中前4h内累计释放量达25.76%，随后持续释药至72h，人工胃液环境中因药物溶解度提高释药速率加快，但仍可持续释放24h。Kanwar等[32]以槐糖脂为固体脂质，采用溶剂注入法分别制备了粒径在140nm范围的负载利福平和氨苯砜的两种纳米粒，透析法考察药物释放结果显示两种药物的释放都呈双相释放（图4），释药模型拟合结果显示利福平的释放由扩散和脂质溶蚀控制，而氨苯砜由扩散控制。固体脂质纳米粒除可实现缓释作用外，还可改善低渗透性药物的跨膜吸收以提高生物利用度。Ban等[33]以三硬脂酸甘油酯采用乳化法制备了包载姜黄素的固体脂质纳米粒，体外释放显示12h姜黄素的累计释放量小于40%，相比于姜黄素原料药，纳米粒的相对生物利用度提高了12倍。

4.3 应用的局限性

固体脂质纳米粒的载药量低，药物易排出，尤其是与脂质相容性较差的亲水性药物。药物通过掺入到脂肪酸链之间、脂质层之间或脂质晶体缺陷的无定形簇中实现载药，当制备纳米粒的固体脂质为单一、高纯度脂质时，脂质析出后紧密排列无多余空间包裹药物，导致载药减少，易导致药物在储存期间的排出。在固体脂质中混入液体脂质，可形成非致密排列的脂质基质，可提高纳米粒的载药能力，避免存储期间药物从基质中排出[34]，此外，将亲水性药物与疏水反离子形成疏水离子对，采用复乳法载药等措施也可提高包封率和载药量[35]。体内稳定性问题，胃酸条件下，脂质分子中的羧基质子化，纳米粒不再带电，由于疏水作用和范德华力导致纳米粒聚集，影响药物的释放和吸收[28]。

5微囊技术

微囊（microcapsule，MC）是以天然或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，包裹固态或液态药物形成的微型胶囊，粒径范围通常为1~250μm，粒径小于1nm的也称为纳米囊[36]。制备方法包括凝聚法、喷雾干燥法、喷雾凝结法、超临界流体法、界面聚合法等。微囊化后可实现掩味、提高药物稳定性、缓控释等作用。

5.1 释药机理

微囊中药物的释放机制受到囊材性质的影响，如图5所示主要包括，扩散、溶解、破裂、渗透和侵蚀[37]。扩散是微囊中药物释放最常见的机制，溶剂分子进入囊壳后溶解药物，药物分子穿过孔道实现释放，而当囊壳致密类似半透膜时，药物分子不易扩散通过而溶剂分子可自由通过时，药物在内外渗透压差驱动下通过小孔实现渗透释放。若囊壳受外力影响，不能维持完整性而破裂，药物将直接溶解释放。当囊壳为水溶性材料，可溶解于溶出介质中，药物以溶解机制释放，释放速率取决于药物固有溶出速率以及囊壳的溶解速度，而当囊壳材料为蜂蜡等不溶性材料时，药物的释放主要受控于由pH或水解酶介导的囊材侵蚀。

5.2 口服给药中的应用特点

Krieser等[38]采用界面聚合法以普鲁兰多糖和Eudragit®RS100为聚合物材料，制备了粒径在134~158nm范围负载沙奎那韦的纳米囊，透析袋法考察纳米囊释放行为，结果显示48h药物累积释放量仅有约50%，释药模型拟合结果显示药物释放为囊壳侵蚀控制，并实现了良好的掩味作用，适于儿科抗HIV的治疗。微囊化可避免内容物被胃酸的破坏，可用于益生菌的口服递送，Dehkordi等[39]以海藻酸钠和乳清蛋白分离物为囊材采用乳化界面凝聚法包裹嗜酸乳杆菌，游离细菌在模拟胃液中存活率仅有33.4%，微囊化后细菌存活率提高至87%。除实验室研究外，已有基于微囊化技术的口服用产品上市，如表3所示。

5.3 应用的局限性

微囊制备过程中以存在微囊的聚集，由于囊材从液态转为固态过程中存在粘性阶段使得微囊的黏附较难避免，可通过使用化学硬化剂、选择合适的囊壳材料和溶剂以及采用机械装置物理分离微囊以最小化这种影响[40]。此外工艺放大过程中使微囊粒径均一、包封率可控的也是微囊技术应用的限制性因素[40]。

6原位凝胶技术

原位凝胶（in situ gel，ISG）是一种在给药前为液态，体内给药后因外界环境条件刺激发生固态或半固态相转变的液体制剂，具有口服、皮下注射、肌肉注射、鼻腔、眼部等多种给药方式[41]。原位凝胶根据环境条件的刺激因素可分为：温度响应型、pH敏感型、离子敏感型、溶剂交换型、光响应型等，不同类型的原位凝胶形成机理往往不同，以温敏原位凝胶为例，其基本胶凝机理是当温度低于低临界溶液温度时，体系存在足够多的氢键使聚合物保持溶解状态，而随着温度升高，氢键数目减少至某一临界点，聚合物水溶液发生相分离，转变为有一定强度的固体或半固体形式的凝胶[42]。原位凝胶的制备方法简单，便于工业化生产，主要分为化学交联（光聚合、酶催化反应等）和温度、pH值、离子相互作用、立体复合或互补结合等诱导的物理交联两类。

6.1 释药机理

原位凝胶剂给药后，受外界环境条件刺激发生相转变形成具有骨架结构的凝胶，装载的药物被包封在凝胶的结构骨架中，体液渗入骨架孔隙溶解包封的药物，溶解后的药物通过凝胶骨架错综复杂的孔道扩散至体液环境，同时受凝胶骨架材料影响可能伴随骨架结构的溶蚀降解。此过程限速步骤包括：药物固有溶出速率、药物在孔道中扩散速度、骨架溶蚀速度，通常药物的固有溶出速率不是限速步骤，如图6所示，释药机制可分为：1）扩散机制；2）溶蚀机制；3）溶蚀与扩散相结合，亲水性小分子药物的释放主要受扩散控制，大分子药物、亲脂性药物的释放主要受骨架溶蚀控制。

6.2 口服给药中的应用特点

基于原位凝胶系统上市的产品集中于长效注射剂和局部给药制剂，如：皮下长效注射剂Eligard®、眼用原位凝胶剂Timoptic⁃XE®等，未见口服给药的原位凝胶产品且相关研究集中于pH敏感或离子敏感原位凝胶系统。Sharma等[43]制备的含海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙二醇和碳酸钙的离子敏感型对乙酰氨基酚原位凝胶，在胃内胶凝形成药物储库，持续释放药物可达24h，释药模型拟合表明药物释放符合扩散机制。此外，胃内原位凝胶还可通过生物黏附作用和胃漂浮作用实现胃滞留以递送在小肠上端吸收的药物，Moganti等[44]以黄原胶、羟丙甲纤维素和碳酸钙制备胃漂浮原位凝胶，利用碳酸钙与胃酸反应的产气效果实现漂浮，家兔体内胃滞留实验表明该原位凝胶可滞留5.64h，Xu等[45]将儿茶酚基团和硫脲基团分别修饰到透明质酸上，酸性条件下儿茶酚基团和硫脲基团形成化学键导致凝胶交联，利用儿茶酚基团与胃黏液中粘蛋白的分子间作用力实现了长达48h的胃黏膜黏附效果，促进了胃溃疡的愈合。

6.3 应用的局限性

药物突释问题，药物突释是原位凝胶给药系统的共性问题，给药后凝胶的形成需要时间，期间制剂以液体形式存在，药物易扩散造成突释，而口服给药后液体原位凝胶在胃肠道分布面积大，若不能及时成胶会造成更高的药物突释。药物释放差异性大，口服原位凝胶固化过程中，由于胃肠道的蠕动，相比其他给药途径的形成的凝胶具有更大的形态不确定性，因释药表面积差异导致体内药物释放速率均一性差。此外，受胃肠道排空影响，口服原位凝胶药物释放环境的pH、离子种类等会随时间发生变化，这也造成了药物释放差异性大。通过联用其他缓控释技术如微囊、微球等可提高释药可控性，Amer等[46]以Eudragit®L100对氯沙坦钾进行微囊化包衣，后将微囊分散至由海藻酸钠和壳聚糖构成的原位凝胶中，释药结果显示游离药物载入凝胶中在模拟胃液中15min内突释高达97.2%，而微囊化包衣后相同时间点药物释放仅有11.9%。

7其他

除上述提高的缓控释技术外，还可通过将药物制备成复乳实现缓释。Yang等[48]采用两步法以大豆油、Span80、Tween20制备了内水相含玉米淀粉的负载虾青素的O/W/O型复乳，透析法考察药物释放结果显示2h内复乳内虾青素在模拟胃液中释放量<10%，在模拟小肠液中，虾青素逐渐释放持续时间长达5h，释药模型拟合结果显示药物释放受扩散机制控制，此外淀粉的加入避免了乳剂相分离的出现，提高了稳定性。此外，将药物与疏水性的酸或碱制成难溶性盐，降低药物溶解度，也可延长药物释放时间[49]。已有基于难溶性盐技术在长效注射剂产品上市，如Diphere⁃line®等。口服应用方面，Sha等[50]将地尔硫卓与果胶酸制备成难溶性地尔硫卓果胶盐，并对其进行微囊化处理，获得了12h仅释放50%药物的缓释混悬液。

8总结与展望

口服液体缓控释给药系统因其良好的给药依从性是一种适合儿童、老人以及吞咽困难患者的药物递送系统，具有良好的开发和应用前景。虽然已有基于离子交换树脂技术和微囊化技术的口服缓释混悬液上市，但是由于这些技术自身的局限性（如适用药物范围窄、突释问题等）以及消化道系统特殊的生理条件，研发和生产此类缓控释制剂的成本和难度较高，长效注射剂领域缓控释技术向口服应用的迁移是可行的途径，此外仍需继续发展和应用新的给药系统以满足此类制剂的开发需求。