许多研究都表明运动可以促进认知功能，但其基本机制一直不清楚。现在，新的研究阐明了运行是如何提高学习和记忆的。发表在细胞代谢杂志上的小鼠研究中，研究人员发现了跑步增加了所谓组织蛋白酶B蛋白的水平，它刺激了脑细胞的增长，提高小鼠的记忆能力。由CTSB基因编码的组织蛋白酶B在癌症发展中的作用可能最熟知的;该蛋白质是由肿瘤分泌的，并且被认为可引发癌症转移。其他研究表明组织蛋白酶B在淀粉样蛋白脑斑清除中发挥作用，这对众所周知的阿尔茨海默病和其它神经变性病症的贡献。这项最新研究的资深作者国家老龄化研究所（NIA）的神经学家和他的同事说，他们的研究第一次将组织蛋白酶B与空间学习联系起来。锻炼使组织蛋白酶B水平增加研究人员决定把重点放在组织蛋白酶 B 在运动后，可能由肌肉组织分泌大量的蛋白质运送到大脑的左右。在实验室培养皿中，该研究小组将肌细胞暴露在各种运动模仿化合物，发现组织蛋白酶B是最分泌蛋白。研究人员还发现那些连续几周每天锻炼数次的小鼠的血液和肌肉细胞中组织蛋白酶B水平很高。更重要的是，将这些蛋白质运送到脑细胞，研究小组发现，这激发了脑细胞中发育和生长中发挥作用的分子 - 被称为神经发生的过程。考虑到这些研究结果，范普拉赫先生和他的同事着手研究组织蛋白酶B是如何因体力活动影响记忆能力的。为了达到他们的研究结果，该小组使用两组小鼠：一组无法产生组织蛋白酶B，而另一组既锻炼和久坐行为可正常生产的蛋白质。每天两个小组内的小鼠进行水迷宫测试，其要求他们池小内识别平台的位置。然而，老鼠的两组水迷宫测试发现，缺乏产生组织蛋白酶B小组的老鼠可能不具有记得平台的位置的能力，但正常小鼠可能。该小组认为这些结果表明，组织蛋白酶B在响应与运动时可能在存储器中发挥重要作用。“在此之前没有人发现组织蛋白酶B在空间学习效果中发挥的作用。”基于这项最新的研究和以前的研究，研究者推测组织蛋白酶B水平与各种疾病相关。该小组现在计划更好地了解组织蛋白酶B是如何触发神经提高记忆力的。在此期间，范普拉赫先生说，目前的研究结果强调健康的生活方式是非常重要的。

随着人口老龄化、环境恶化和生活习惯的改变，肿瘤已经成为一种发病率越来越高的恶性疾病，肿瘤患病率和死亡率的不断上升也促使肿瘤用药市场的不断增长。 双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，介导一系列免疫反应。根据双特异性抗体的结构可以将其分为IgG类亚型和非IgG类亚型两种，各类别下都具有多种不同的形式。其中又以IgG类亚型的三功能抗体(Triomab)和非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技术最为成熟，在治疗效果、成药稳定性等方面表现优异，目前在临床进展中最为靠前，两者分别已有对应产品上市：Trion Pharma公司的卡妥索单抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab(商品名Blincyto)。1有望成为抗肿瘤新优势方案与普通抗体相比，双特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，在治疗方面有以下优势：(1)通常两个抗原结合位点分别可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，将特定的免疫细胞通过重定向募集至肿瘤细胞周围以增强对肿瘤的杀伤力;(2)可以同时阻断两种不同介质通路而发挥独特或重叠的功能，介导多种免疫信号通路从而增强细胞杀伤毒性;(3)两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在地增加结合特异性，降低脱靶等副作用。因此，双特异性抗体在肿瘤免疫治疗和炎症治疗中展现了广阔的应用前景。在临床应用上，双特异性抗体展现了成本低、治疗效果好等显著优势。以代表双特异性抗体最先进技术的BiTE为例，与传统抗体相比在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100～1000倍，使用剂量可以降低为原来的1/100，显著降低药物治疗成本，拓展了市场空间。技术改进推进上市零突破，未来临床应用具备无限可能。双特异性抗体是一种新型的抗体制备技术，制备方法大致经历了以下三个阶段：化学偶联法、杂交瘤法和基因工程法。以双特异性T细胞衔接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技术为代表的新一代双特异性抗体在治疗效果、成药稳定性、制备工艺等方面表现极为优异，实现了双特异性抗体在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab在2014年年底已经正式上市，针对费城染色体阴性的前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗，并且正在扩展适应症范围，目前针对卵巢癌、胃癌和上皮组织癌的临床试验已经进展到临床Ⅱ期。此外，仍有10余个双特异性抗体产品正在开展临床试验。可以预见，未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期，不断上市的产品和持续证实的临床效果将不断吸引产业界和投资界的关注。 2Blinatumomab的快速审批Blinatumomab审查仅2月就获批上市，远超FDA药物平均审批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月从Micromet公司获得的一个BiTE技术的双特异性抗体，当时已进入临床Ⅲ期阶段。2012年Amgen公布了其大规模Ⅱ期临床试验的结果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗体生物制品许可申请(Biologics license Application, BLA)并授予2015年5月19日前的优先审查资格，并且在2个月不到的2014年12月3日就批准Blinatumomab上市，标准的两个治疗周期的定价达到17.8万美元。Blinatumomab的临床试验过程和仅2个月的快速审批相当于延长了该生物药的专利保护时间，预计5亿美元的销售峰值和显著提高的盈利周期对于生物药企来说都是难以抗拒的诱惑，这将大大刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。自2013年起双特异性抗体临床试验出现了明显增长，每年均保持在10个左右的新增数目，推动双特异性抗体行业走入快通道。2015年，FDA和EMA均已授予blinatumomab治疗多种类型血液癌症的孤儿药地位及突破性疗法认定，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)和惰性B细胞淋巴瘤、套细胞白血病(MCL)。成熟的BiTE技术和有效的靶点选择(CD19和CD3)使得Blinatumomab的适应症仍在不断拓展。3多家公司投资布局在新型抗体药物研发中，双特异性抗体是目前最为令人瞩目的方向，多个制药公司投资研发双特异性抗体药物，临床试验不断增加。笔者统计了截止2015年双特异性抗体药物的临床项目发现，目前有25个在临床试验阶段的双特异性抗体，其中Catumaxomab和Blinatumomab已经上市，另外包括已上市产品在内的9个产品的12个适应症处于临床Ⅱ期试验状态。双特异性抗体领域参与公司名单赫然包括安进(Amgen)、罗氏(Roche)、阿斯利康、赛诺菲、强生和礼来(Eli Lilly)等制药巨头。2014年起，强生、罗氏、赛诺菲等公司通过收购创新型生物公司及产品管线和创新型公司合作不断加码双特异性抗体领域，目前总投资额接近40亿美元，充分表明制药巨头们看好双特异性抗体领域的发展前景和潜在价值。 4国内：玩家少，市场大，未来广目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期，产品大多处于临床前状态。双特异性抗体是抗体药物领域最新的一个概念，被视为治疗肿瘤和癌症的第二代抗体疗法。最早大概出现在20世纪90年代，当时国外已经有学者开始研究具备两个抗原结合位点的抗体，到2009年第一个双特异性抗体Catumaxomab上市，中间经历了20年的发展历程。而国内的双特异性抗体研发处于起步状态，目前中国地区没有查到登记的临床试验项目，只有少数产品处于临床前研发状态，双特异性抗体在国内仍属于研发稀缺的品种。目前进行双特异性抗体研发的国内企业主要包括信达生物制药有限公司、武汉友芝友生物制药有限公司和博生吉医药科技有限公司以及丽珠集团，它们的双特异性抗体都处于临床前研究状态，上市公司参与极少。双特异性抗体作为一种前瞻性的备选药物，在技术上存在较大难点，研发投入周期长，大多都是创新型生物技术公司参与研发。而随着技术的成熟和产品的上市，大型药企参与竞争是必然的行业趋势。从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3～5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。5CAR-T疗法兴起的今天就是BsAb的明天CAR-T疗法和双特异性抗体都是肿瘤治疗领域的新兴方案，与传统的化疗和放疗相比具备疗效好、副作用低的显著优势。而CAR-T疗法在CRISPR的技术变革下迎来了行业发展的黄金时期，纳斯达克上市公司不断上涨的估值和不断上升的投资额都向市场证明了其领域的前景。笔者认为，双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一，巨头高投入和产品技术的成熟也将推动行业进入黄金时期。而在这样的大背景下，国内的双特异性抗体领域存在巨大机会。 

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制药公司挑选出一个有潜力成为重磅炸弹的候选药物并为之制定10~20年的开发规划通常是一个非常困难的决策过程。辉瑞全球肿瘤药物研发负责人、加利福尼亚大学药理学教授Bob Abraham近日接受了Business Insider的采访，给大家分享了辉瑞在挑选候选药物方面的一些经验。 Abraham表示：“我们全部的研发工作都强调以基础学术研究为指导，因此我们会像雷达扫描一样密切关注基础研究领域的重大进展，一旦出现有潜力的靶点，我们就会提早介入，而不是等这个靶点变得众所周知乃至于有17家公司在争相研发”。 基本上每家制药公司都会构建一个规模庞大的化合物库用于新靶点的筛选。去年底，阿斯利康和赛诺菲进行了21万个化合物的资源互换，以增强各自的化合物库储备。基于高通量筛选技术，他们可以在各种各样的细胞或分子模型上对这些化合物进行筛选，以此发现预期中的特定反应。在某些情况下，制药工业甚至会像《夺宝奇兵》一样在全球范围内寻找新的植物、草药、藻类、细菌、真菌等用于检测筛选。制药公司可能会为某个筛选出来的药物制定10~20年的开发规划，为此投入10亿美元以上的研发费用，但这个药物最终可能会成功上市，也可能不会。判断一个新药的成功率需要从多个角度，这正是新药研发工作最难的一部分。你不可能永远都正确，你有时候必须得承认“我们已经尽了最大的努力，但毫无所获”。你必须从失败的阴影里走出去，并不要再为之前的结果感到后悔！如果你想成为行业领先，你必须要承担一定的风险，而且要学会从失败中吸取教训。从生物技术公司买进已经显示出良好前景的候选药物，与生物技术公司合作或者直接收购某个公司也是获得重磅新药的好方法。外界有传辉瑞可能会收购Agenus，获得其用于治疗实体瘤的在研anti-CTLA-4抗体药物AGEN1884，但是Incyte和默沙东已经与Agenus在这个领域建立了合作，所以我不觉得这是一笔好交易。辉瑞最近还以52亿美元并购了Anacor制药公司，在这笔交易中，辉瑞获得了后者的旗舰产品crisaborole。Crisaborole是一种非甾体局部用PDE4抑制剂，用于治疗轻至中度特异性皮炎（湿疹）。 5月5日，辉瑞与WAVE Life Sciences签订了涉及5个项目总额9亿美元的研发合作协议。在这笔交易中，辉瑞拥有获得候选药物独家权利的选择权。在更多时候，新药研发像是一场高风险、长周期的赌局。就像赌场里的赢家一样，获得成功的制药公司通常不会把他们的全部时间和资金放在一个项目上。

2003年4月15日，也是一个人类史上里程碑性质的日子，中、美、日、英、法、德六国元首或政府首脑签署文件，六国科学家联合宣布：人类基因组序列图完成。这意味着人类的基因里所有的碱基对序列都已经破译完成，似乎接下来的问题就只剩下怎么来具体应用了。然而事隔13年之后，最新的研究结果表明，密码破解的事情远没有完，DNA里还隐藏着第二层遗传信息，而最有趣的是，发现这一秘密的竟然是一群理论物理学家。理论物理学家们近日确定了一则轰动生物界的消息：我们体内的遗传信息不仅仅只储存在DNA的碱基序列中，还有另一部分取决于DNA折叠成为染色体的方式。具体而言，DNA的三维结构将决定基因的表达。这些其实是生物学家早就知晓的事情，他们甚至已经找到了辅助折叠DNA的蛋白质。但是现在却是一帮物理学家首次将其中的奥秘揭露真正出来，而他们借助的工具就是计算机模拟实验。在我们继续往下说之前，我们先来小小地科普一下。虽然这是很多科学家早就知道的事情，但也许很多读者对此仍旧不能说是完全知晓。让我们先回顾回顾高中课本，沃森和克里克与1953年发现了DNA的双螺旋结构，并确定我们的遗传信息就储存在由G、A、C、T四种碱基组成的碱基对序列中。 DNA双螺旋的四种碱基这些序列将决定何种蛋白质将在何种细胞中生产。如果要说得再具体些就是每三个碱基决定了一个氨基酸，氨基酸手拉手组成肽链，最后肽链组合在一起，才是我们说的蛋白质。所以，如果你的眼睛是棕色的，那是因为你的DNA包含一段序列，在这段编码序列指导下生成的蛋白质，使你的眼睛变成棕色的了。以下是一段RNA提取DNA遗传信息，并且在核糖体内合成蛋白质的动画，整个场面宛如一个精密加工厂，无比神奇。但这并不是完整的机制，我们可以想象一下，我们身体中所有的细胞有的DNA起初都是一样的，为什么可以分化出不同的蛋白质来满足这么多有不同功能的器官的需要呢？我们胃部的细胞可能就不能产出使眼睛变棕色的蛋白质吧，但是它们却需要生产消化酶。那么这样的分工机制是怎样的呢？上世界80年代，科学家发现这种机制是由DNA在细胞内部的折叠方式控制的。此外环境的因素也是显著的，例如环境压力就能激活和沉默一些基因。 詹姆士·沃森（James Watson）， DNA基因模型的发现者之一DNA折叠其实是细胞最根本的控制机制。我们体内每个细胞都包含的DNA都长达2米多长，因此它们必须经过折叠才能稳定存在于尺寸极其微小的细胞内，成为染色体——就像一束束捆起来的绳索一样。而DNA折叠的方式就决定了那些基因将在细胞内是“可读取”的。简单而言就是，被折叠靠里的基因就“不可读取”，而在外侧的就“可读取”。通过这样的方式，不同的细胞可以决定需要去合成哪些蛋白质以满足不同的需求。近年来，生物学家已经开始罗列出决定DNA折叠的各种因素，以便分别研究。他们的研究方法包括着重研究某一段特定的序列，或是人为改变DNA的折叠后的结构。既然生物学们干得不错，那么理论物理学家为什么要来戗行呢？荷兰莱顿大学的一个研究团队已经能在基因组层面分析这种机制，同时借助于计算机模拟，他们已经确定这种折叠机制其实是作为遗传编码的一部分被写入DNA的。该研究团队是一群由赫尔穆特·斯奇萨尔（HelmutSchiessel）领导的物理学家，他们针对啤酒酵母和裂殖酵母的基因组做了计算机模拟。使用各种折叠机制随机决定了有着不同次级结构的DNA。通过计算机模拟，他们能看到DNA是怎样折叠的，也知道哪些蛋白质会被生产出来。研究结果进一步验证了他们的观点，折叠机制是遗传编码的一部分，其重要性不亚于碱基对顺序。 2007年4月19日，实验员在紫外光下将DNA的一个片段切除出来，用作DNA测序。而这也意味着DNA变异的方式也不止一种：除了改变DNA的碱基序列以外，改变DNA折叠的方式则是另一种。研究人员就此解释道：“决定DNA折叠机制可以改变，进而改变DNA的折叠形态和碱基对密码的“可读取”性，最后蛋白质的合成也将受到影响。”这也是对许多生物学家早就知道的机制的一种肯定。而更加令人激动的是，在此次研究中起到重要作用的计算机仿真模拟带来了一种全新的思路——科学家们也许可以通过控制DNA折叠机制进而控制基因表达，比如说地将我们不想要的基因隐藏起来，例如一些致病基因。而这条路可谓路漫漫其修远兮。不过，越来越多的科学家都在做这方面的研究。随着对DNA可控折叠的深入了解，我们最终可以利用它的可能性也在一点点地变大。相关文章已经在学术期刊《PLOS ONE》上发表。关于具体的试验方法，摘要如下：这些理论物理学家，采用了物理学家常用的模拟仿真来模拟DNA折叠的形状以及DNA折叠过程中会产生的变化。如图所示是他们用来模拟DNA折叠形状的模型：“刚性圆盘模型”（Rigid Base Pair Model）。每一个圆盘代表一段DNA，能上下左右摇摆，共有6个自由度的变化。不同的颜色代表它们由不同的碱基对序列组成，因而有不同的物理化学性质，所以自由度的变化程度也不一样。图中红色的小点是组蛋白八聚体，是染色体中DNA的连接处。图中就是仿真中要用到的147-bp-DNA模型，其中引入了147个“小圆盘”。 设置好模型的参数，接下来就是见证奇迹的时刻——跑仿真。贝赫鲁兹伊斯拉米莫萨兰（Behrouz Eslami-Mossallam）作为文章的第一作者，选取了理论物理常用的仿真手段：蒙特卡罗算法。这是一种与物质能量有关的算法，一般用于分子动力学的仿真，或是寻求多体系统的最低能量态。而这篇文章采用了后者的思路，选取了两个引入能量扰动的方式：改变空间结构以及改变碱基对序列的构成。你可以只选择改变空间结构，也可以只改变碱基对序列，或者两者一起发生变化。只需要选取要做出的改变，计算机就会自动地寻找该模型的最低能量态——即最稳定的状态。这看似简单的操作，背后蕴含的数学物理理论却是博大精深的，光是想象一下一个圆盘就有6个自由度，就可以知道这种多体系统的能量方程有多复杂了。而蒙特卡罗算法的应用层面可谓包罗万象，此前炒得火热的AlphaGo也是采用的此种算法。

近日，华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室、鲁华生物技术研究所魏东芝教授团队，在重组蛋白质药物靶向性改造及其应用方面取得重要研究成果，获得了一种对肿瘤细胞具有靶向性的重组蛋白TAT-IL-24-KDEL，并阐释了其作用机理，有望将其开发为抗肿瘤新药。近日，该研究成果在线发表在肿瘤研究领域着名期刊Oncotarget上。 白细胞介素-24 （IL-24）可以诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞的生长和活力几乎没有影响，因此，是一种极具潜力的蛋白质药物。本研究利用大肠杆菌表达系统对IL-24进行重组表达并对其抗肿瘤机制进行探索，根据IL-24的作用机理对其进行靶向性改造，使IL-24能够特异性的作用于肿瘤细胞中内质网上的分子伴侣受体GRP78。实验表明，其在体外和体内实验中均表现出良好的抗肿瘤活性。同时，本研究还发现在抗凋亡蛋白survivin高表达的肿瘤细胞中，IL-24的抗肿瘤活性在很大程度上受到抑制，而将survivin基因干扰表达后，肿瘤细胞对IL-24敏感性显着增强，因此，通过将survivin的小分子抑制剂YM155和IL-24进行联合治疗后，可以逆转肿瘤细胞对IL-24的抗性。该工作主要由师资博士后张舰完成，通讯作者为孙爱友老师和魏东芝教授，并得到了陶欣艺老师的大力协助。论文的研究工作，是在魏东芝教授领衔的重大新药创制专项“生物技术药物中试放大及分离纯化技术平台”支持下完成的。

日前，一些从事医疗投资和基因组医学研究的学者在艾瑞咨询主办的“基因测序赛道扫描沙龙”上探讨产业发展上的技术“劫”，希望明晰产业发展“路线图”。2016年3月，在科技部发布的重点专项申报指南的相关通知中，将“精准医学研究”列为2016年优先启动的重点专项之一，支持以基因测序为基础的精准医疗行业。从2014年卫计委对基因测序的临床短暂叫停，到当年发布试点名单，政策的重启，开动了我国基因测序产业“开往春天的列车”。试点一年多以来，相关行业、企业和研究单位纷纷找到方向，快速启动相关仪器、试剂、软件的注册工作，并带动了研究聚焦和资本聚集。读懂“二级密码”，才能和“病”搭上线从研究到临床，原来最大的障碍——钱的问题解决了，还有什么“劫”？与2001年人类基因组草图发表时相比，基因测序成本降至“万分之一”，然而临床应用却没有成倍增加。事实上，“测序”只完成了生命体“一级密码”的解读，要让它和疾病关联起来，还需要“解密”基因突变带来了哪些疾病，将“基因片段”和“疾病发生”匹配起来，完成“二级密码”的破译。中科院北京基因组研究所博士生导师方向东将临床应用的实现归结为3个要素：队列以及样本库是基础、可实现医学干预是核心、数据集成与分析是关键。因此，单独的基因测序数据并不能指导临床治疗，要习得“二级密码本”需要建立样本库、积累多维度数据并进行分析，一层层剥开“生命密码”，指导临床治疗。“是基因数据和多维度数据的解读能力，将基因测序技术推向临床诊断和治疗。”方向东说。然而，目前基因数据分析和解读能力仍然能力不足，基因数据的解读很大程度还停留在基因水平，而不是精确的基因突变水平，同时基因数据还不能同病患生理体征、生活习惯检测和微观环境等多维度数据进行综合分析。投资圈“在预热”，设备国产化不能成为“软肋”“说实在的，能够投资的公司只有百分之十几。”谈到在基因测序行业进行投融资的经历，君联资本总经理蔡大庆说，投资者应该明确要注资的是基础研究，还是能够商业化的研究？“有很多投资，投的是科研院所要进行的研究。”他认为目前的投资模式存在错位现象，一大批投资投向各种各样的研究，创业团队从事的却可能不是领域里所缺的，好的商业环境应该是“多家科研机构共同出资支持基础研究，到一定程度后，由商业机构接过去，再用到病人身上”。不仅投资没有形成合力，基因测序行业在互联网医疗里也算“冷门”。据艾瑞发布的《全球二代基因测序行业投研报告》显示，互联网医疗行业在2015年共获得141笔投资，金额15.1亿美元，其中我国基因测序行业仅获得16笔投资，金额为0.7亿美元，约为互联网医疗行业的1/20。调查显示，这是缘于我国基因测序行业上游设备制造严重依赖进口、且有现行可替代检测方法、医疗实际需求没有大量形成。关于设备的国产化，方向东认为虽然起步晚，但正在大步紧追，“华大基因发布了具有完全自主知识产权的基因组数据分析云计算平台BGI系统，华音康公司已生产出国产高通量测序系统，中科紫鑫开发的Pad测序设备几个小时内完成测序、便携小巧、适合临床，刚刚获得了国家六千万的仪器专项资助。”Pad测序可能帮助国产设备实现“弯道超车”，“如果掌上设备就能完成测序，那将带来结构性变化。”艾瑞研究院院长曹军波表示，硬件的便携性促成了互联网的发展，同样可以把基因测序“嫁”到各个产业上，“掌上设备让海量数据更易被采集，分析的样本库也将更庞大，后续撬动的市场规模将极其庞大。”“大数据”官方整合，多角度接入撬动市场样本库是基因测序迈进临床的“基础”。30年来，超过20万人的生物样本库在江苏泰州建立起来，60余万例食管癌的数据及400例以上食管癌完整的基因组、转录组、蛋白组数据也经过数年建立起来……这些分散的数据库需要进一步整合。方向东表示，“临床数据分析时，必须要有一个权威的数据仓储。科技部前年已启动了相关项目，投资数亿元做数据整合工作。”“这个行业的未来走势是什么样，会不会跟互联网领域趋同？”曹军波回答得很肯定：“的确呈现类似的特征。十几年内，测序技术不断变革，测序成本不断下降，这与科技创新的行业特征相吻合，如果有多方面的产业链进入，市场空间可以快速打开。”目前的基因测序应用领域包括遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、生物多样性保护等医疗和非医疗领域。“基因测序能支撑起背后更大产业链。”曹军波说，与“互联网+”相似，目前，很多投资方和企业所看重的，并不仅仅是基因测序本身，而是基于它能够撬动的其他相关市场。也就是说，技术和市场布局逐步完善的基础上，“基因+”也将变革诸多产业领域。

百济神州6月5日在ASCO2016壁报区展示了其人源PD-1单抗BGB-A317正在晚期实体瘤患者中进行的I期剂量递增研究的初步临床数据。该项多中心、开放标签I期研究在澳大利亚6家中心进行，主要考察BGB-A317单药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药动学和抗肿瘤活性。截至2016年3月29日，共有62例患者通过静脉注射接受了每2周1次BGB-A317（剂量范围0.5~10mg/kg）的治疗。另有38例患者接受每3周1次BGB-A317（2或5mg/kg）治疗以探索可能的替代给药方案。PD-1/PD-L1单抗目前已有4种实体瘤适应症获批，BGB-A317此项研究所招募的患者共涉及26种不同类型的肿瘤，但并未招募黑色素瘤和肺癌患者，肾细胞癌和尿路上皮癌患者占上述患者人数的15%。截至2016年3月29日，上述100例患者的安全性分析结果显示，BGB-A317最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（14%）、腹泻（11%）、瘙痒（8%）、皮疹（7%）和恶心（5%）。共报告9例药物相关的严重不良事件，包括3例结肠炎（2级2例， 3级1例）、2例低血压（3级）、1例输液反应（2级）、1例糖尿病酮症酸中毒（3级）、1例糖尿病（3级）、1例腹泻（2级）。其他治疗相关的3/4级不良事件包括疲劳（3级，2例）、高血糖（3级，2例）、ALT水平增高（3级，1例）、背痛（3级，1例）。截至2016年5月28日，共有94例患者被采集了至少一个肿瘤的成像结果或病情出现进展，可用于评估药物的抗肿瘤活性。尽管现在还处于非常早期的阶段，但初步证据显示有6例已经确证和5例未经确证的部分应答（PR）；另有3例患者的成像结果显示肿瘤明显缩小，符合PR的定义，但并未纳入分析。不同肿瘤类型患者的部分应答（例）情况见下表： 在其余可评价患者中，肿瘤类型包括子宫内膜癌、食管癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌、十二指肠癌、甲状腺癌、胆管癌、肉瘤、恶性胶质瘤、肝细胞癌、肛门鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、腺样囊状癌、下颌腺癌等，分别有1~4例的疾病稳定和疾病进展。

癌症免疫疗法是一种通过促进患者机体免疫系统靶向作用并且摧毁肿瘤细胞的能力，目前和癌症免疫疗法相关的许多药物已经被用来治疗黑色素瘤、肺癌、肾脏癌症等，而且很多药物在临床试验中都发现可以治疗其它疾病。目前开发可以操控机体免疫系统的药物还面临着严峻的挑战，在进行多项实验性疗法后，前期在细胞和动物机体中进行的实验给研究者们带来了可喜的结果，然而其所涉及的药物或许并不能够在临床试验中使用。 在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员Rony Dahan表示，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，但在多个国际上进行的试验中我们却看到了希望和实际临床效力之间的巨大差距。 如今刊登在Cancer Cell杂志上的一项研究报告中，研究者Rony Dahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。 建立良好的小鼠模型 通过靶向作用免疫细胞表面的CD40蛋白来激活免疫细胞的药物被证实可以以很多方式来促进机体的抗肿瘤效应，而且每一种效应都是通过名为树突细胞的免疫细胞来发动的；于是科学家们就认为，这些药物分子或许具有极大的希望，因为相比其它免疫疗法而言，这些药物分子可以诱发机体对肿瘤产生特殊的免疫应答，当然这些药物还可以同其它药物进行联合作用。 但到目前为止，科学家们尝试开发靶向作用CD40蛋白的抗体，但屡屡失败；为了寻找失败原因，科学家们就对小鼠进行工程化修饰，使得小鼠机体的免疫系统和人类更加相似。这种新型的小鼠模型就可以表达出人类版本的CD40蛋白及Fc受体，Fc受体就可以结合到抗体分子背后的Fc结构域位点。 不同类型的免疫细胞表达着不同的Fc受体，同时这些Fc受体还携带着不同的免疫特性，研究者们发现，名为FcRIIB的特殊人类Fc受体的参与对于人类CD40抗体的治疗活性必不可少，然而另外一种不同受体FcRIIA的参与或许就会中和CD40抗体的活性。本文研究表明，当提及人类CD40抗体时，Fc结构域就对于诱导机体产生有效的免疫反应来抵御肿瘤非常重要。 最后研究者Dahan说道，基于本文研究我们发现，当前正在开发的抗体或许并不能完全发挥靶向作用CD40的亲历，而利用我们已经开发的新型模型就可以帮助鉴别并且选择可以明显增强抗肿瘤活性的Fc工程化CD40抗体，未来我们还将进行更为深入的研究来对多种实体瘤进行候选抗体药物的临床试验。

在很长一段时间内被认作是“垃圾DNA”，我们现在知道了基因间的一些区域也执行着至关重要的功能。这些DNA区域突变可以严重损害人类的发育，有可能在生命后期导致一些严重的疾病。然而直到现在，都难以寻找调控DNA区域。 德国慕尼黑工业大学计算生物学教授Julien Gagneur，马克斯普朗克生物物理化学研究所(MPI) 的Patrick Cramer教授领导科学家们，现在开发出了一种方法来寻找活化和控制基因的调控DNA区域。 我们DNA中的基因包含着详细的蛋白质装配指令，这些蛋白质“工人”执行和控制着我们细胞中几乎所有的过程。为了确保每种蛋白都在适当的时间及我们身体的正确部位完成任务，对应基因的活性必须受到严格控制。基因间的DNA调控区域接管了这一功能，充当了复杂的控制机器。 马克斯普朗克生物物理化学研究所所长Patrick Cramer教授解释说：“一些DNA调控区域对于人类发育、组织保护和免疫应答等至关重要。此外，它们还在各种疾病中起着重要的作用。例如一些罹患癌症或心血管疾病的患者显示许多突变恰好存在于这些DNA区域中。” 当DNA调控区域活化时，它们首先会被拷贝成RNA。Julien Gagneur 教授说：“对于我们研究人员而言这些生成的RNA分子有一个大缺点：细胞会很快降解它们，因此直到现在都难以找到它们。但恰好这些短寿的RNA分子往往充当了重要的分子开关，在我们身体的某个部位特异地激活了所需的基因。没有这些分子开关，我们的基因就不会发挥功能。” 为短寿分子开关提供一个锚 Cramer研究小组成员Bj?rn Schwalb和Margaux Michel，以及Gagneur研究小组的科学家Benedikt Zacher，现在成功地开发了一种高度选择性的方法——TT-Seq（短暂转录组测序）方法来捕获并鉴别甚至非常短寿的RNA分子。研究结果发布在6月3日的《科学》（Science）杂志上。 为了捕获这些RNA分子，三位年轻的研究人员采用了一种策略：他们提供给细胞一种分子在几分钟内充当一种锚（anchor）。细胞随后将这种锚整合到了实验过程中它们生成的每个RNA中。有了这种锚的帮助，科学家们最终能够从细胞中搜寻出短寿的RNA分子，并检测它们。 Cramer 解释说：“我们用TT-Seq方法捕获的RNA分子提供了在某个时刻细胞中所有活化DNA区域——基因以及至今难以找到的基因间调控区域的快照。”“利用TT-Seq我们现在拥有了一个合适的工具更多地了解在不同细胞类型中基因的受控机制以及基因调控程序的运作机制，”Gagneur补充说。 在许多情况下，研究人员已很好地认识了在某种疾病中起作用的基因，但却不知道相关的分子开关。以Cramer和Gagneur为中心的科学家们希望能够利用这种新方法来揭示出一些在疾病出现或过程中起作用的关键机制。下一步，他们希望能够将他们的技术应用于血细胞以更好地了解艾滋病患者的HIV感染过程。 荷兰癌症研究所遗传学教授Reuven Agami与和同事们应用CRISPR搜寻了整个基因组中的调控增强子元件。他们将Cas9核酸酶靶向了从前鉴别出的两个转录因子p53与雌激素受体α(ERα)的增强子元件——这些转录因子结合DNA序列远距离调控了基因表达。在癌症中p53和Erα频繁发生突变及失调控。这一小组发表在2016年1月11日Nature Biotechnology杂志上的研究结果，阐明了两种蛋白的关键增强子序列，证实了CRISPR在系统研究非编码DNA序列中的实用性。 首次在全基因组范围内分析短串联重复序列(short tandem repeats，STRs)的特征，来自哥伦比亚大学工程学院及纽约基因组中心的研究人员领导的一个计算遗传学家小组，证实了过去被视作为是中性或“垃圾”的STRs实际上在调控基因表达中发挥了重要的作用。这项研究工作揭示出了调节基因表达的一类新的遗传变异，相关论文发布在2015年12月7日的Nature Genetic杂志上。 来自加州大学旧金山分校，麻省哈佛Broad研究院，以及耶鲁大学医学院的研究人员研发出了一种新型运算工具，能深入挖掘已有DNA数据库资料。利用这一方法，他们发现了某些DNA突变如何通过遗传传递疾病的。由此，再一次研究人员发现了所谓“垃圾”DNA序列的新意义，这些看似随机分布的短DNA序列实际上对于人类生理学具有重要意义。这一研究成果公布在2014年10月29日的Nature杂志上。

德国研究人员１日在英国《自然》杂志网络版上报告说，他们研发的一种纳米粒子核糖核酸（ＲＮＡ）癌症疫苗在小鼠实验和小规模人体试验中都取得不错效果，有潜力成为癌症免疫治疗的通用疫苗。癌症疫苗主要通过刺激人体免疫系统来对抗癌细胞，目的在于预防癌症或辅助治疗，并防止复发。目前正在研发或已经上市的癌症疫苗多数仅针对特定类型癌症，还不存在对所有类型癌症都具有效果的通用疫苗。德国研究人员利用类似细胞膜的脂类膜将ＲＮＡ分子包裹起来，形成ＲＮＡ－脂质复合物纳米粒子，通过静脉注射将这种复合物注射到患恶性肿瘤的小鼠体内，从而作用于小鼠体内的免疫细胞。这种脂质复合物可保护ＲＮＡ分子不被身体降解，同时引导ＲＮＡ被树突状细胞以及存在于脾脏、淋巴结和骨髓中的巨噬细胞所吸收，在这些部位，ＲＮＡ会被转译成一个癌症特异性抗原。实验显示，这种新型疫苗可在小鼠体内诱发一个强烈的抗原特异性Ｔ细胞免疫应答，对肿瘤生长发挥了一定抑制作用。研究人员为３名黑色素瘤患者注射了低剂量的新疫苗，患者体内出现了相应的免疫应答，即体内Ｔ细胞对肿瘤发起了攻击。研究人员说，由于几乎所有基于蛋白质的肿瘤抗原都可以通过ＲＮＡ进行编码，这种新型疫苗具有成为通用癌症疫苗的潜力。英国癌症研究所教授艾伦·梅尔彻斯评价说，这项研究尽管取得一定进展，但疫苗对癌症患者的疗效还需要更多验证，此外大规模生产这种复合物纳米粒子也存在不小挑战。

科学家已经使用人体自身的细胞清理功能找到了一种触发癌细胞死亡的新方法。通过利用一种叫做Bak的蛋白质活动——就像一位生物刺客杀死年老失调的细胞，这只澳大利亚团队已经可以让这种杀手蛋白质专杀癌细胞。  来自the Walter and Eliza Hall医学研究所的研究者之一的Ruth Kluck说：“当意识到我们发现一种激活Bak的全新方法时，我们非常激动。”  我们的身体在正常有序的细胞凋亡过程中会使用Bak。细胞凋亡可以去除体内不需要的细胞，但是如果它发生了故障，癌细胞就会肆无忌惮地扩张。  通过对Bak三维结构的了解，团队发现一种抗体可以依附在Bak蛋白上并且激活它。他们接着开始调查是否可以控制Bak蛋白的攻击目标。  Kluck说：“我们充满了兴趣想要研发可以激活Bak的药物，以治疗细胞凋亡出错导致的疾病，比如癌症。这个发现给了我们一个新的起点，从这里开始我们将会研发可以直接激活Bak并杀死癌细胞的疗法。”  科学家们已经知道一种叫做BH3-only的蛋白质可以激活Bak，但是他们现在有了新的激活方式。研究的下一步将是将抗体转为药物，将细胞里的Bak作为靶标，并在生物模型上进行测试。  这种药物同样可以治疗自体免疫疾病。研究者说，在这些疾病中，细胞凋亡功能的崩溃使得免疫细胞会反过来攻击人体，利用Bak也可以杀死这类细胞。  这对癌症研究是个激动的消息，科学家们正在一点一点攻克它，在化疗和放疗之外不断寻找更加有效，更加个人化的治疗方案。  从可以将化疗药物直接送进脑细胞的纳米载体，到更好地理解了癌症的源头，人类始终在向前推进，与癌症的斗争从未停止。这种可以激活Bak的新抗体就是攻克癌症的新滩头。随着研究的深入，它将会展示更多的潜力。  他们的研究发表在《自然·通讯》(Nature Communications)上。

包括Feng Zhang在内的研究人员已经证实，一种细菌蛋白确实能被用作替代编辑方法；该蛋白被假设是一个可用于RNA靶向编辑的工具，就像CRISPR-Cas9以DNA作为编辑标靶的方式。这一发现对一系列的生物学应用都具重要意义，这些应用包括RNA的标记、修饰和调节。所有种类的细菌中大约有一半会利用一种被称作“规律间隔成簇短回文重复序列及CRISPR相关基因（CRISPR-Cas）”的免疫系统，该系统能保护微生物免于受到病毒和其它入侵DNA的侵害。” 虽然近年的许多注意力聚焦于利用CRISPR-Cas来编辑DNA的能力，但特异性的针对RNA的系统则研究得较少。Feng Zhang和同事在此根据先前的研究怀疑某单一效应蛋白——来自细菌Leptotrichia shahii的C2c2可能是以RNA为标靶的候选蛋白，这一怀疑得到了证实。通过一系列的实验中，研究人员证明C2c2可被用来切断单股RNA，但双股RNA则不行；还有，它可在体内被用来敲出细菌的信使RNA。在测试C2c2在大肠杆菌中将特定DNA作为标靶的能力时，该团队发现，这一效应器最初聚焦于它的标靶RNA，随后发生的则是第二阶段的RNA非特异性降解。作者说，有可能存在其它的RNA靶向免疫系统，进一步的研究将导致用于体内RNA操纵的可编程分子工具的研发。作者们说，RNA操纵的一个例子包括用效应器分子来调节RNA的功能和翻译（它可被用于大规模筛检），构建合成的调控回路及用于其它目的。

近日《Radiology》期刊发表的一项研究显示，研究者利用动态增强MRI发现早期阿尔茨海默氏病（AD）的血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）存在渗漏。这项研究显示，血脑屏障的渗透性增加可能是该病的一个关键发生机制。血脑屏障是存在于脑血管细胞壁的一群细胞和亚结构，具有将血液和脑组织分离的作用，是保持脑组织处于健康条件下的必要构成。血脑屏障具有运输重要营养物质，阻止神经毒素，去除脑部多余物质的作用。在该研究中，研究者利用动态增强MRI检测了1例早期AD患者和17例健康人（年龄与AD患者相仿）的大脑情况。结果显示，AD患者的BBB渗漏率明显高于健康人，AD患者的灰质（包括大脑皮层，即大脑的最外层）的渗漏率显著增高。“血脑屏障渗漏意味着大脑失去了自身保护的方法，大脑细胞的稳定性受到干扰，神经细胞之间相互作用的环境变得不正常，”该研究的作者Walter H. Backes博士说道，“这将最终导致大脑功能的紊乱。”另外，研究者也发现了BBB损伤程度与患者认知能力下降的相关性，由此提示，BBB损伤是AD早期病理特征，可能在后期会有放大效应从而最终导致患者认知能力下降和痴呆。如果考虑到糖尿病和其他非脑血管疾病等因素，BBB损伤和AD病理学之间的相关性更加明显。根据这项研究，采用动态增强MRI检测BBB渗漏的最大益处是能发现AD疾病发展的早期微血管变化，而这种早期变化通常是没有症状的。“对于阿尔茨海默病研究来说，这项研究提供了一项新的检测工具，通过检测患者的BBB损伤情况而发现痴呆的早期和症状出现之前的病变。”

近日，Diabet Med发表了一篇队列研究，在2型糖尿病患者中分层对比了使用CKD-EPI方程和MDRD方程估算肾小球滤过率的心衰风险。目的：该研究的目的是调查2型糖尿病患者中慢性肾病流行病学协会（CKD-EPI）方程和肾病中饮食改善（MDRD）方程（eGFRCKD-EPI vs eGFRMDRD）估算肾小球滤过率的心衰风险预测和风险分层状况。方法：这项研究队列纳入了12256名白种人和16886名非裔美国低收入糖尿病患者，基线时年龄为30-90岁。根据不同eGFRCKD-EPI和eGFRMDRD分类，前瞻性评估心衰风险。结果：在平均6.5年的随访期内，一共识别出5043例突发心衰病例。对于非洲裔美国患者，eGFRCKD-EPI分类[≥90（对照组）、75-89、60-74、30-59和＜30 ml/min/1.73 m(2)]相关的心衰校正多变量的危险比（HRs）是1.00、1.11、1.31、1.75和2.93（P趋势＜0.001），对于白种人患者，分别是1.00、1.11、1.08、1.59和2.92（P趋势＜0.001）。eGFRCKD-EPI模型及其他风险因素同eGFRCKD模型及其他风险因素相比具有显著高的Harrell's C。重新分类从eGFRMDRD 60-74降至eGFRCKD-EPI 30-59和从eGFRMDRD 30-59降至eGFRCKD-EPI＜30 ml/min/1.73 m(2)的患者比未重新分类的患者具有较高的心衰风险。结论：肾功能受损（例如，GFR＜60 ml/min/1.73 m(2)）和2个方程估算的仅轻微降低的GFR（60-74 ml/min/1.73 m(2)）与心衰风险的增加相关。同使用MDRD方程估算的GFR，使用CKD-EPI方程估算的GFR能增加更多模型及其他风险因素的预测能力。同时，eGFRCKD-EPI能提供比eGFRMDRD更准确的心衰风险分层。

心脏并发症是糖尿病患者死亡的第一因素。近期，来自德州大学医学分校的研究小组发现了糖尿病患者的心脏损伤的机制。该研究结果发表在《Cell Reports》期刊。糖尿病患者患心血管疾病的风险是普通人群的2-5倍。几十年前临床医生已经发现糖尿病患者会发生一种名叫糖尿病性心肌病的病变，该病变是一种心肌异常，会导致心力衰竭。但是科学家对这种心肌异常的分子机制知之甚少，但是糖尿病患者发生心肌病变的机制是研究糖尿病性心肌病诊断和治疗的关键。RNA是编码蛋白质的模板。RNA经过剪接形成信使RNA（mRNA）用于指导蛋白质编码。RNA剪接错误与很多人类疾病有关，因为RNA剪接错误会导致错误或有害的蛋白质产生。研究者之前发现，在糖尿病患者的心脏组织中，RNA剪辑调控失调，剪接调控因子RBFOX2的水平升高。在这项研究中，研究者分析了糖尿病患者的心脏中RBFOX2调控失调的情况，并且分析了这种剪接改变对心脏功能的影响。研究发现，糖尿病患者心脏组织中错误剪接的RNA中有73%与RBFOX2结合。研究显示，这种剪接方式会干扰心脏中的正常基因表达图谱，尤其会干扰心肌组织中与分子代谢、细胞程序死亡、蛋白质运输和钙离子调控有关的基因。钙离子平衡是调控心跳的重要因素。“我们发现糖尿病患者在发生心脏并发症之前，心脏的RBFOX2功能处于紊乱状态。RBFOX2失控是心脏钙离子信号通路异常的原因”，该研究的主要作者N. Muge Kuyumcu-Martinez助理教授说道，“确认RBFOX2是糖尿病患者心脏并发症的重要因素，以及明确RBFOX2的调控作用，对于预防、诊断和治疗糖尿病性心脏病十分重要。” http://medicalxpress.com/news/2016-05-uncovers-mechanisms-underlying-diabetes-heart.html

日前，英国伦敦的一位外科医生在3D打印的病人前列腺瘤复制品的帮助下完成了一例复杂的前列腺手术。尤为值得注意的是，该手术是在伦敦Guy’s and St Thomas’s NHS信托基金会进行的，该信托基金属于英国国民健康服务（NHS）体系，这个体系是为全体英国公民提供全方位的医疗服务的，以免费为主。简单地说，就是类似于我国的公费医疗体系。 3D打印技术目前作为一种手术辅助工具在世界上得到了相当程度的应用，并且已经挽救了无数的生命。这是一种简单而有效的方法：医疗人员获得病人解剖结构的扫描数据，然后将这些扫描转化成可3D打印的数字模型并将其打印出来。最终的3D打印模型会被交付给外科医生，供其仔细研究并且为手术做准备。不过，尽管在手术计划中使用3D打印是一个令人振奋的医疗技术，但它还不能普遍使用。这是因为医疗3D打印目前仍属于实验性质，而且高品质3D打印设备的成本依然很高，因此3D打印机更有可能出现在富裕的私人诊所而不是更平民化的医疗实践中。因此，当3D打印有史以来第一次用于英国NHS这个为所有居民服务的免费国家医疗保健系统中时，这一消息是很令人兴奋的。Prokar Dasgupta教授是一位外科医生，曾在其他诊所利用3D打印的手术模型进行过类似的手术，正是他在伦敦的Guy’s and St Thomas’s医院进行的这一里程碑式的手术，在那里有一位65岁的病人需要进行前列腺癌肿瘤治疗。通过这种方式，外科医生能够在手术开始前近距离仔细观察3D打印的肿瘤复制品，因而可以免去许多之前手术中所需的临场发挥。“使用这种3D模型，我们可以更好地计划手术，我们可以更好地给病人提供建议。我们希望能够成功去除癌症，”Dasgupta教授说。“但是如果我没有这个，那就要靠猜测。” 这个3D打印模型是通过磁共振成像（MRI）扫描在医院的一个实验室得到的。3D打印过程一共花了12小时，费用约150 - 200英镑（220 - 293美元）。Dasgupta教授用于完成手术的机器人价格为200万英镑。此外，3D打印模型给了外科医生患者肿瘤形状和位置的大致概念，也显示了其前列腺腺体有一面是光滑的，这使得Dasgupta教授能够避免伤害到患者的神经束。他说：“这些神经束对病人很重要，它们有助于阴茎的功能性恢复。”据天工社了解，Dasgupta教授是第一个利用3D打印进行手术规划的NHS外科医生，从这一点上说，他可能创造了历史。这或许标志着3D打印技术在外科手术室中大规模应用的一个开端。

最近，来自澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所、墨尔本大学和清华大学等处的研究人员，发现了一类新的抗癌药是如何杀死癌细胞的，这一发现有助于解释“肿瘤细胞是如何对化疗产生耐药性的”。 研究人员研究了一类称为BET抑制剂的抗癌药物，这类抗癌药被认为是很有前途的新药，可用于治疗白血病和淋巴瘤等血液癌症。BET抑制剂可通过阻断BET蛋白而减缓肿瘤的生长，有一个蛋白质家族控制着这个基因是否开启或关闭。 虽然我们已经知道，BET抑制剂可有效地阻止肿瘤生长，但是，这种药物是完全杀死癌细胞或还是只暂它他们的增长，尚不明确。 澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所和墨尔本大学的Zhen Xu博士、David Huang教授、Stefan Glaser博士和同事们回答了这个问题，并在这个过程中发现了癌细胞对BET抑制剂产生耐药性的可能方式。他们的这一研究结果发表在5月8日的Nature子刊《Leukaemia》。 当用药物治疗肿瘤时，一些耐药肿瘤细胞可能生存下来并继续增长，从而导致疾病复发。该实验是由博士后研究员Xu博士完成的，揭示了BET抑制剂主要通过细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程而杀死癌细胞。Xu博士表明，BET抑制剂要想成功杀死淋巴瘤和骨髓白血病细胞，一个称为BIM的蛋白质（该蛋白可导致细胞凋亡）的存在，是至关重要的。 他说：“我们发现，当细胞凋亡被破坏时——例如由于BIM的缺失，BET抑制剂就不再有效。这表明，癌细胞——获得了驱动细胞凋亡的基因突变，会失去对BET抑制剂的敏感性，并因此能够在治疗中幸存下来，从而导致疾病复发。” Glaser博士表示，了解BET抑制剂如何起作用，可以帮助研究人员开发出改进的策略，使用这些药物来治疗癌症。他说：“理解药物如何发挥作用，可使我们有机会研究新的治疗方法，例如通过使用联合疗法，或改变治疗的剂量和时间，来防止出现耐药性。” 肿瘤耐药性一直是研究的热点。2013年7月发表于《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇新研究论文中，来自冷泉港实验室的一个研究小组，揭示了胰腺肿瘤内的一些生存信号，证实癌细胞周围环境中的一些分子，诸如结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor ,CTGF）提供了一些“支持生存”的信号，从而揭示了癌细胞耐药之谜。 2014年5月，来自复旦大学上海医学院的研究人员在新研究中证实，基因TEKT4所发生的遗传变化与对乳腺癌化疗药物紫杉醇（paclitaxel）抵抗有关。这一研究发现揭示了一些类型的乳腺癌患者对紫杉醇产生耐药的一种可能的机制。相关论文发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。 同期，来自蒙特利尔大学免疫学和癌症研究所(IRIC)的Kathy Borden及合作者们，发现了一种促使对一些急性髓性白血病（AML）抗癌药物形成耐药，由此最终导致癌症复发的机制。耐药形成是临床肿瘤学中存在的一个主要问题，也是许多患者癌症复发的原因。

“一次注射药效至少能维持4个月时间。”美国一个研究小组开发出一种控制血糖的新药，并在动物实验中获得成功。研究人员称，该研究涉及一种在人类大脑中天然存在的激素，未来有望为治疗糖尿病提供帮助。相关论文在线发表在《自然—医学》杂志网站上。Ⅱ型糖尿病是目前最常见的疾病之一，发病率在全球范围呈逐年增高趋势。其特点是血糖病理性升高，如不加以控制极易引发严重的并发症，甚至危及生命。此前有研究发现，将一种参与多个生物过程的激素——成纤维细胞生长因子1（FGF1）注射到小鼠的外周血液系统中，能产生很强的抗糖尿病效果。但要达到这一目的，需要的药剂量大，注射次数多。在新研究中，美国华盛顿大学的迈克·施瓦兹和他的研究团队换了一种思路，尝试将该激素直接注射到患有Ⅱ型糖尿病的小鼠和大鼠的大脑。结果发现，注射一次FGF1就能让这些动物的血糖水平至少4个月保持正常。研究人员称，这种治疗方法对由饮食引发的肥胖小鼠和遗传引发的肥胖小鼠都起作用。此外，对遗传引发的肥胖大鼠，该疗法同样证明有效。这种持久的抗糖尿病效果不受食物摄入或体重的影响，表明这种血糖水平的改善和体重减轻无关。该研究充分说明，大脑可对全身血糖信号传导产生强有力的作用。施瓦兹表示，虽然该疗法目前只对患有轻度糖尿病的啮齿动物有效，但由于涉及一种在人类大脑中天然存在的激素，意味着该发现存在着转化为糖尿病临床药物的潜力。但由于该疗法的具体机制尚不明晰，他们还需要进一步研究来回答这一问题，并确定FGF1是否具有副作用。

德国蒂宾根大学医学院23日宣布，该校研究人员发现，通过破坏某种蛋白质复合体稳定的方法，可以有效杀死肝癌细胞。C－MYC蛋白在癌症中扮演关键角色，与之相对应的基因也是一种重要的致癌基因，被视为“致癌主调节器”。超过一半的人类癌症都与C－MYC蛋白水平升高相关。因此，科学界一直在寻找抑制C－MYC蛋白的药物，但尚未成功。蒂宾根大学医学院的研究人员找到了一种降低癌细胞中C－MYC蛋白水平的方法。在动物实验中，研究人员利用这种方法成功杀死了肝癌细胞。简单来说，这种方法就是对C－MYC蛋白的“伙伴”极光激酶A下手，利用可结合极光激酶A的抑制剂，改变其结构，使极光激酶A无法与C－MYC蛋白形成蛋白质复合体。如此一来，癌细胞中失去“伙伴”的C－MYC蛋白水平快速下降，癌细胞也随之死亡。这项研究成果发表在英国最新一期学术期刊《自然·医学》上。

Cas9本质上是一种核酸酶，虽然科学家发现Cas9在真核细胞的基因靶向和编辑中具有重要作用，但是新的研究也在将Cas9用于体外和微生物细胞中来剪切DNA。过去6个月，多篇研究表明，作为一种可编程核酸酶，CRISPR/Cas9有多种新应用。3月份，加州大学旧金山分校（UCSF）Joe DeRisi领导的研究人员在Genome Biology上发表了一篇文章，他们利用Cas9从下一代测序文库和基于PCR的诊断中去除不需要的DNA种类。上个月，清华大学朱听课题组发表了一种方法，利用Cas9克隆细菌中100k长度的基因组序列。其他研究也证实Cas9在体外的应用提高了效率，扩大了合成生物学的可能性。很多人都预测，CRISPR正在成为生物学家研究中一种可靠、简便的工具。DeRisi说，“这只是Cas9和Cas9-like蛋白在体外应用的冰山一角。这些应用正纷纷浮出水面。”哈佛医学院George Church实验室的临床研究员Alejandro Chavez说，虽然目前CRISPR/Cas9的实验室应用已经很常见，但仍有许多新的应用待开发。利用Cas9优化基础实验室工作早前科学家们就发现了利用Cas9优化基础实验室工作的方法。2014年，首尔大学Jin-Soo Kim带领的韩国科学家们在Nature Communications上发表了一种方法，利用CRISPR/Cas9进行限制性片段长度多态性（RFLP）分析，实现基因分型。作者在文章中写道，“RFLP分析是最古老、最方便和最便宜的基因分型方法之一，但是这种方法受限于可利用的限制性内切酶位点。”利用Cas9，可以解决感兴趣的基因组区域内不存在可使用的限制性酶切位点的问题。安捷伦公司发言人告诉GenomeWeb，客户们已经开始使用他们公司生产的SureGuide CRISPR/Cas9 kit进行克隆，但是他们拒绝提供案例。在Kim的研究结果发表1年后，美国国家癌症研究所（NCI）的科学家们证明，Cas9可用于酵母整个基因的转化介导的重组（TAR）克隆，包括远端区域和长染色体位点。他们将这种方法的效率提高了一个数量级，从0.5%~2%提升到32%。他们的研究发表在Nucleic Acids Research。CATCH方法：克隆细菌中100k长度的基因组序列同一时间，清华大学朱听研究组也描述了一种类似的方法，克隆较大的微生物基因和基因簇。他们可以一步克隆大片段微生物基因组序列，最高可达100kb。朱听的方法称作CATCH，是Cas9-Assisted Targeting of Chromosome segments的缩写，发表在Nature Protocols上。该方法在琼脂糖凝胶中进行，他表示这样可以防止DNA打断（DNA shearing）。将细菌包埋到胶中，裂解细胞，RNA介导的Cas9消化细菌染色体，然后将目标区域连接到克隆载体上。最后将载体电转到新细胞中用于生产。 CATCH技术示意图Chavez说，“这在以前是很难做到的。”朱听的方法可以加速宏基因组研究。Chavez说，为了生物制品和药物研发，科学家们一直在研究细菌基因组中的操纵子区，该区域编码了一个启动子和一个完整的基因通路。细菌中的操纵子有时很难培养，由于片段太大无法用PCR克隆。基于CRISPR的克隆可以帮助科学家们利用微生物的海量酶类完成特定任务，并将其应用到人类研究中。朱听和其他共同作者在Nature Communications文章中提到，CATCH同样还能应用于测序。他们说，CATCH技术可以从已知的侧翼序列分离邻近任意的DNA片段，加速填补了测序基因组的gaps。同时它还能帮助进行人类疾病特异性基因的靶向测序。DASH方法：实现靶向富集这正是DeRisi及其UCSF同事的工作，他们利用Cas9来优化NGS和PCR技术。他们开发出一种方法，称作DASH，是Depletion of Abundant Sequences by Hybridization的缩写，即通过消除来实现浓缩。DeRisi说，“实际上是通过消除你不需要的东西达到富集的效果。” DASH技术示意图DeRis小组在发表于Genome Biology的文章中表示，这种方法既可以减少HeLa细胞中的线粒体rRNA，又可以富集病人样本中存在的病原体DNA。这个概念非常简单：利用CRISPR/Cas9切除掉那些不需要的DNA种类阻止它们扩增。任一被切除的序列都没有侧翼接头，因此也不会进行扩增。对NGS而言，这一步可用于建库后和测序前。DeRisi说，“这个过程一共需要5万~10万个向导RNA（guide RNAs）来移除所有我不希望存在的东西，它的特异性极高。你可以在不知道目标区域是什么的情况下获得靶向富集。”利用磁珠进行消除也是一种类似的方法，但DeRisi认为，与DASH相比，磁珠的方法草率、不精准且不定量。莱斯大学教授David Zhang和他的公司Searna同样在研究一种杂交的方法消除野生型DNA，应用于测序和PCR。DeRisi和Chavez都指出这种方法可应用于诊断。DeRisi说，“如果我对一个人类样本测序来检测是否含有病原体，99%的DNA是人类的。这并不是我希望看到的，我希望看到的是病原体。”对于癌症诊断，DASH可以帮助解决那些深度肿瘤测序无法解决的问题。Chavez说，“在NGS扩增步骤中会产生错误，你可能发现了一些癌症等位基因，但是实际上它们并不是真的存在。”在液体活检中，去除野生型DNA非常有用。Chavez说，对于实体瘤，小肿瘤脱落的DNA比大肿瘤少。通过消除野生型DNA富集循环肿瘤DNA可以帮助监测和诊断那些小肿瘤。关键在于特异性，这是临床诊断需要而CRISPR/Cas9可以提供的。DeRisi说DASH很便宜，每个反应约4美元。他表示还没有将这项技术商业化的计划。他说，“每个反应4美元，任何人都可以在实验室使用它，这类工具不应该被专有，它的应用也不应该。”

阴道流血患者超声有时发现绒毛膜下血肿，胎盘早剥和早产的风险增高。多数患者无妊娠并发症，不需任何特殊治疗。2016年5月，发表在《Fertil Steril》的一项前瞻性队列研究表明，低剂量阿司匹林增加妊早期女性绒毛膜下血肿风险。目的：旨在确定，不孕症和反复流产（RPL）患者中，以及一般产检人群中，妊早期超声检查诊断的绒毛膜下血肿（SCH）的发生频率。旨在确定辅助生殖技术或抗凝药物的使用，如肝素和阿司匹林（ASA），是否会影响SCH的发生频率。设计：前瞻性队列研究。设置：不孕不育门诊和普通产科门诊。患者：533名妊早期女性。干预：无。主要结局测量指标：基于诊断、抗凝药的使用和生殖医学治疗的女性中，绒毛膜下血肿的发生频率。结果：研究组321名和对照组212名妊早期女性中，分别有129名（40.2%）和23名（10.9%）发生了SCH。生殖医学诊断和肝素的使用并没有影响妊早期SCH的发生频率，但是，不管生殖医学诊断或治疗方法如何，与未服用ASA的患者相比，服用ASA的患者，其SCH的发生几乎增加了4倍。结论：ASA的使用与妊早期进展SCH风险的增加相关。不孕不育门诊就诊的怀孕患者与普通产科门诊就诊的患者相比，SCH发生频率的增加与ASA的使用高度相关。

研究人员表示，tau蛋白缠结较β淀粉样蛋白（Aβ）沉积能够更好的展现阿尔茨海默病（AD）进展期间的认知变化。利用最近可用的tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像，Beau Ances（美国圣路易斯华盛顿大学）及其同事对10例轻度AD患者的tau蛋白和Aβ沉积形态进行研究，并与36名认知健康的成人比较。他们发现，tau蛋白沉积在AD患者中更高，可准确辨别有无AD（基于临床痴呆评定量表，CDR）的患者，其区分能力显著高于Aβ沉积形态。“与CDR评估一致，tau蛋白形态与参与者的痴呆状态更强烈相关。”研究小组在Science Translational Medicine上报告。tau蛋白沉积与Aβ蛋白沉积之间关系密切，但有不同的形态，tau蛋白沉积更多发生在颞叶，Aβ蛋白沉积更多出现在额叶和顶叶。此外，颞叶及全脑区域的tau蛋白沉积也与脑脊液tau蛋白检测（常用于临床前AD分层）显著相关。研究人员指出，这种关联形态上比较特殊，可能反应了生物标志物发展的有序本质。“一旦检测到tau蛋白病变，患者就已经存在Aβ病变，这支持两者之间存在显著关联。”他们表示。“这些证据表明，相同的病理过程可由CSF和成像技术检测。”研究小组指出：“这一发现强调tau蛋白成像是AD相关病变的重要标志。”他们还发现进一步的证据也支持这一观点，对参与者进行情景、语义、工作记忆等4个认知区域的神经心理学测试。对于每一个认知区域，PET tau所占原因是PET Aβ的2~9倍，使得PET tau在预测认知功能方面占主导地位。颞叶tau蛋白是认知表现的强有力的预测因子，研究人员表示：“这一区域的tau蛋白病变程度足以预测疾病早期阶段的认知障碍。”“这些数据表明，PET Aβ和tau成像的不同作用角色在不断发展。PET Aβ仍是早期检测临床前AD病变的强有力的工具。然而，我们的数据表明，PET tau与疾病阶段密切相关，且症候学在追踪疾病修饰疗法的有效性方面将是至关重要的。”

【新闻事件】：今天G1 Pharmaceuticals宣布获4700万C轮支持，将用于两个CDK4/6抑制剂G1T28 和G1T38的临床开发。G1T28虽然是一个CDK4/6抑制剂，但将是第一个用于降低化疗对骨髓和免疫系统损伤的该类产品。G1T38的定位是best in class，在目前的支付环境下、尤其是抗肿瘤领域是个不靠谱的策略。【药源解析】:CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白，如果抑制这两个酶可以把细胞分裂控制在G1阶段。有很多肿瘤增长依赖CDK4/6，但也有一些肿瘤不依赖这两个酶，比如小细胞肺癌和多数三阴性乳腺癌。除了肿瘤细胞人体还有一些正常细胞也处于较高速度分裂状态，比如血细胞和免疫细胞。因为化疗对这些高速分裂细胞杀伤力很强，所以化疗的一个主要副作用是对骨髓和免疫细胞的杀伤，这也是化疗剂量的主要限制因素。鉴于很多化疗对免疫系统的损伤可能降低了免疫系统清除肿瘤的功能，所以保护化疗使用时的免疫系统将是个很有意义的科学实验。G1T28在化疗之前使用，把免疫细胞控制在G1阶段避免后面化疗对这些细胞的损伤。这是一个很有创意的使用CDK4/6抑制剂策略，但是这也是一个未经临床确证的策略，所以G1T28的成功率与辉瑞CDK4/6抑制剂palbociclib已经上市没有太大关系。这是一个全新的适应症，将面临所有首创新药需要面临的障碍。虽然CDK4/6抑制剂的机理安全性风险基本消除，但是G1T28的选择性是否能达到palbociclib的水平还有待观察，很多早期的CDK4/6抑制剂因选择性不够高导致毒性太大。G1T38则是针对依赖CDK4/6增长的肿瘤，这和第一个上市的CDK4/6抑制剂palbociclib用法是一样的。Palbociclib已经成为辉瑞产品线里最重要的一个组成部分，上市一年多一点上季度销售已达到4.3亿美元。礼来和诺华的同类药物在palbociclib显示疗效后也加速了临床开发，所以一两年内应该至少有3个CDK4/6抑制剂在市场上。这样G1T38在竞争中将面临后上市和市场推广相对弱小的双重不利因素，当然不排除如果G1T38确实有优势被辉瑞收购作为palbociclib换代产品的可能。CDK4/6抑制剂的开发并不是总像现在这样高效率。事实上在很长时间内这类药物的开发如同其对细胞分裂的作用一样处于停滞状态。Palbociclib早在2001年就被合成，但到2009年才开始第一个二期临床。前年Ken Garber在科学杂志写了一篇名叫The cancer drug that almost wasn't的文章，详细介绍了这类药物的开发历程。G1 Pharmaceuticals的意思显然是指其核心产品把细胞分裂控制在G1阶段。但最近UniQure基因疗法从一针治愈的远大目标演化成只治愈一例的不幸现实令我对G1这个名字略有担心，希望他们这些产品不要永远停留在一期临床上。

根据近期在线发表于《Circulation Research》上的研究，治疗胃灼热和胃食管反流药物的长期使用加速血管老化。这可能导致心血管疾病、血管性痴呆和肾功能衰竭增加。 未暴漏于PPIs时内皮细胞内的蛋白质聚集 暴露于PPIs时内皮细胞内的蛋白质聚集这些研究结果是John Cooke博士5年多前开始的研究中一个进程，支持最近关于长期使用PPIs（质子泵抑制剂）与心脏病、肾衰竭和痴呆的联系。质子泵抑制剂如埃索美拉唑（Nexium）被广泛用于治疗GERD。这些药物在美国作为非处方药物出售，所以不需要医务监督。虽然这些药物是有效的，但不被批准长期使用，并且证据表明，高达70%的PPI使用可能是不合适的。文章的资深作者Cooke和研究团队发现，PPIs的慢性暴露加速人类血管内皮细胞的生物老化。正常状态下，人类内皮细胞创建一个类似聚四氟乙烯的涂层防止血液粘稠。当年老、生病时，内皮细胞变得更像Velcro（创可贴），血液成分粘附在血管上形成堵塞。“当我们的内皮细胞一段时间内暴露于这些质子泵抑制剂，我们观察到细胞老化加速，” Cooke说。“质子泵抑制剂也减少内皮细胞溶酶体的酸性。溶酶体是细胞垃圾处置站并且需要酸才能正常工作。我们观察到细胞垃圾积累在内皮细胞，这正是加速老化过程的因素。”Cooke怀疑这可能是解释PPI长期使用者心脏病发作、肾功能衰竭和痴呆风险增加的统一机制。“几个星期内这些药物似乎并不影响心脏和血管。然而，我们迫切需要研究和评估在广泛人群中这些药物的长期使用对血管健康的影响。我们还需要考虑这些药物是否真的不需要医疗监督。”Cooke的早期研究发现，在分子水平上，质子泵抑制剂可能会导致长期的心血管疾病，增加患者心脏病发作的风险。心血管疾病研究所的Cooke说，虽然PPI被证明影响血管老化，H2受体阻滞剂如雷尼替丁对内皮没有不良影响。FDA估计，在美国约有1/14的人使用PPI。2009年，质子泵抑制剂是美国第三大常用药物类型。除了GERD和胃灼热，质子泵抑制剂被用于治疗各种疾病，包括幽门螺旋杆菌感染、佐林格-埃利森综合征、巴雷特食管等。

近日，中国科学技术大学教授田志刚研究组在肝脏免疫耐受研究领域取得新进展，揭示了乙型肝炎病毒（HBV）通过肝脏免疫耐受而逃逸免疫攻击的新机制。该研究成果于5月2日在线发表在Journal of Experimental Medicine (JEM)上。论文共同第一作者为课题组的曾筑天和李璐。肝脏免疫耐受特性是维持肝脏稳态以防止肝脏过度免疫-炎症损伤的基本特性，也是各种病原体藉此持续感染而不易被免疫清除的关键原因，有关肝脏免疫耐受的免疫学机制一直不甚明了，限制了对各种肝脏疾病机制研究和诊疗技术的发展。田志刚课题组应用肝脏HBV持续携带的小鼠模型，发现经典免疫效应分子γ-干扰素可导致全身循环的HBV特异性免疫效应细胞在肝脏长时停留而被清除，实现“坟墓”效应，展现出肝脏作为局部器官对全身免疫系统的整体负向控制效应。他们发现γ-干扰素缺陷的HBV携带小鼠无法维持针对HBV的全身免疫耐受，外周HBV疫苗免疫接种可以在此小鼠中激发抗HBV的免疫应答，而HBV疫苗无法逆转野生型HBV携带鼠的免疫应答。进一步的研究发现，乙肝病毒核心抗原可以引发肝脏CD4+T细胞持续分泌γ-干扰素，后者诱导肝脏巨噬细胞产生T细胞趋化因子CXCL9，并通过趋化受体CXCR3促使抗病毒CD4+T细胞滞留在肝脏进而发生凋亡，从而导致全身抗HBV病毒T细胞被肝脏免疫耐受机制“克隆清除”。这些结果不仅揭示了肝脏诱导全身免疫耐受的新机制，也为靶向γ-干扰素开发HBV治疗性疫苗提供了新的思路。上述研究得到国家科技重大专项、国家重大研究计划、国家自然科学基金和中国科学院重点项目的资助。

由结核分枝杆菌引起的结核病仍然是世界范围内主要的传染病杀手。根据WHO最新报道2014年全世界有960万人患结核病，150万人死于该疾病。2014年，全球预计48万人患耐多药结核病。结核病还是艾滋病毒阳性患者的首要死因，2015年，三分之一的艾滋病死亡是由结核病引起的。中国是结核病发病人数较高的国家，仅次于印度。联合起来消除结核病，这是2016 年WHO 世界防治结核病日的主题。随着世界范围内耐药结核病出现，亟需对结核分枝杆菌有直接抗菌效果或增强宿主免疫力的新型药物。在今年世界防治结核病日不久，国际专业权威杂志《Respirology 》刊登了一篇由科罗拉多大学医学院副教授，中国籍旅美科学家白西元博士（Dr.Xiyuan Bai) 领导的文章：Curcumin Enhances Human Macrophage Control of Mycobacterium Tuberculosis Infection. 该文章报道了一项最新科研成果： 姜黄素有助于治疗耐药结核病。他们在过去研究结核杆菌侵染人体细胞免疫应答的基础上，利用姜黄素处理受感染培养的人体免疫细胞（巨噬细胞）发现，姜黄素能够成功地刺激受感染培养的人体免疫细胞（巨噬细胞）去消灭结核分枝杆菌。在这个过程中，姜黄素拟制了细胞核转录因子（NFk-B)，从而引起受感染的人体免疫细胞（巨噬细胞）的调亡和自噬。白西元博士从事分子生物和生化免疫药物的基础研究，近几年来取的了一系列重大科研成果。姜黄素调节人体免疫抵抗结核菌的侵染和扩散是他们的研究项目之一。这项研究表明：姜黄素能够调节人体细胞免疫应答，使之能够有效的杀灭结核分枝杆菌。动物实验和临床试验有待进一步验证，一但证实其功效，姜黄素可能成为未来有效的结核病治疗方法，因为这种治疗手段不易产生耐药性。该篇文章发表后，美英德等西方媒体和印俄等几十家媒体竞相报道，不仅在海内外学术界和医学界引起强烈反响，而且受到许多国家的研究机构和公司的关注。中药是中华民族的医药宝库， 是祖先留给我们的宝贵财富。姜黄为常用中药，椐报道，它具有降血脂，抗氧化，抗癌等作用，临床广泛应用，姜黄素是其主要生物活性成分。由于中药副作用小，造价低，受到西方国家的重视。海外华人为中国科学家在美首次发现姜黄素在结核病防治方面潜在作用及对医学界做出的重大贡献而自豪，也希望该研究成果早日惠及人类健康。

Venclexta?（Venetoclax）是由艾伯维公司研发，于2016年4月11日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，在不到1年内连续获得3次突破疗法认定。该药用于治疗带有17p基因缺失突变并且曾接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。Venclexta?为片剂，有10 mg， 50 mg和100 mg 3种规格。初始剂量为第一周每日一次，每次20 mg，然后经过一个每周剂量递增的方案（50, 100, 200, 400 mg/天），经5周达到每日400 mg的剂量。该药获得三次突破性疗法认定2015年4月，单药治疗有17p缺失基因突变患者的慢性淋巴细胞白血病；2016年1月，联合利妥昔单抗用于治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病；2016年1月，联合去甲基化药物（HMAs）一线治疗不适合标准诱导治疗（高剂量治疗）的急性髓系白血病（AML） 作用机制 Bcl-2家族蛋白是一类细胞凋亡蛋白，在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。正常情况下，Bcl-2家族蛋白与Bax形成二聚体以及自身二聚调控细胞的凋亡。B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）是Bcl-2家族蛋白中的一种抑制凋亡蛋白，在某些癌细胞中高度表达，选择性的抑制Bcl-2已经成为抗肿瘤药物的热门靶点。Venetoclax是一种选择性的Bcl-2抑制剂，旨在恢复细胞的凋亡功能，发挥抗肿瘤的作用，它也是全球首个上市的蛋白-蛋白相互作用抑制剂。研究关键数据 同靶点在研及上市药物 关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）慢性淋巴细胞性白血病是一种影响B细胞淋巴系统的恶性肿瘤，这种血液病的特点是产生大量不成熟的淋巴细胞，在骨髓内聚集，抑制 骨髓的正常造血。CLL进展缓慢，通常患者保持无症状达数月至数年，常见症状是淋巴结肿大，肝脾大，贫血，出血等，发病原因尚不明确。CLL是成人白血病患者中最常见的类型。在美国，占新确诊白血病的四分之一。关于治疗CLL药物CLL的治疗主要以化疗为主，临床上使用的主要是各种烷化剂，例如环磷酰胺，苯丁酸氮芥和嘌呤类似物氟达拉滨等，目前化疗仍是治疗CLL的一线药物，但对患者的总生存期并没有明显提高。与单纯使用氟达拉滨和环磷酰胺相比，联合使用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的免疫化疗方法使疗效（ORRs，PFS和OS）得到大幅度提高。近年来，随着对CLL的发病机制和信号通路中关键分子的认识加深，人们开发出了许多新的治疗靶点，例如BTK抑制剂，上市的有依鲁替尼（Ibrutinib）；PI3Kδ抑制剂，上市的有Idelalisib，还有本文讨论的靶点Bcl-2抑制剂，上市药物有Venetoclax。此外，还有几个靶点也在开发中，目前未有药物上市。临床研究数据Venetoclax的获批是基于一项II期临床试验（NCT01889186），作为单药用于治疗106例17p基因缺失突变的复发性或难治性CLL患者，临床疗效的主要终点是总缓解率（ORR）。结果显示，CLL患者的ORR高达80.2%，95%CI（71.3, 87.3），达到了主要终点。常见的不良反应（>20%）有中性粒细胞减少症，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少以及疲劳。严重的不良反应有肿瘤溶解综合征，但可以通过调整剂量避免。市场分析17p基因缺失突变发生在约10%的未经治疗以及20%的复发性CLL患者中，17p基因突变导致CLL患者的预后很差，Venetoclax针对biomarker为17p基因突变缺失的难治性CLL患者患者所开发的新靶点药物，市场前景光明。Abbvie的畅销药阿达木单抗面临多种仿制药的挑战，Venetoclax的成功上市完美地填补了Abbvie的自身肿瘤学研发管线。Venetoclax联合依鲁替尼（abbvie收购Pharmacyclics获得美国销售权）将是治疗CLL的一流组合疗法（临床试验招募中）。据Evaluate Pharma分析，Venetoclax在2020年预计销售额达到14亿美元。免责声明：此微信数据源自美国（FDA)、日本（PMDA)和欧洲（EMA)的研究结果,并不一定适用于中国地区用药指导，如有需要请咨询专业医生和药师。

2016年4月25日，AstraZeneca宣布美国FDA批准Bevespi Aerosphere (glycopyrrolate and formoterol fumarate) 吸入气雾剂治疗长期，维持治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD)的气道阻塞，包括慢性支气管炎和肺气肿。执行副总裁表示:'很高兴Bevespi Aerosphere 获得批准，同时，为患者提供了LAMA/LABA加压计量吸入器，使用我们独特的配方技术。LAMA/LABAs成为COPD患者的一种首选的治疗选择。目标是提供最大舒张，使患者更好的呼吸，更有效的帮助他们。Bevespi Aerosphere需日服2次， 固定剂量双支气管扩张剂，联合甘罗溴铵，一种长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA） 和福莫特罗富马酸，一种长效 β-2 受体激动剂 （腊八） 相结合治疗。FDA 批准基于PINNACLE试验，表明24周时，与单组分及对照组相比，Bevespi Aerosphere显著改善早上用药前的每秒的呼吸量(FEV1) (p

莱斯特大学领导的一个国际研究小组经五年研究，通过使用果蝇作为实验对象，发现一种“扭转”神经退行性疾病症状如帕金森症和阿尔茨海默氏症的方法。研究人员表明,遗传和药理方法可用于降低有毒代谢物的神经系统水平,从而减轻一些神经衰弱的症状。这项研究是莱斯特大学Flaviano Giorgini教授的实验室工作的卡罗·布雷达博士领导的，发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上。此研究与马里兰大学医学院(美国)进行了密切合作,有 Robert Schwarcz教授, 和Korrapati Sathyasaikumar博士 and Francesca Notarangelo 博士。还有莱斯特大学的其他同事们有Charalambos Kyriacou教授,Shama Idrissi教授, Jasper Estanero教授, Gareth Moore教授, 和r Edward Green博士。莱斯特大学国际知名的遗传学系Giorgini教授,说:“我们的研究重点是为了更好地了解疾病的机制,导致神经退行性疾病症状的发病和进展。这些疾病在特定人群的大脑内的神经细胞死亡,导致患者的运动和认知功能障碍的严重问题。”“全世界的两种最常见的神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。这些疾病的治疗选择是有限的,到目前为止没有治愈性。我们希望通过改善我们的知识了解这些神经细胞如何在大脑中生病和死亡的,我们可以帮助想方设法干扰这些过程,从而延缓疾病的发作或预防疾病。”新出版的研究利用实验室常见果蝇--黑腹果蝇，为了探索犬尿氨酸通路中的特定代谢产物的作用，建立阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏舞蹈症病的神经细胞缺失模型。由莱斯特团队和其他的过去的研究，一些对神经细胞有毒代谢物及其水平增加了这些疾病。在过去,研究人员发现,他们可以用基因方法抑制(或“缄默”)在这个途径两个关键酶——TDO和KMO——的活性，降低有毒代谢产物的水平,减少在亨廷顿氏舞蹈症的果蝇模型神经细胞丧失。在当前的研究中,他们发现了如何抑制这两种酶提高苍蝇“症状”,因为增加“保护”犬尿氨酸途径代谢产物被称为犬尿酸水平来抵消有毒代谢产物的影响。 Giorgini教授说:“在犬尿氨酸通路中的“好”和“坏”代谢物水平有一个很好的平衡。疾病状态下,它转向“坏”,通过抑制TDO或KMO,我们可以改变它回到“好”。例如,我们发现,如果我们抑制TDO或KMO在亨廷顿症的苍蝇中，我们发现可以减少神经元的损失。在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的苍蝇,我们看到这些苍蝇,缩短寿命的延长，我们也可以扭转运动的缺陷。我们甚至可以用药物类化学物质抑制TDO,这也能够缓解症状。”布雷达博士说:“开发“降低”这些酶的药物具有相当大的利益,所以我们希望我们的工作可能会引导未来的药物来治疗这些毁灭性的疾病。神经退行性疾病在有限的的治疗方案下是毁灭性疾病。这些疾病的主要危险因素是衰老——我们的社会变得更长寿,我们正面临着患有这些疾病的个人数量急剧增加。”Giorgini教授补充道:“这些结果,我们为之兴奋,因为他们认为抑制TDO和KMO可能是一个通用的策略用来改善无数神经退行性疾病的症状,不仅仅帕金森症和阿尔茨海默氏症。事实上,五年前我们第一次表明,这些处理可以改善亨廷顿氏舞蹈症模型苍蝇“症状”,所以我们下一步就是在哺乳动物模型验证我们的工作,最终,看看这些药物可以帮助在临床试验中患者。”这方面的工作被CHDI基金会,美国国立卫生研究院和英国帕金森症协会支持。英国帕金森症协会研究通讯主管，克莱尔·贝尔研究评论,说:“帕金森病是一种进行性大脑神经系统的疾病,症状出现时大脑中70%的神经细胞丢失。”“不幸的是，目前的治疗方法只能解决当前条件的症状,但不能减缓或阻止这些细胞的退化。”“这项研究侧重于保护脑细胞,比如那些迷失在帕金森氏症,通过针对犬尿氨酸通路中的蛋白,可以提供一个转折点在对抗目前无法治愈这种情况。” ”有很多潜在的利用保护蛋白质的力量防止脑细胞损失,和英国帕金森症协会正在通过投资GDNF临床试验,开发一种支持大脑细胞的生存蛋白质。”“继续诸如此类的研究，可以帮助打开进一步的发现为治疗的大门。在英国一天可以治疗遭受此条件影响的127000人。”