中药缓控释制剂研究进展

来源：CPHI制药在线

作者：小泥沙

缓控释制剂是指药物进入人体后能缓慢溶解并在体内保持血药浓度相对稳定的一种剂型。与普通制剂相比，缓控释制剂具有以下优点：（1）使用方便。用普通制剂治疗的患者每天需要服药几次，而用缓释制剂治疗的患者每天只需要服药1～2次，控释制剂一般可以维持8～10小时的药效，减少了服药次数，服用一些缓释制剂和控释制剂之间的间隔可以长达几周。（2）药物释放平稳。与普通制剂相比，缓控释制剂中活性成分的缓慢稳定释放能有效避免血药浓度的明显波动，能克服普通剂型多剂量给药后所产生的峰谷现象。（3）毒副作用小。由于缓控释制剂可以减少血药浓度“峰谷”现象的发生，可避免频繁用药而引起中毒的危险。（4）定时、定位和速度效果。缓控释制剂通过其独特的释药机制实现药物释放的时机、位置和速度，使药物发挥更好的疗效。

中药制剂是我国制剂的优势所在，同时由于其有效组分复杂，制备工艺繁琐，也是制剂的难点所在。随着研究者对缓控释制剂相关领域认知的深入，如何将缓控释技术应用于成分复杂的中药，研制出临床效果稳定的中药缓控释制剂，逐渐成为临床关注的重点。根据释药特点，缓控释药物制剂核心技术包含了定速释放技术、定位释放技术、以及定时释放技术三种技术类型。

定速释放技术

定速释放技术，即缓慢释放药物的技术。此类药物制剂符合零级释放动力学规律，患者在使用后不仅可以保持药物释放与呼吸速率的恒定，而且能够有效地降低患者血药浓度的波动，进而维持药效。与此同时，临床上通常使用环形骨架片、迭层扩散骨架片等来改变药物制剂的形状进而改变药物的释放情况，增加患者药物依从性。目前已投入临床和正在研发的缓控释制剂大多属于这种类型。主要包括骨架型、膜控型和固体分散体型。

01骨架型

骨架缓控释技术是指药物和一种或多种骨架材料通过压制或融合等技术制成的缓控释制剂。其释药原理主要是溶出、溶蚀和扩散。释药速度可以通过骨架材料、压片的结构或形状来调整。根据骨架材料的不同可将其分为不溶性骨架片、亲水凝胶骨架片和蜡质骨架片。亲水凝胶骨架片是以亲水凝胶作为骨架材料的，当其在体内遇到胃液后膨胀形成凝胶屏障，药物也随之释放。其骨架能够完全溶解，生物利用度高，制备工艺简单，辅料价格也比较低廉，在骨架型缓控释制剂中应用最广泛，如蛇床子素包合物凝胶骨架片、山楂叶总黄酮生物溶蚀性骨架型缓释片。

02膜控型

膜控型缓控释制剂是指将药物进行缓控释包衣后形成的一种制剂。主要包括不溶型和渗透泵型。不溶型制剂是指在药物外包裹不溶性高分子缓控释材料而制成的药物制剂，属于通过扩散机制释药，如葛根素包合物膜控控释片、磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片。渗透泵制剂的内部通常为可溶性药物，外面包裹不溶性纤维素、推动剂和渗透压活性物质制成的半透膜，膜上有激光打的小孔。制剂进入体内后，体液从小孔进入其内部，由于内外渗透压的不同使药物不断被释放。根据药物溶解度的不同，可制成不同的渗透泵片，一般水溶性成分制成单室渗透泵片，难溶性成分或多成分制成双层渗透泵片。相对于不溶性膜控缓控释制剂，渗透泵型膜控缓控释制剂适用的药物更多，生产工艺也更为成熟，如黄芩素包合物单层渗透泵片、马钱子碱双层渗透泵控释片。将银杏叶总黄酮制成双层渗透泵控释片，经处方优化后可解决不同溶解度的有效部位群释放不完全的问题。

03固体分散体型

固体分散体是指药物以胶体、微粒或无定形形态均匀分布在某一固态载体中所形成的分散体系。固体分散体的制备能够增加难溶性药物的比表面积及其溶解度，从而提高治疗效果。其释药原理主要包括药物控制溶出原理和载体控制溶出原理。根据载体的不同，可分为水溶性载体型、水不溶性载体型和肠溶性载体型。固体分散体可直接应用，也可作为缓控释制剂的中间体再制成其他剂型，如山楂叶总黄酮缓释胶囊、厚朴乙醇提取物固体分散体。缓释胶囊是一种常见的固体分散缓释制剂，制备成缓释胶囊后既能快速发挥药效又可降低药物对胃的直接刺激。如雷公藤成分中二萜内酯类成分既为活性成分又对生殖系统、消化系统产生一定的损伤，而将其制备成雷公藤胶囊缓释制剂可降低损伤程度，大大提高了安全性。

定位释放技术

定位释放技术，即在特定部分释放药物的技术。通过对患者局部使用定位释放技术即可加强患者特定部位对药物的吸收，确保患者使用药物后其局部部位能够最大化程度的对药物进行吸收，从而有效地提高患者对药物的利用率和局部治疗效果。根据药物在体内释药部位的不同可分为胃滞留释药系统和肠定位释药系统。

01胃滞留释药系统

胃内滞留释药物系统类缓控释制剂是指在胃内能长时间停留并释放，起到局部或全身治疗作用的一类制剂。根据释药原理的不同可分为胃内漂浮型、胃内膨胀型和生物粘附型。采用定位释药技术研制的缓释片可使药物长时间滞留于胃液中、延长药物释放时间，增加胃肠道对药物的吸收，提高生物利用度，但可能受胃排空因素的影响，胃滞留时间不稳定，影响胃排空的因素众多，如药物性质、人体生理状况、制剂因素等。目前治疗胃部疾病的缓控释制剂大多制作成该种剂型，如五味子总木脂素胃漂浮片、姜黄素生物粘附微球。利用多元定时释药技术制备雷公藤胃漂浮缓释胶囊，合理选择控释层和溶胀层的材料、控制包衣增重，从而达到定时释放，同时结合胃漂浮制剂技术可实现定位释放，可达到减毒增效的目的。

02肠定位释药系统类

肠定位释药系统类缓控释制剂是指药物不在上消化道释放而是运送到回肠、盲肠部位以后释放，从而起到局部或全身治疗效果的一类制剂。结肠部位具有转运时间长，对渗透促进剂有高响应等优点，以此为基础的肠定位释药系统有许多优势：提高结肠部位药物浓度，有利于结肠疾病的治疗；使药物不受胃酸破坏或胰酶代谢；有利于多肽、蛋白质等大分子药物的吸收。其主要通过时滞效应、结肠中的酶或细菌降解、胃肠道 pH 差异和结肠压力来控制药物在肠内定位释放，如大黄结肠靶向微丸。

定时释放技术

定时释放技术也称作脉冲释放。定时释放指的是在患者病情的最佳治疗时期释放需要量的药物，即在药物离开吸收部位前释放出预定药量。定时释放技术需要对释药时间有严格的把控要求。该释药系统与零级释药系统的控释制剂不同，其目的不是维持血浓药度的稳定，而是根据人体生物节律变化的特点，按临床治疗需要定时单次或多次释放药物的一种剂型，又称为“脉冲释药系统”。人体在 24h 内的生理和生化状态有着极大的变化，特别是在患病情况下节律的变化可能更大。脉冲制剂的出现可以根据这些疾病的节律适时适量给药。研究报道治疗高血压病、哮喘、胃病等需要根据时间调整给药剂量的疾病已经开始采用该种剂型，如杜仲漂浮型脉冲释药片。

目前临床应用的缓控释制剂主要有片剂、胶囊或包衣制剂、微丸及脂质体制剂、口服液体和透皮吸收等制剂。缓控释片剂是临床应用最多的剂型。已经上市的正清风痛宁缓释片、雷公藤双层片均属于该种剂型。缓控释包衣或胶囊壳可以防止药物受到光照、空气、水分的影响而破坏疗效，还可以掩盖药物不良气味，提高服药顺应性。缓控释微丸及脂质体制剂除了可以发挥缓控释作用，还有提高疗效、降低毒副作用、将液态药物固态化、便于储存等诸多优点。口服液体缓控释制剂主要包括混悬剂和复合乳剂，其中混悬液在临床中应用较多。该种制剂以液体制剂为载体，分散度大，生物利用度高，易于吞咽。透皮吸收类制剂能够避免肝脏首过效应，减少药物对胃肠的刺激性。其制备大多在中药外用制剂制备工艺基础上添加适宜的基质和透皮促进剂，从而增加有效成分的溶出，控制药物释放速度。

参考资料      

[1]李伟铭,于强,徐保利,等.中药缓控释制剂研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2023,21(01):200-203.       

[2]董玉洁,蒋沅岐,陈金鹏,等.中药缓控释制剂的研究进展[J].中草药,2021,52(08):2465-2472.      

[3]徐雯.中药缓释、控释制剂的研究进展[J].全科口腔医学电子杂志,2019,6(25):11+20.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。