2024/08/26 10:34
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R3000 PRO 往复筒法释放自动取样装置
型号: R3000 PRO
产地: 上海
品牌: 安德盛ANDISSO
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一般情况下,一种新药从发现到被批准上市需要10~20年的时间,花费几亿美元。在这个过程中大部分药物失败于临床研究,尤其是被称为“死亡之谷”的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。因此如何找到正确的靶点、设计正确的分子、确定正确的生物标志物、找到正确的研究人群、设计正确的临床试验,提高研发效率和临床转化率是所有新药研发企业的不懈追求。长期以来,体外的二维(two-dimensional,2D)细胞培养模型和体内动物模型是新药研发的主要工具,但由于动物和人在基因和生理学上的差异以及目前大部分体外试验方法过于简化导致的这2种模型的低临床预测性一直是新药研发失败的主要原因[1-2],所以开发和利用具有高预测性的新方法和新模型被认为将提高新药研发效率。得益于在过去的40年里新的技术和新的人模拟器官的发展和成熟[3],这些新技术和方法将在未来的新药研发中发挥越来越重要的作用,同时会有助于实现实验动物使用的减少、替代、优化(3R原则)。
1组学技术在新药研发中的应用组学技术是一种研究生物系统的高通量技术,能够同时对成千上万的分子特征进行分析,从而在分子水平上确定疾病(尤其是肿瘤等慢性疾病)的病理生理特征[4],已经应用于恶性肿瘤等疾病的病因分析、生物标志物发现、治疗靶点选择、诊断和治疗预后的评估,同时组学技术已经成为毒理学和风险评估的重要工具。组学技术包括基因组、转录组、代谢组和蛋白质组等。基因组测序是最早的组学技术,测序方法经过迭代更新已经非常成熟,比如靶向测序、全基因组测序和全外显子组测序等。基因组学能够通过分析胚系基因和体细胞基因的核酸序列、基因组结构和组成找到具有基因变异的个体,从而判断基因变异及相关信号通路改变与疾病和药物治疗反应的关系[5-6]。基因多态性与许多疾病的易感性和发生有关。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是单个核苷的变异且发生率大于1%,与许多疾病发生和药物治疗反应相关。例如研究发现细胞周期素D1基因SNPs与多种癌症发生相关,酯酶基因SNPs与血脂异常相关,胞苷脱氨酶基因G208A变异导致吉西他滨(gemcitabine)毒性增加,吉非替尼(gefitinib)外排转运体基因C421A变异会导致吉非替尼聚集[7]。基因突变与许多疾病的发生和治疗药物选择有关,例如伊马替尼(ima-tinib)和达沙替尼(dasatinib)只能用于费城染色体(BCR-ABL)阳性的白血病患者; 西妥昔单抗(cetux-imab)对KRAS突变阳性的肿瘤患者无效,但是索托拉西布(sotorasib)有效[8]。所以基因组学有助于疾病的早期诊断和治疗。基因组测序已经广泛应用于恶性肿瘤等疾病的分类、病理机制判断和生物标志物鉴定[9-10]。基因组学的劣势是不能预测最终的生物学效应。另外,基因组测序呈现的是与表型相关的静态的基因信息,而转录组会随着组织的不同、发育阶段的不同和疾病状态的不同等时刻变化,因此转录组对于理解内源性和外源性因素作用对基因的调控非常有意义。转录组包括细胞内所有的转录子,是基因和蛋白表达的桥梁,能够预测蛋白水平和活性的变化。转录组能够区分不同的转录子并对其进行定量分析,从而判断不同条件下表达水平的变化,例如根据不同的药物和不同的暴露条件下基因表达反应的变化,判断出参与药物反应和毒性的主要通路[5]。转录组测序方法包括表达序列标签、RNA测序和全转录本微阵列等[11]。由于转录后修饰能够影响蛋白质的表达,所以转录并不是最后一步。蛋白质是绝大部分生物过程的功能单位,因此研究蛋白质及其翻译后修饰对于疾病的了解非常重要[12]。蛋白质组学研究一个细胞、组织或者有机体内所有蛋白的表达、功能以及相互作用,所以研究不同条件下蛋白表达、定位和活性的变化对于了解相关的生物学变化具有重要的意义[5]。通过化学蛋白质组学和蛋白相互作用网络等蛋白质组学技术可以鉴别药物靶点[13]。Fadden等[14]采用化学蛋白质组学技术发现了癌症治疗靶点热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90),同时筛选出高活性、可口服的Hsp90抑制剂SNX5422。蛋白质组学还可以用于肿瘤、心血管疾病、艾滋病等的生物标志物的发现,如通过蛋白质组发现人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和细胞周期素E等均是乳腺癌的潜在生物标志物[15]。以质谱为基础的蛋白质组学技术是一种非常敏感和精确的方法,能够进行大规模的蛋白质组学分析[16]。代谢物是细胞调控过程的终产物,反映了生物体对基因和环境变化的最终应答。代谢组学是通过分析外源性干预后生物系统中代谢反应、代谢通路、代谢网络和代谢物的变化,评估与之相关的病理生理变化和最终结果,有助于理解生物活性物质或者毒性物质的作用模式。Geng等[17]采用转录组学和代谢组学技术发现调节亚油酸代谢、甘油磷脂代谢和氨基酸代谢参与了双花百合片对5-氟尿嘧啶诱导的大鼠口腔黏膜炎的治疗作用。体外代谢组学可以克服体内研究的一些限制并揭示药物暴露后的早期事件,有助于探索毒性反应的触发事件以及阐述和确定不良反应通路。目前代谢组学技术已经被认为是判断不同暴露条件下药物是阳性还是阴性结果的重要工具,已被广泛应用于药物诱导的肝损伤的评估[18]。Ramirez等[19]采用代谢组学技术考察了HepG2细胞经35种化学物质处理后的代谢物谱图,揭示了与不同类型的肝毒性(转氨酶诱导/抑制、肝毒性、过氧化物酶体增殖)相关的代谢组变化类型。代谢组学技术能够分析不同基质(血液、尿液、组织样本)中的代谢物,从而用于生物标志物的鉴定。Sreekumar等[20]采用基于质谱的代谢组学技术在前列腺癌患者的尿液中发现了与前列腺癌进展和转移相关的特异性标志物———肌氨酸。代谢组学更倾向于反映细胞、组织或者有机体短期的生理状态改变,而蛋白质组学更倾向于反映细胞功能和发育的长期变化[21]。与基因、转录子和蛋白质相比,内源性代谢物较少,所以代谢组学具有更多优势,数据解读的干扰也较少。代谢组学主要采用核磁共振和质谱检测[5]。组学技术最重要的应用是生物标志物的鉴定,经得起考验的、强大的生物标志物有助于改善疾病诊断、检测药物活性和疗效、指导更安全且有效的药物研发,组学技术联合生物信息学、生物统计学将会加速特异性生物标志物的发现和确证[22-23]。由于组学技术可以在基因、转录、蛋白和代谢物不同水平上分析生物样本,所以有能力发现多种潜在的靶点以及合适的靶点组合,后者对于开发单靶点药物无法满足需求的复杂疾病的治疗药物具有重要意义。不同组学技术的联用和交叉验证有助于提高分子通路的覆盖面和分子靶标发现的精准度。如果能够把组学驱动的疾病分子谱和药物治疗/暴露系统整合起来,将加速药物的研发速度。然而由于组学技术的内在复杂性,限制了其在新药研发中的广泛使用。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明【来源:凡默谷公众号】。
2类器官技术在新药研发中的应用类器官是微型的组织工程化体外多细胞层三维(three-dimensional,3D)结构,通常来源于原代细胞或者干细胞(胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体组织干细胞),可分化和自组织形成具有人体相应器官的部分特定功能和结构,能够反映被模拟器官的显微解剖结构[24]。由于类器官具有人源性,可模拟器官的发育和形成,在体外长期扩增中具有基因组稳定性,并能够构建活体生物库进行高通量筛选,成为近年来备受关注的体外模型[24-25]。目前已经有多种类器官系统,如乳腺癌类器官、胰腺类器官、胃肠系统类器官和肝脏类器官等,用于疾病模拟和机制研究、药物筛选、药物反应预测、毒性研究、生物标志物研究、诊断和个体化治疗[25-30]。通过对比类器官模型获得的数据和临床研究结果发现类器官可以快速获得研究结果并用于临床治疗方法和治疗剂量的选择。Guillen等[31]发现乳腺癌患者肿瘤组织异种移植瘤衍生的类器官平台能够模拟不同类型乳腺癌的特征,可以用于抗乳腺癌药物的筛选,预测结果具有较好的重现性,并与体内实验结果具有较高的一致性。同时通过类器官模型发现艾瑞布林(eribulin)对1例患者的三阴性乳腺癌及其复发具有非常好的疗效,提示类器官模型能够用于精准医疗。此外,肿瘤类器官已经广泛用于优效抗癌药物的筛选和考察不同抗肿瘤药物的联合作用效果[32-33]。Della等[34]采用非小细胞肺癌类器官模型证明抗程序性死亡配体1(programmed death ligand1,PD-L1)抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinases1/2,MEK1/2)抑制剂司美替尼(selumetinib)联用具有协同的肿瘤细胞杀伤作用和免疫激活作用,证实了两药联用的生物学合理性,并预测了联用的适用患者人群。
3器官芯片技术在新药研发中的应用器官芯片也称为微流体生理系统,是在微环境中由细胞、组织/器官的外植体或类器官细胞聚合物组成的体外平台,能够产生针对特定刺激的生化/电/机械反应,以模拟与器官或组织功能相对应的特定特性[35]。器官芯片允许研究者利用活的人体细胞和器官特异性微环境创造目标器官的功能单元,能够实时考察人体的生物学过程。器官芯片的多细胞复杂性、细胞间相互作用、组织特异性细胞外基质、机械张力等特征使其具有与体内更接近的基因表达、形态和功能。与传统的2D细胞、3D组织球和动物模型相比,器官芯片在人体相关性、组织器官3D复杂性、(血液)灌流系统、免疫应答、寿命、急慢性给药、新分子类型评估、通量、时效和数据质量方面具有非常大的综合优势。器官芯片在新药研发和基础医学方面有不同的应用,能够减少实验动物的使用和临床试验的费用[36-40]。在药物发现阶段,可以利用器官芯片技术开发疾病模型用于发现和验证药物靶点。在候选化合物优化阶段,可以用器官芯片考察候选药物的药效并对其进行优化和评级。在药物安全性评价中,可以用器官芯片探索人体非预期毒性的可能机制和评估非临床毒性反应与人的相关性。在临床研究阶段,可以用器官芯片研究药物的药理作用机制和人体安全性事件的机制。虽然器官芯片是高度复杂的结构,但是其具有非常高的敏感性和特异性,比如有文献报道肝脏芯片对于药物诱导的肝损伤的预测特异性为100%,敏感性为87%[41]。目前已经有脑芯片用于血脑屏障渗透性和神经毒性评估,心脏芯片用于心脏毒性评估,肺芯片用于吸入毒性和肺炎疗效评估,肾芯片用于肾毒性和药物代谢评估,肝脏芯片用于药物肝毒性、药物代谢以及药物相互作用评估,血管芯片用于药效和药物不良反应、肿瘤转移和骨髓毒性评估,胃肠道芯片用于药物代谢研究,骨芯片用于骨髓毒性研究,皮肤芯片用于药物代谢和皮肤毒性评估[42]。此外,还有肿瘤芯片用于评估肿瘤转移以及抗癌药物的药效和毒性[42]。除了单器官芯片,为了充分模拟人体内真实的复杂生理环境和研究不同组织和器官之间的相互作用,将多种器官组合在一起构建多器官芯片(也称为人体芯片),比如将肝脏、肾脏、胃肠道、心脏和其他器官组合在一起,这种人体芯片在疾病模拟、新药研发和精准医疗方面均具有非常大的优势[43]。Herland等[44]采用肠道芯片、肝脏芯片和肾脏芯片的组合结合计算机模拟预测得到的尼古丁口香糖、袋装鼻烟和散装鼻烟中的尼古丁的药动学参数(Cmax,t1/2和AUC)与临床人体内尼古丁的药动学参数具有高度可比性。同时,作者采用偶联的骨髓芯片、肝脏芯片和肾脏芯片预测得到的顺铂静脉输注的药动学参数(Cmax,Tmax和AUC)与临床人体内顺铂的药动学参数具有非常好的一致性。此外还有多种器官芯片组合用于评估药物的疗效、代谢和安全性[45]。这些研究提示多器官芯片组合能够用于药物的吸收、分布、代谢、排泄、有效性和毒性的预测,并能支持人体临床试验设计。
4模型引导的药物开发在新药研发中的应用模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)是通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究,从而指导新药研发和决策[46]。模型引导的药物研发理念贯穿药物研发全过程,已成为支持药物研发的强大工具,被包括国家药品监督管理局、美国FDA、欧洲EMA和ICH等全球众多监管机构认可,并已被列入中国和美国的研究指南中,ICH相关的指导原则也在起草中。MIDD是一个多方面的应用工具,包括药动学-药效学(pharmacokinetics-pharmacodynamics,PK-PD)分析、暴露-效应(exposure-response,E-R)分析、生理基础的药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)分析、群体药动学(population pharmacokinetics,PopPK)分析、定量系统药理学(quantitative system pharmacology,QSP)和定量结构-特性关系(quantitative structure-property relationship,QSPR)分析。PK-PD分析应用非常广泛,能够用于理解药物暴露与靶点占位/生物活性的关系,并将结果外推。同时,PK-PD分析能够确认药物的效果是由Cmax,Cmin还是AUC驱动的[47]。PBPK分析能够模拟特定属性变化对浓度-时间曲线的影响,具有能够从整个生物体角度对体外代谢数据进行转化的优势。PopPK是一种完善的定量分析方法,能够从内因、外因、剂量和给药途径差异方面解释不同个体间和不同试验间的变异,进而优化给药方案,确定采样量和采样需求,找到暴露-效应分析(exposure-response analysis,ER)的变量和特殊用药人群,评估药物相互作用[48]。QSP是一种转化医学方法,通过计算科学和试验技术阐述和验证新的药理学理念并将其应用于创新药研发,同时在临床和非临床试验中确定新药的作用机制。虽然常规的PK-PD分析方法已经提高了临床试验的成功率,但是如何在正确的患者群体中找到正确的靶点和采用正确的分子验证医学假设仍然存在挑战。此外,对于很多复杂的疾病,采用“一药一靶”的治疗方式仍然不能满足临床需求,如何在生物化学网络水平确定分子间的协同作用,并应用于新药研发和开发出协同的治疗策略,具有重要的意义。QSP可以通过定量的方式更好地阐释、理解和预测药物对生物靶点的调控[49-51]。在美国FDA批准的药物中至少有90%使用过MIDD工具[52]。MIDD可以应用于创新药和仿制药的研发生命周期中。对于创新药,MIDD可以优化临床试验设计,包括选择和优化给药剂量/频率/周期; 选择恰当的研究人群; 选择合适的评价终点; 评估关键的审评问题; 辅助调整研发策略。Tang等[53]采用基于非线性混合效应模型的群体PK-PD分析方法分析了创新型白介素6(interleukin 6,IL-6)抗体WBP216在26例中国类风湿关节炎患者中单剂量递增给药后的PK和PD数据(包括C反应蛋白和28个关节疾病活动度评分DAS28),并对这些数据进行拟合,得出WBP216的PK符合零级吸收和一级消除的二室模型,预测了表观系统清除率和中央室容积,同时确定了WBP216在后续临床试验中的具有最佳风险/获益比的给药方案。Jorga等[54]采用PopPK模型模拟了更昔洛韦(ganciclovir)在具有典型体型和肾功能的儿童中的暴露情况,并评估了美国FDA推荐的替代给药方案的疗效。同时还采用PBPK模型和PopPK模型确认了缬更昔洛韦(valganciclovir)在不同年龄段儿童中的暴露量与更昔洛韦的相似性,为缬更昔洛韦在4月龄以下儿童中给药方案的获批提供了基础。此外,还有很多儿科药物在评估和确定给药方案时采用了PopPK和PBPK模型模拟[55]。在生物药剂学领域,MIDD可以引导剂型开发和后期体内试验设计以及上市后生命周期管理策略。对于仿制药,MIDD可以辅助生物等效性评估而支持仿制药申报,并减少时间和降低成本。Amore等[56]采用基于临床质量平衡数据、体外内在溶解性、渗透性和溶出数据开发的PBPK模型预测口服苯哌酸混悬剂和商品化速释片的吸收速度和程度,不具有临床意义的差异。虽然MIDD在细胞和基因治疗产品开发中的应用相对比较有限,但是随着对生物活性/药效、细胞增殖/滞留、转基因表达、生物分布、免疫应答和安全性的理解和定量研究,MIDD会有很好的应用前景。
5人工智能技术在新药研发中的应用人工智能是一个非常广阔的领域,包括各种训练计算机使其执行人类行为活动(比如识别、预测和判断等)的技术[57-58]。机器学习是人工智能的一种,通过算法学习数据后进行类型识别和做出预测。机器学习的方法有随机森林、决策树、极端梯度提升、k-近邻、支持向量机等。深度学习是一种特殊的机器学习,采用神经网络学习数据,通过多层网络从数据中提取特征信息并用于预测。深度学习需要更大量的数据和更强大的计算能力。深度学习的算法包括深度神经网络、人工神经网络、递归神经网络、卷积神经网络、图形神经网络等。由于新药研发领域产生的数据越来越多,所以为人工智能的应用提供了基础和应用潜力。人工智能可以用于新药发现(蛋白靶点结构预测、药物分子设计、药物靶点相互作用预测、结构-效应关系分析、生物活性预测、毒性预测、理化性质预测)、临床试验设计和监测(适应证预测、试验人群选择和招募、试验监测)、产品开发(化学合成路径设计、化学反应产量预测、处方工艺选择、生产工艺控制)、药品生产(自动化生产和定制生产、生产参数控制)、质量控制和质量监察(合规控制和指导生产循环)、药品管理(市场定位和销售前景分析)[59-60]。在药物毒性预测方面,人工智能可以用于药物心脏毒性、急性毒性、致突变性、致癌性、皮肤致敏性和药物诱导的预测,同时也用于Tox21终点的预测[61]。在药物发现阶段,检测化学物质的致癌性并鉴别致癌药物对于规避人体健康风险非常重要。目前已经有多种基于人工智能的模型用于致癌性的预测,如CapsCarcino模型、DeepCarc模型和基于深度学习的构效关系模型等,这些模型不仅具有较高的准确性,而且这些预测模型还有机会帮助新药研发机构豁免费用高、周期长的常规啮齿类动物致癌性研究[62-63]。在临床研究阶段,人工智能辅助能够显著提高受试者招募的效率和成功率[64],Haddad等[65]报道的基于人工智能的临床决策支持系统在筛选受试者时具有非常高的准确性、敏感性和特异性,显著提高了受试者招募的效率,并降低了研究时间和成本。人工智能在小分子新药研发中已经取得了一定成就,目前国内外已经有多款基于人工智能设计的小分子药物进入临床研究[66],见表1。在大分子生物药研发领域,人工智能的应用也崭露头角,例如: UCB公司的bimekizumab是基于人工智能设计的靶向IL-17A和IL-17F的双特异性抗体,目前正在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中。此外,人工智能还可以用于预测联合给药的协同或者拮抗作用[67],基于人工智能的纳米机器人还可以作为药物的递送系统[68]。随着研究产生的数据越来越多,数据库越来越大,同时人工智能在计算科学、数学、医学、药学等领域已经与人类智商相匹敌或者超越人类,所以人工智能在未来的新药研发中将发挥越来越重要的作用。
6新技术方法(new approach methodologies,NAMs)组合在新药研发中的应用本文中的各种NAMs相互之间可以联用,也可以和其他NAMs或者传统技术方法联用。NAMs的组合应用不仅可以充分发挥每种方法的优势,还可以克服自身的劣势,将会成为NAMs未来的重要发展方向。类器官芯片是将器官芯片和类器官技术相整合形成的微器官生理系统,使两者优势互补,既能模拟器官的发育过程、生理状态和功能,又能弥补类器官培养中分子信号无法精确调控的缺陷[69]。有文献报道乳腺癌类器官芯片形成的微血管网络能模拟灌注血管向肿瘤细胞输送营养物质和抗肿瘤药物,可以实现实时监测肿瘤血管生成、增殖和迁移,并精确量化迁移距离、药物流量和浓度等条件[70]。因此,类器官芯片拓宽了器官芯片和类器官技术在新药研发中的应用。肝脏是药物代谢的主要器官,也是很多药物毒性的靶器官。将肝脏芯片和临床药理学相结合能够更好地研究药物代谢和转运体效应、治疗浓度和毒性浓度、药物-药物相互作用、细胞内药物聚集和结合,并预测慢性暴露条件下的肝脏毒性[71-72]。将多器官芯片平台获得的研究数据与建模和模拟技术相结合能够检测依赖多器官相互作用的药物效应、设置受多器官相互作用调控的生理状态,并最大可能重现通过人体临床数据获得的各种参数。例如: 对采用胃肠系统、肝脏和肾脏芯片获得的吸收、代谢和排泄数据进行PBPK建模,用于预测临床人体的代谢[73]。美国FDA推荐采用PBPK模型和体外体内外推法弥补NAMs在应用中的不足[74]。由于不同组学的数据非常庞大,而且增长迅速,另外不同研究获得的数据异质性很高、质量参差不齐,如何充分且恰当地利用这些数据十分具有挑战。借助人工智能强大的数据处理能力和计算能力提取和分析各种组学数据库,将有助于在整体水平上找到生物学相关的生物标志物,而不是停留在单一的组学水平上。因此人工智能结合高通量组学技术将有助于精准医疗的实现。
7结语和展望以目标为导向,选择恰当的NAMs用于基础医学研究和新药研发能够满足特定的需求。虽然使用NAMs获得的研究结果用于新药审批仍有很大挑战,但是这些研究结果理论上对新药研发非常有意义。NAMs的开发者、药物研发人员、法规科学家和监管机构的持续互动和沟通探讨会显著促进NAMs在新药研发中的应用,促进这些技术的转化并满足未被满足的临床需求。值得兴奋的是,美国FDA、经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development,OECD)和欧洲EMA等监管机构已经认识到NAMs发展迅速,预计会大大促进动物实验的替代、减少和优化,有助于探索药物的不良反应机制,加深对疾病机制和病理生理过程的理解,能为临床研究提供更相关的检测终点和生物标志物。国内NAMs的开发呈现良好的态势,所以尽早将这些NAMs应用于新药研发实践具有非常重要的意义。虽然NAMs在标准化、变异性和互认等方面仍面临诸多挑战,但是相信随着美国FDA现代化法案2.0的颁布实施,NAMs终将成为新药研发过程中的重要组成部分。
参考文献
详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第14期
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