卵巢癌是一种女性常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。我们继承的基因会影响我们罹患卵巢癌的几率，一项最新基因组研究确定了与罹患卵巢癌风险相关的 12 种基因变异。美国疾病控制与预防中心（CDC）报告说，2013 年在美国有将近 21,000 名女性被诊断为卵巢癌，超过 14,000 名女性因此而死亡。早期发现卵巢癌对于提高患者生存率至关重要。如果卵巢癌能够在早期得到诊断——也就是说，在卵巢癌扩散之前获得诊断的话，其存活率估计能达到 92%。然而，据美国癌症协会的数据显示，目前只有 15% 的卵巢癌能够在早期就得到确诊。由来自英国、美国和澳大利亚的科学家组成的一个国际研究团队开展的最新研究确定了 12 种可能会增加罹患上皮性卵巢癌几率的基因变异。上皮性卵巢癌（EOC）是最常见的一种卵巢癌。它是在覆盖卵巢的上皮（组织）中形成的。这项最新基因组研究成果发表在《自然遗传学》杂志上。基因占上皮性卵巢癌（EOC）风险的三分之一该项最新研究作为大型基因组研究 OncoArray 联盟项目的一部分，对将近 450,000 个样本进行了研究，以期找出几种最常见癌症的遗传背景。OncoArray 联盟采用的是一种全新基因分型技术，它使得研究人员能够确定近 500,000 个单核苷酸多态性（SNPs），后者是人类基因组中发现的一种最常见的变异。作者解释说，遗传的基因结构占了女性上皮性卵巢癌（EOC）发病风险的很大一部分比例。“我们知道一名女性的基因组成约占她罹患卵巢癌风险的三分之一。这是该疾病风险的遗传组成部分。我们不太确定哪些环境因素会增加我们罹患卵巢癌的风险，但我们确实知道，有几个因素能够降低罹患卵巢癌的风险，包括口服避孕药、输卵管结扎以及生孩子。”共同主要作者 Paul Pharoah 教授如是说。BRCA1 和 BRCA2 基因突变占罹患卵巢癌风险的 40% 之多。这些有缺陷的基因非常罕见——大约每 300 个人当中只有 1 人会出现——且与卵巢癌和乳腺癌的发病率密切相关。该研究发现了 12 种最新变异基因，并确认了其他 18 种这项最新研究通过 OncoArray 联盟的数据对超过 25,000 例被诊断为上皮性卵巢癌（EOC）的 DNA 进行了检测，同时，他们也对近 41,000 名健康人对照组的基因数据进行检测。此外，研究人员还对 31,000 多名存在 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的人进行了研究，其中大概有 4,000 人左右患有上皮性卵巢癌（EOC）。研究人员准确定位了与罹患上皮性卵巢癌（EOC）风险相关的 12 种最新遗传变异。此外，这项最新研究还证实了 18 种之前发现的变异基因，这些变异基因与罹患上皮性卵巢癌（EOC）的风险相关。总体而言，现在已知有 6.5% 的遗传性风险可以进展为上皮性卵巢癌（EOC）。该研究的第一作者，来自美国佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的 Catherine Phelan 博士解释了这个比例意味着什么：“卵巢癌显然是一种非常复杂的疾病——即使我们现在已经知道有 30 种变异基因可能会增加罹患上皮性卵巢癌（EOC）的风险，但这只是遗传因素当中的很小一部分。我们相信，可能还会有更多的变异基因与此有关，每一种都会有那么一点点的影响。其中大多数可能是常见的，但也会有一些将是罕见的。”作者还指出，一些女性可能还存在多种风险相关性的基因变异，但即使是合并存在，这些基因变异仍然只有最多 2.8% 的几率在她们的一生当中进展为卵巢癌。为了把这个数字降至最低，患者可以选择手术切除卵巢作为预防措施，大多数患者一生当中罹患卵巢癌的风险至少为 10%。然而，研究人员也指出，这些遗传变异的组合和 BRCA1 及 BRCA2 基因携带者有时可能足以让患者选择做预防性外科手术。“从某些方面来说，真正艰难的工作现在才刚刚开始。我们真的不知道这些遗传变异在分子水平或是细胞水平上具有何种功能效应，因此也很鲜少能够做到它们可能会影响卵巢癌风险的相关线索。如果我们能够明白它们是如何在其中发挥作用的，我们将会处于更有利的位置上决定如何去治疗——或者说可以如何去预防——卵巢癌的发生。”该研究的合著者，Simon Gayther 博士如是说。

美国国立卫生研究院和洛克菲勒大学的科学家发现在HIV样病毒感染后，立即给猴子使用两种强大的抗HIV抗体，能帮助部分猴的免疫系统即使抗体消失后也能长期控制住病毒。这一研究成果公布在3月13日的Nature杂志上。 艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。近十年来HIV的治疗和预防已经取得了巨大的进步，HIV携带者的寿命大大延长，新HIV感染者增长速度也有所降低。但人们仍未找到治愈这种疾病的有效途径，也没有开发出相应的疫苗。 去年Nature Medicine公布了一项新成果：美国俄勒冈国家灵长类动物研究中心的科学家们通过研究展示，在新生猕猴接触SHIV（携带HIV衣壳蛋白的猴/人嵌合病毒）的24小时内进行抗体治疗，可以将这种病毒完全清除。SHIV病毒感染的非人灵长动物，被认为是针对性更强、更有意义的艾滋病动物模型。这些动物和人类一样会通过母乳喂养等途径将免疫缺陷病毒传递给后代。 在最新这篇文章中，研究人员给13只猴子接种了SHIV接种。接种后第三天，明确了这些动物已经感染了病毒之后，研究人员就在两周的时间内给每只猴子静脉注射两种有效的广泛中和HIV抗体。这两种称为3BNC117和10-1074的抗体能分别结合到SHIV的不同位点上，帮助中和病毒并促进免疫系统的清除。 结果表明抗体能抑制SHIV接近或低于标准测定值长达6个月的时间，一旦抗体水平下降得很低，病毒就会在所有的动物（除了其中的一只猴子）中发生反弹。之后在5-22个月之后，其中6只猴子的免疫系统自发地恢复了对病毒的控制，并将其降低到不可检测的水平（5-13个月），也就是说这6只猴子在接受抗体治疗后能持续维持关键免疫细胞的健康水平。 另外4只猴子未能完全控制住病毒，但在感染后两三年时间里，它们血液中的SHIV水平很低，而且关键免疫细胞能维持在健康水平。 因此，研究人员认为这13只猴子中有10只得到了抗体免疫治疗的帮助。 同时为了确定CD8 + T细胞这种免疫细胞是否在控制SHIV中发挥了作用，研究人员也给6只猴子施用了一种靶向并消耗这些细胞的抗体。当CD8 + T细胞水平降低时，这种抗体会立即增加猴血液中SHIV的数量。由此研究人员得出结论：CD8 + T细胞在治疗性抗体注射后控制了SHIV的复制。 目前研究人员正在检测SHIV感染后两至六周时间里，使用抗体能否得到治疗效果，这个时间段更接近于通常诊断HIV感染者的时间。 领导这项研究的是NIAID的HIV专家Malcolm Martin，他去年曾在Nature杂志上发表了前期研究结果：在没有任何保护措施的情况下，猴子接触SHIV（携带HIV衣壳蛋白的猴/人嵌合病毒）两到六次就会受到感染。研究人员给正常猴子注射一次抗体，让其每周接触一次SHIV病毒，直到病原体出现在猴子的血液中。之前人们通常让猴子接触高剂量的病毒，以确保它们受到感染。为了更好的模拟人类HIV感染，Martin等人降低了病毒的剂量。这项研究为人们证实，一次抗体注射就可以提供长时间的HIV防护。Martin认为这些抗体在人体内作用时间应该会更长，因为猴子免疫系统将这些抗体视为“外来者”，人体免疫系统就不会这么“排斥”它们。 研究还表明，改造VRC01抗体可以使其在猴子体内呆得更久，延长它的保护作用。Martin及其同事正在对另一种抗体3BNC117进行类似的改造。他们认为，定期注射长寿命抗体将成为新的HIV预防措施，代替需要每天服药的暴露前药物预防PrEP。

如今，在生物制造技术方面，合成生物技术已经成为绿色生物制造产业高速发展的引擎。利用合成生物技术改变传统的工业生产方式，将减少对自然资源的依赖，以更小的环境代价获得高经济产出，破解资源、能源、健康、环境、安全等重大难题。在我国的 “十三五” 科技创新战略规划中，合成生物技术已被列为重点发展方向，到 2020 年，我国将在该领域初步建立起合成生物技术的创新体系，在一些核心关键技术上进行突破，培育形成相关的合成生物技术产业，实现由部分 “并跑” 向整体 “并跑”、部分“领跑” 突破。“非生命的化学物质通过设计合成再造出新的生命体，已经在实验室里实现了。”最近，天津大学化工学院教授元英进有点儿兴奋，历经 5 年 “默默无闻” 的奋斗，两条酿酒酵母人工染色体终于被成功合成。“酿酒酵母是第一个被全基因组测序的真核生物，化学合成酵母一方面可以帮助人类更深刻地理解一些基础生物学的问题，另一方面可以通过基因组重排系统（SCRaMbLE），实现快速进化，得到在医药、能源、环境、农业、工业等领域有重要应用潜力的菌株。” 元英进解释说，“通过基因组合成研究检验人类当前对基因组的所有认识，将进一步加强我们对生命过程的调节和控制能力，提升人类改造生命甚至创造生命的能力。”目前，国际上普遍认为，以基因组设计合成为标志的合成生物学是继 “DNA 双螺旋发现” 和“人类基因组测序计划”之后，即将引发的第三次生物技术革命，可望在人类健康、环境、能源、农业等领域产生革命性影响。作为引领生物技术产业化发展的核心颠覆性技术，合成生物技术无疑将对我国经济社会发展产生重大影响，同时也是我国面向世界科技前沿、占领新兴产业制高点的必然选择。为此，我国制定了合成生物技术 “三步走” 战略规划，到 2050 年，将全面发挥合成生物技术的引领作用，使我国进入该领域世界强国之列。迎来 “生物化” 技术革命合成生物技术是对天然或人工生物元器件进行设计组合，获得重构或非天然的新生命系统的技术，即有目的的设计、改造乃至重新合成生命体，包括设计构建新型人工生物元器件、人工基因组、人工细胞等，是典型的生物学与工程学、信息学、材料学等多学科交叉融合的新兴技术，广泛应用于生物制造、生物医药、农业、资源环境等领域。科学家们认为，合成生物技术突破了生命发生与进化的自然法则，推动了生命科学由解读生命到编写生命的跨越。麦肯锡咨询公司将该技术评价为未来的十二大颠覆性技术之一；2014 年，美国国防部将其列为 21 世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；英国商业创新技能部将合成生物技术列为未来的八大技术之一；我国在 2014 年完成的第三次技术预测中，将合成生物技术列为十大重大突破类技术之一。如今，在生物制造方面，合成生物技术已经成为绿色生物制造产业高速发展的引擎。利用合成生物技术改变传统的工业生产方式，将减少对自然资源的依赖，以更小的环境代价获得高经济产出，破解资源、能源、健康、环境、安全等重大难题。比如，美国杜邦公司曾构建人工细胞工厂生产重大化学品，能耗和温室气体排放均降低 40%；美国科学家曾成功构建人工细胞工厂生产青蒿素，100 立方米工业发酵罐的产能就相当于 5 万亩的农业种植，大幅降低了生产成本和对自然资源的依赖。未来，通过基因组设计合成的研究，还能够进一步深入认识基因组对生命的调控机制，从而为新型生物学治疗方法、疫苗、材料、疾病控制和营养学等方面的基础性研究提供强有力的支撑，在生命科学领域，可望构建超安全细胞、修复癌症细胞基因组、抵抗衰老等，实现对现有健康产业的颠覆，快速形成以基因组合成带动的新型生物产业，尤其是针对重大复杂疾病，有望形成万亿级医疗健康产业和千亿级企业的新业态。从默默无闻到 “世界第二”相较于 2002 年美国就开启了 DNA 寡聚物合成基因组时代，我国在基因组设计合成领域起步较晚，在前期的病毒和原核生物基因组合成方面，基本没有中国科学家的声音。2006 年，合成生物技术研究被列入国家 863 计划。2012 年，依托于国家 863 计划 “合成生物技术” 重大项目，天津大学、清华大学和华大基因与美国联合推动了真核生物酵母人工基因组合成（Sc2.0）国际合作计划。目前我国科学家已人工合成 16 条真核生物酿酒酵母染色体中的 4 条，占国际已完成数量的 66.7%。这意味着我国已经成为继美国之后第二个具备真核基因组设计与构建能力的国家，这不仅使我国在该领域形成了一系列人工合成的突破性技术和成果，也使我国进入了国际合成生物技术领域的第一梯队，由 “跟跑” 阶段进入 “并跑” 阶段。在合成生物技术领域，我国取得了一系列突破性成果，包括：发展了多级模块化和标准化基因组合成方法，实现了由小分子核苷酸到活体真核染色体的定制精准合成；创建了基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法，解决了全合成基因组导致细胞失活的难题；建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术和 DNA 大片段重复修复技术，首次实现了人工基因组合成序列与设计序列的完全匹配；通过人工基因组中设计的特异标签实现对细胞分裂过程中染色体变化的追踪和分析，为研究当前无法治疗的染色体成环疾病发生机理和潜在治疗手段建立了研究模型。在生物制造及相关的产业应用方面，我国科学家也取得了一系列应用成果：创建和优化了一系列具有自主知识产权的人工细胞工厂，高效地生产药物和大宗化学品等；研究培养的人工微生物菌群定向激活了稠油死井，并在中石油克拉玛依、大庆等多个油田推广应用；通过设计构建人工基因线路，建立了首个膀胱癌全新干预方案；通过设计极端修复和抗逆系统，显著提高了植物对干旱、盐碱及高寒等逆境的抗性。一鼓作气向 “领跑” 突破如今，全球该领域的顶级科学家每年都要聚在一起，闭门研究和探讨这一领域未来的发展方向和课题。“下一步，国际合成生物领域的目标，将是多细胞生物的化学再造以及在各个领域的应用。”元英进建议，“相应地，我国需提前进行科学顶层布局，同步推进基础研究和产业化应用，占领新兴产业制高点。”作为国家 863 计划 “合成生物技术” 重大项目的首席科学家，元英进最早参与并推动了 Sc2.0 国际合作计划，在 3 月 10 日的国际顶级学术期刊《科学》的封面上，发表了两篇以他为通讯作者的有关酿酒酵母染色体化学合成的学术论文。目前，在基础研究领域，我国原创理论和原创发现还比较缺乏。在产业发展领域，以美国为代表的西方等发达国家正逐步形成以合成生物技术为支撑的新型经济业态，我国合成生物技术产业尚处于初级阶段，正在形成规模化态势。专家们建议，国家需尽早进行顶层设计布局，凝练若干个优势领域方向，在基础研究、关键技术突破、产业引导等方面加大投入，布局建设国家生物信息中心和国家级研究中心，为基因组合成设计研究提供基础保障，尽早形成技术优势和人才优势。记者了解到，在我国的 “十三五” 科技创新战略规划中，合成生物技术已被列为重点发展方向，到 2020 年，我国将在该领域初步建立起合成生物技术的创新体系，在一些核心关键技术上进行突破，培育形成相关的合成生物技术产业，实现由部分 “并跑” 向整体 “并跑”、部分“领跑” 突破。到 2030 年，将基本形成较完整的合成生物技术创新体系，合成生物产业初具规模，国际竞争力大幅提升。

单细胞基因组学在近年来迅速发展，让人们了解胚胎发育等动态过程中的细胞关系。然而，这种技术对新鲜起始材料的依赖限制了研究设计，因为人们不可能随时随地分离单细胞。不过，最近传来的好消息是，当样品预先冷冻时，从单细胞中生成转录谱的准确性似乎没有受到明显影响。 西班牙和以色列的研究人员收集了新鲜样品的近700个单细胞以及冷冻在二甲基亚砜（DMSO）和液氮中长达6个月的800多个细胞，并开展RNA测序。他们的结果表明，冷冻确实损伤了一些细胞，不过剩余细胞的转录谱与新鲜样品的结果一致。这些结果于近日发表在《Genome Biology》杂志上。 巴塞罗那科学技术研究所的国家基因组分析中心（CNAG-CRG）的Holger Heyn表示：“我们现在可以在治疗过程中保存患者的材料，而不需要立即进行样品处理。”这个团队的合作者开始利用抗冻剂来保存样品，“让我们接触到之前不在范围内的样品”。 目前大多数的单细胞RNA-Seq方法都需要在获得样品后直接处理，因此，Heyn及其合作者认为，在不同的时间或地点评估单细胞中转录本的能力实现了复杂的实验设计，并拓宽了可用标本的范围。 为了研究之前冷冻过的细胞是否可用于RNA-Seq，研究人员分析了1486个单细胞，这些来自人、小鼠和狗细胞系以及原代组织样品。他们使用了Illumina的HiSeq 2000或2500测序仪以及一种称为MARS-seq的单细胞RNA-Seq方案。MARS-seq方法于2014年在《Science》杂志上发布，重点是对3’端RNA进行文库制备。 在单细胞分离过程中，研究人员使用的是荧光激活细胞分选（FACS）。他们报告称，尽管冷冻保存与约20%-60%的分选细胞损伤有关，但来自新鲜样品的670个单细胞与来自冷冻样品的816个单细胞产生了相似的基因数量、转录本数量，以及细胞类型特异的表达谱。 之后，他们将分析扩展到更多的细胞，利用MARS-seq或Smart-seq2（全长RNA测序）来评估新鲜和冷冻样品之间的一致性。他们发现两种样品的结果相似，但K562细胞系产生了不同的结果。Heyn指出，冷冻保存也许是一种可行的方法，因为它允许对不同批次的细胞进行平行分析和比较。 作者总结道，“这种方法为拓宽单细胞基因组学研究的范围提供了一种直接而强大的工具。冷冻保存很容易整合到标准的单细胞基因组学流程中，而无需修改目前已建立的方案。”

 在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程，从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。 关键在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞（即造血干细胞，负责在一生当中补充所有的血细胞类型）与一种新鉴定出的自噬作用存在关联。自噬是一种重要的细胞清除和回收过程。 在这项新的研究中，这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外，它也是有序维持造血干细胞（HSC）所必需的。作为一种成体干细胞，HSC产生携带氧气的红细胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。 这些研究人员发现自噬控制HSC的方式是让代谢活性的HSC返回到一种类似休眠的静止状态。这是成体HSC的缺省状态，从而在一生当中维持它们。 论文通信作者Emmanuelle Passegué博士说，“在此之前，人们并不知道自噬在干细胞生物学功能中发挥着作用。” Passegué和她的团队发现不能够激活自噬会给血液系统产生深远的影响，从而导致某些血细胞类型不平衡产生。当将HSC移植到经过辐射照射的小鼠体内时，缺陷性的自噬也会降低HSC再生整个血液系统的能力。 这些研究人员发现来自老年小鼠的70%的HSC并没有经历自噬，而且它们表现出老年的HSC中常见的功能障碍特征。然而，剩下的30%的年老HSC经历自噬，并且表现得像来自更年轻小鼠的HSC。 再生衰老的血液系统和免疫系统的疗法 Passegué说，科学家们已鉴定出很多不同的组织特异性干细胞，而且它们的性能随着年龄的增加而下降。发现这是如何发生的一直是一个活跃的研究领域，也是近年来她的实验室的关注焦点。 在开展一系列实验和分析时，这些研究人员对来自老年小鼠的HSC和来自更年轻小鼠（经过基因编程以至于它们不能够经历自噬）的HSC的特征进行比较。他们发现在这些经过基因编程的年轻小鼠当中，自噬的缺乏足以促进在老年小鼠的血液中自然产生的很多缺陷产生，包括HSC的细胞外观变化，不同类型的血细胞的正常比例受到破坏，这都是衰老的特征。 之前的研究已证实自噬导致细胞内的“液囊（sacs）”产生，这些液囊能够吞噬和酶促地消化分子和主要的细胞结构，如作为细胞能量工厂的线粒体。但是在这项新的研究中，这些研究人员发现通过基因编程导致的自噬缺乏会导致激活的线粒体堆积，而且这些激活的线粒体具有增加的氧化代谢，从而触发HSC中的DNA发生化学修饰。 这些“表观遗传”DNA修饰以一种改变HSC发育命运的方式改变基因活性。它们触发某些血细胞不成比例地产生，并且在移植后，会降低HSC再生整个血液系统的能力。这种结果类似于这些研究人员在不能够激活自噬的大多数老年HSC中观察到的情形。 相反之下，一小部分仍然表现出显著的自噬活性的老年HSC类似于来自年轻小鼠的HSC，能够控制它们的线粒体和代谢，并且在接受移植后能够重新建立一种健康的血液系统。 不过，这些研究人员在实验室培养皿中通过利用药物试剂处理老年HSC成功地让它们恢复自噬，从而有助在未来为潜在地开发出再生HSC的疗法奠定基础。 Passegué说，“这一发现可能为用于重新激活所有老年HSC中的自噬以便延缓血液系统衰老和改进骨髓或HSC移植期间的定植效果提供一种令人关注的治疗角度。我们希望最终找到一种方法真正地改善干细胞的健康和利用这种能力有助阻止老年人患上血癌，并且让他们具有更好的免疫系统来抵抗感染。”

2017 年 2 月刚刚结束， CRISPR-Cas 研究亮点都有哪些呢？本文将为您梳理一下本月相关报道 CRISPR-Cas 研究方面的资讯，供您阅读。1、利用 CRISPR/Cas9 培育出抵抗病毒感染的基因编辑猪在一项新的研究中，来自英国爱丁堡大学、皮尔布赖特研究所和 Genus 公司（Genus plc）的研究人员培育出基因编辑猪。这些猪可能免受一种每年导致养猪业损失数十亿欧元的病毒感染。相关研究结果于 2017 年 2 月 23 日发表在 PLoS Pathogens 期刊上，论文标题为 "Precision engineering for PRRSV resistance in pigs: Macrophages from genome edited pigs lacking CD163 SRCR5 domain are fully resistant to both PRRSV genotypes while maintaining biological function"。2、利用 CRISPR-Cas9 技术让小鼠重见光明据估计，65 岁以上有十分之一的老年人患有这种症状，并且随着老龄化的加剧这种疾病将会越来越多。AMD 在白种人中很常见，它会导致视觉扭曲和盲点。韩国基础科学研究所 (IBS) 基因组工程中心的科学家报告，他们使用 CRISPR-Cas9 技术在活体小鼠的某个支持视网膜的组织层进行 "基因手术"。该研究发表在《Genome Research》上，将基础研究和小鼠模型应用结合在一起。3、利用 CRISPR/Cas9 构建出更加强效的 CAR- T 细胞在一项新的研究中，来自美国斯隆凯特林癌症纪念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人员利用 CRISPR/Cas9 的力量构建出更加强效的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor CAR）T 细胞（CAR- T 细胞），从而增强小鼠体内的肿瘤免疫排斥。这一出于意料的发现揭示出 CAR 免疫疗法的一些细节，并且突出强调了利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术推动癌症免疫疗法的潜力。相关研究结果于 2017 年 2 月 22 日在线发表在 Nature 期刊上，论文标题为 "Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection"。4、张锋 Cell 文章：一图详解第一类 CRISPR-Cas 系统继此前张锋等人发表综述，详解了第二类 CRISPR-Cas 系统（Class 2 CRISPR-Cas Systems）之后，在最新（2 月 23 日）Cell 杂志上，他们发表了 "Class 1 CRISPR-Cas Systems"，向大家介绍了第一类 CRISPR-Cas 系统，文章指出目前细菌和古细菌中鉴定的所有 CRISPR-Cas 基因座中，大约 90% 都属于第一类 CRISPR-Cas 系统，这一系统的特点是由多个亚基组成效应因子，可以靶向 DNA 和 RNA。5、CRISPR 女神最新《Nature Biotechnology》报道 CRISPR-Cas9 新进展因在 CRISPR-Cas9 基因编辑技术方面获得重大突破而声名鹊起的 Jennifer Doudna 虽然在 CRISPR 专利案中暂时失利，但研究组成果不断，继去年年底开发了两套新型的 CRISPR-Cas 基因编辑系统，命名为 CRISPR-CasX 和 CRISPR-CasY 之后，最近又在小鼠大脑中完成了有效的基因组编辑，为 CRISPR-Cas9 在神经细胞疾病中的应用再添一把火。6、CRISPR 专利争夺战或尘埃落定：张锋团队取得决定性胜利美国专利局审查与上诉委员会作出裁决，判定张锋（Feng Zhang）及哈佛大学与麻省理工学院 Broad 研究所申请的 CRISPR 基因编辑专利，与加州大学伯克利分校研究者 Dougna 和欧洲合作者 Charpentier 的 CRISPR 发现，并不存在冲突，"no interference in fact"。这也就表明，两家的研究发现并不重复，因此张锋（Feng Zhang）与 Broad 研究所得以继续保留其 2014 年获批的 CRISPR 专利权；这场天价的专利争夺战，至少在当前已经结束，张锋取得了巨大胜利。

尽管在西方文化中早就有崇尚学术自由的传统，但作为科学政策领域重要的奠基性文献，在 “二战” 结束之际明确提出政府只有支持科学的责任却没有控制科学的权利的观点的，当属著名的布什报告——《科学：无尽的前沿》。万尼瓦尔 · 布什博士在报告中不仅重申了 “科学追求真理” 的传统主张，而且通过当时人们耳熟能详的青霉素、雷达、合成纤维等在健康、军事、工业等领域的重大科学发现和技术成就举例而得出结论——基础研究促进技术进步、技术进步推动国家经济增长，从而论证了支持基础研究是政府的责任。既然政府有责任向科学投资，是否也有责任 “管理” 科学呢？布什博士的答案是否定的，他指出“为了使得科学研究富有成效，研究必须是自由的”；无论“在政府支持科学的任何计划中，都必须维护探索自由”。国家科研资助机构的任务只是在“不危及学术自由与研究人员个人独立性的前提下，对基础研究给予直接的财政支持”。布什的这一观点在美国战后及其后一段时间的科学政策领域极具代表性，尤其代表了美国科学精英对政治与科学之间关系的基本看法。这一关于美国政治与科学间关系的表述，也被科学政策专家称为 “科学的社会契约”。《在科学与政治之间：确保科学研究的诚信与产出率》一书的作者大卫 · 古斯顿指出，“科学的社会契约” 的基本含义是：政府同意向科学家提供资源，并允许科学家保留科学领域的决策机制；同时，政府也期待科学家为社会提供能够转化为新产品、新医药或新武器的源源不断的科研成果。也就是说，向科学家提供资源的政府无需（也无力）对科研进行监管，科学界有一种独特的 “自我纠错” 机制，即依靠科学家自律以及科学界的内部机制可以 “自动” 实现科研的诚信与高产出率。然而，现实不是 “看上去很美” 的“契约”文本，“违约”的 “事故” 难以避免，甚至频频发生。正如古斯顿在书中所展示和分析的那样，随着 20 世纪 70 年代后期以来受美国联邦政府资助的科学家在科研活动中的不端行为屡屡曝光，越来越多的政治家和社会公众开始质疑：科学界的 “自我纠错” 机制是否真的奏效？与此同时，伴随着第一次石油危机带来的经济不振，人们也在疑惑：联邦政府投资于科学，到底为国家和社会产生了什么益处或价值？其实，在古斯顿看来，这两个问题恰恰是体现在政府与科学之间的典型的委托代理关系中最容易发生的问题，即 “逆向选择” 与“道德风险”——前者可能导致科研的低产出率，后者表现为学术不端，而问题产生的根源就是政治家与科学家之间的信息不对称。众所周知，科学活动具有很强的专业性，即使在不同学科领域的科学家之间也往往 “隔行如隔山”，做出向科学进行投资决策的政治家（在美国联邦层面是国会议员）当然更难一窥科学的“奥秘” 了。那么，他们如何才能保证科研的诚信和高产出率呢？“科学的社会契约”下的科学政策传统制度范式中，政治家仅保留了宏观层面对科研活动的管理权限，主要任务是决定联邦政府的科学预算，而将微观层面监管科研的责任和权力委托给了科学界；科学界则通过科学内部的规范系统和奖励系统（如同行评议）等微观机制，代理起对科研活动的监管责任。古斯顿以国立卫生研究院为个案进行分析，详细而生动地考察了自 “二战” 结束特别是 20 世纪 70 年代后期以来，针对科研的诚信与产出率问题，“科学的社会契约”在不同历史时期所遭遇的严峻挑战。例如，上世纪 50 年代初麦肯锡主义盛行时对科学家的政治忠诚度调查，60 年代后期国会对国立卫生研究院资助项目管理中的财务可靠性审查，70 年代对 DNA 重组研究风险的质疑，等等。直到 80 年代，国会终于突破了仅在宏观层面管理科学的传统，试图运用具体而明确的微观手段和激励方式，包括参与调查科学不端行为案件、推动国立卫生研究院设立科研诚信办公室和技术转移办公室等，来确保科研的诚信与产出率。他的结论是：“科学的社会契约”下依靠科学界 “自动” 管理诚信和产出率问题的方案已遭政治家及其所代表的公众遗弃，取而代之的是委托代理理论框架下对科研活动进行激励与监督的更加正式的系统。在此类正式系统中，诸如科研诚信办公室和技术转移办公室这样横跨在政治与科学之间的边界组织发挥着关键作用；但由于种种原因，边界组织的作用存在局限；要确保科研的诚信和产出率，政府与科学界还需重塑彼此间的信任，建立更有效的新的科学政策制度范式——政治与科学共同携手的合作保障制度范式。该书虽然以美国为研究背景，但政府与科学界在科学领域的信息不对称问题在世界各国显然具有普遍性。如何确保科研的诚信与产出率，同样是我国科学政策制定和制度建设中十分重要的问题。进入 21 世纪以来，随着国家财政的大幅增长，政府对科学的投入屡创新高，资金规模堪称巨额；我国的科学论文产出数量也已位居世界第二位，引起了国际科学界的高度关注。然而，学术不端和科研诚信问题不时冲击着人们关于 “科学追求真理” 的传统观念，我国科研产出的绩效结果与合理回报问题也令人堪忧。如果像古斯顿所倡导的那样，以能否解决科研诚信和产出率问题为准则来衡量科学政策成效的话，应该如何评价我国层出不穷的科学计划与规划以及推陈出新的激励机制与科学监管制度呢？在科技体制改革的新探索中，我们又该如何跳出 “经费之争” 的“俗套”而真正解决我国科学界和政府共同关心的科学政策问题？阅读《在科学与政治之间：确保科学研究的诚信与产出率》一书，或许会得到发人深省的启示与借鉴。

 在国家自然科学基金项目（项目编号：81101285）等资助下，浙江大学俞云松教授研究团队与其领导的全国临床和微生物协作网，通过对携带mcr-1基因的质粒生物信息学分析，明确了mcr-1基因的传播机制，临床资料显示mcr-1阳性菌株目前没有对感染病人的预后造成影响。研究成果以“Prevalence of mcr-1 in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae recovered from blood stream infections in China: a multicentre longitudinal study”（中国血流感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌mcr-1基因流行情况：多中心纵向研究）为题于2017年1月27日在国际著名医学科学期刊The Lancet·Infectious Diseases杂志上在线发表。 近年来，细菌耐药现象日渐严重，给抗感染治疗带来重大挑战，严重威胁人类健康，已成为重要的公共卫生问题。多黏菌素被认为是治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线，目前我国尚未批准用于临床。早在20世纪80年代多黏菌素已被广泛应用于动物养殖业，我国学者于2015年首先发现质粒介导的多黏菌素耐药新基因mcr-1，mcr-1基因在动物肠道大肠杆菌中携带率非常高，并在动物与人之间传播。 为明确mcr-1基因在我国临床感染病人分离菌中的分布、多黏菌素耐药性水平、携带mcr-1质粒的分子流行病学特征及其对感染病人治疗选择和预后的影响，俞云松研究团队开展了大范围、大样本量的临床感染病例研究，从2066株临床重要感染类型——血流感染致病菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中筛选多黏菌素耐药株和mcr-1基因阳性菌株。研究共获得21株mcr-1阳性菌株。研究团队利用常规细菌学药敏实验、分子分型、临床数据统计分析等手段，并通过印迹杂交技术和三代测序等技术，对mcr-1基因的分布、基因定位、传播机制以及对临床预后影响进行了系统研究。 研究结果显示，从我国临床血流感染病人分离的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌mcr-1基因阳性分离株少、散发。引起的患者中多黏菌素的耐药率为1.3%，其中大肠埃希菌为1.5%，肺炎克雷伯菌为0.7%；而mcr-1基因的检出率为1.0%，其中大肠埃希菌为1.3%，肺炎克雷伯菌为0.2%。大肠埃希菌是mcr-1基因的主要宿主。mcr-1基因往往导致低水平的多黏菌素耐药（最低抑菌浓度主要在4-16mg/L范围），且绝大部分携带mcr-1基因的菌株对许多其他类型的抗菌药物保持敏感。只有5株mcr-1阳性菌株同时携带CTX-M型超广谱β内酰胺酶，有1株mcr-1阳性菌株同时携带碳青霉烯酶基因blaNDM-5，但是与mcr-1基因不在同一个质粒上。 The Lancet·Infectious Diseases杂志对本成果专门发表了评论，高度评价了俞云松团队对于血流感染菌株mcr-1基因流行情况研究的意义；并据此认为中国目前所担忧的碳青霉烯和多黏菌素（mcr-1介导）同时耐药的“末日”尚未到来；但随着多黏菌素在中国临床上使用，其耐药菌的流行、危险因素、临床预后影响等需要进一步关注和研究。华盛顿邮报、雅虎新闻等国外主流媒体也竞相报道该研究成果。

近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Nuclear Medicine上的研究报告中，来自澳大利亚的研究人员通过研究阐明了靶向作用生长抑素受体的肽类受体放射性核素疗法在治疗除神经内分泌瘤(NETs)之外的其它恶性肿瘤上的潜能；研究者表示，将FDA批准的诊断显像剂Netspot与实验性药物Lutathera相互配对或许就能够明显改善生长抑素受体阳性的NETs患者的无进展生存率。 相比NETs而言，非NET的肿瘤，比如乳腺癌或者肾脏细胞癌等都不能利用生长抑素2型受体（sst2）激动剂放射示踪物来进行成像，研究者Jean Claude Reubi博士表示，这项研究中我们首次进行了定量化的研究阐明，利用放射失踪的生长抑素拮抗剂就能够靶向作用非NET肿瘤中sst2受体的数量，换句话说，研究人员希望能够在体内利用sst2拮抗剂来靶向作用非NET的肿瘤。 这项研究中，研究人员对比了碘-125-JR11 sst2拮抗剂同多种类型癌症中sst2激动剂I-125-酪氨酸3-生长抑素在体外的结合能力，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等，同时以NETs作为对照进行研究。研究者指出，在多种类型的肿瘤中，临近sst2表达的组织，比如血管、淋巴组织、神经、粘膜层或者间质都能够被拮抗剂强烈标记，而对照的NET案例中却被发现含有较多的sst2位点。 研究者表示，在研究中用到的体外方法—生长抑素受体放射自显影方法在过去20-30年来在患者机体中一直被认为具有较高的预测性，因此随着sst2拮抗剂以及其在癌症患者中的作用被广泛用于多种临床试验中，研究者就认为这些新型的指示就能够在未来被用于癌症患者的深入研究中。 这项研究或为后期研究人员评估生长抑素受体拮抗剂在多种疾病中的应用提供了新的线索，由于多种不同的癌症能够表达一系列受体，因此开发新型的拮抗剂或许也能够帮助扩展科学家们在临床治疗上的选择，对于临床医生而言，快速的诊断、较高的准确性以及强有力的治疗效果或许才是他们的终极目标。

脑部疾病（神经退行性疾病）难有有效治疗手段，但生物科技公司的研发人员仍在该领域做着自己的努力以改变目前的治疗现状：免疫疗法、基因疗法就是目前的前沿领域。当礼来制药公司的被抱有很高期望的阿尔茨海默病药物 solanezumab 倒在临床 3 期试验的时候，在很大程度上浇灭了患者的治疗希望，一场关于“淀粉样蛋白假说”的讨论也在业内展开。但是无论是制药公司还是投资者对这一假说及相应治疗药物依旧充满信心，就在礼来 solanezumab 宣告失败后不到一个月，biogen 公司公布了β- 淀粉样蛋白药物 aducanumab 积极的临床 ib 期结果，该药目前已进展至临床 3 期，该药担有振兴β- 淀粉样蛋白假说及缓解投资者压力的使命。biogen 公司是许多试图开发有效的，缓解阿尔茨海默疾病病情药物的生物科技公司之一。阿尔茨海默疾病是公认的很难医治的脑部疾病，来自 alzheimer's research & therapy 杂志 2014 年的一篇研究报道显示：2002 到 2012 年之间，413 个阿尔茨海默疾病的临床试验，有 99% 均以失败告终，中枢神经系统疾病是公认的难治疗，治愈更是难上加难。不过，仍有一些生物科技公司决定在该领域继续探索：1. 抗体药物治疗除百健公司以外，还有一些其它公司在进行阿尔茨海默病的抗体治疗研究，例如 ac immune 公司利用公司专有的 supraantigentm 平台开发的一种人源化、单克隆、构象特异性抗 abeta 抗体候选药物 crenezumab，对于该药物的研发，ac immune 与罗氏制药旗下的 genentech 已在 2016 年签订了合作协议，由其负责 crenezumab 临床开发，并负责相关费用。该药物已于 2016 年第一季度开始 iii 期临床试验。抗体药物在治疗阿尔茨海默病上的最大挑战是如何通过血脑屏障，美国 denali therapeutics 公司科学家 joy zuchero 称：血脑屏障是抗体药物用于中枢神经系统疾病治疗的最大挑战，但是在最近几年里，已经取得了一些突破性进展。突破血脑屏障的解决方法之一可能将来自 denali 和 f -star 合作的利用后者 plug-and-play 技术平台的双特异性抗体药物技术。f-star 公司正在研究双特异性抗体在多种疾病的治疗，该技术平台的产物对血脑屏障的突破尤其有效。f-star 公司 ceo john haurum 表示：“如果有一个抗体可以连接在转铁蛋白受体上，在一定的环境下，那么这个药物将会被拉进中枢神经系统中。所以可以想象如果这个抗体属于双特异性抗体，其中治疗性抗体将可以在中枢神经系统内进行释放而起到治疗作用。而现在 f -star 公司的任务是通过公司合作寻找可以连接双特异性抗体和血脑屏障受体的 fcab 砌块。plug-and-play 技术除了可以应用到神经退行性疾病外，同样可以应用到脑瘤和炎性疾病中去。2. 治疗性疫苗疫苗治疗是另一个对神经退行性疾病具有极大潜力的治疗手段。主要的研究参与者有斯洛伐克生物科技公司 axon neuroscience，该公司的阿尔茨海默疫苗处在临床 2 期；另外还有 affiris，公司的帕金森疫苗进展至临床 1b 期。affiris 公司 cto günther staffler 称：“我们开发的疗法目的是让机体产生正确的抗体。健康的成年人可以对疾病相关的神经元蛋白表达出自身抗体，根据神经退行性疾病的一种理论，源自这些自身抗体的抗体可以选择性地绑定与帕金森疾病相关的 alpha-synuclein 蛋白的毒性蛋白形式。”staffler 补充道：“这些抗体可以干扰 alpha-synuclein 的致病过程，通过阻止 alpha-synuclein 蛋白的毒性蛋白形式从一个细胞转移至另外细胞，达到中和错误折叠的α-synuclein 的目的，同时它们可以耗尽靶向器官中的α-synuclein。”affiris 公司利用专有的技术平台 affitome，可以合成激发免疫系统应答的短肽，起到 b 细胞抗原决定簇的作用。但是这些抗体如何通过血脑屏障呢？根据 affiris 公司 ceo oliver siegel 所述，公司技术平台存在一个假设，就是机体在外围持续产生抗体后可以跨越血脑屏障。如果这可以实现的话，由于抗体浓度决定于机体自身的免疫应答，因此相比其他疗法将具有更大的安全性优势。affiris 公司同样在进行阿尔茨海默疫苗的临床前研发工作。虽然公司的主要候选物 affitope ad02 在 2014 年的临床 2 期试验失败。siegel 表示：“从这次临床失败中公司可以吸取更多的教训。我们认为将研发成果转化为临床 2 期试验的疗效信号是公司面对的最大挑战。针对阿尔茨海默病或帕金森症，我不认为会有很好的单一的一线治疗方法，组合疗法将是发展趋势。3. 基因疗法也有一些生物公司选择基因疗法作为神经退行性疾病的治疗手段。法国生物公司 brainvectis 去年 9 月融资 100 万欧元用于支持公司基因疗法的临床前药理试验。不同于攻击错误折叠蛋白，该公司的治疗策略是恢复 cyp46a1 酶对大脑胆固醇的代谢。公司具有长远的抱负：目标在 2019 年将亨廷顿疾病疗法推向临床，并在 2021 年将阿尔茨海默疾病相应疗法推向临床。另一家法国生物公司 lysogene，正在利用基因疗法治疗儿童罕见神经退行性疾病。公司目前处在极罕见的遗传性黏多醣贮积症 iiia 的临床 i /ii 期阶段。黏多醣贮积症会导致神经认知的快速退化以及早夭。该公司通过将 n - 磺基葡萄糖胺磺基水解酶的功能治疗版本直接注射到患者体内，起到缓解症状的目的。血脑屏障同样是基因疗法治疗过程中的一项挑战。但是 lysogene 公司通过在颅骨凿出小洞，利用 aav 载体将治疗酶直接注射到颅内。lysogene 公司 ceo 及创始人 karen aiach 在 2015 年的时候曾表示：“给人印象深刻的是这些病人经过该疗法治疗后，行为模式和睡眠（圣菲利波综合征的不良表现）均有改善。但是对于大龄患病儿童，由于患儿的认知已经受到了严重的损伤，我们并没有发现该疗法在认知方面的改善迹象。lysogene 公司同样在用基因疗法治疗另一个儿童罕见遗传性疾病 -gm1 神经节苷脂贮积症，该病会导致儿童的神经认识衰退以及早夭。圣菲利波综合征与 gm1 神经节苷脂贮积症均属于溶酶体贮积病，这两种罕见病正是 lysogene 公司的主要研究对象。lysogene 公司首席患者准入官 amantha parker 表示：“公司尤其专注于中枢神经系统罕见病的研究工作，我们觉得我们的技术平台是能够攻克这些影响大脑功能的罕见疾病的。

在国家自然科学基金项目（项目编号：31670904，81630058 等）资助下，清华大学免疫学研究所林欣教授课题组首次揭示了天然免疫系统抗真菌免疫反应的负调控机制，研究成果以 “jnk1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing cd23 expression”（jnk1 分子通过抑制 cd23 基因表达负调控抗真菌天然免疫）为题于 2017 年 1 月 24 日在国际权威期刊 nature medicine 上在线发表。清华大学赵学强副研究员和林欣教授为共同通讯作者。真菌最易感染免疫系统受损的患者。近年来，临床器官移植、肿瘤化疗及艾滋病患者增多，广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物及化疗等临床治疗手段导致了日益增多的免疫受损病人，伴随而来的是日趋增高的真菌感染发病率和病死率。目前临床用于治疗真菌感染的药物有限，而且随着抗真菌药物的使用，真菌耐药性的产生越来越普遍，并且具有交叉耐药性，使得真菌感染的防治面临更为严峻的挑战。天然免疫系统（innate immunity），也称为 “固有免疫” 系统，是机体抵抗外来病原侵染的第一道防线。宿主抵抗真菌感染主要依赖于早期的天然免疫应答，即由巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等天然免疫细胞对真菌酵母细胞、孢子和菌丝的吞噬及清除，伴随有大量的细胞因子产生，这些细胞因子能够放大天然免疫细胞的作用，而且进一步诱导宿主的适应性免疫应答。最新研究表明，以识别糖基为基础的 c 型凝集素受体（c-type lectin receptors，clr）家族成员在介导机体应答真菌，特别是白色念珠菌感染的天然免疫过程中发挥重要作用，但是目前仅发现了 dectin-1、dectin-2、mincle 等少数几个 clr；抗真菌免疫反应中的负性调控机制还几乎没有被发现。揭示和阐明机体抗真菌感染免疫应答的天然免疫分子机制，尤其是天然免疫负调控机制，将有可能为开发新型抗真菌药物提供理论基础和治疗靶点。jnk（c-jun n-terminal kinase，c-jun 氨基末端激酶）是细胞信号转导通路中 mapk（mitogen-activated protein kinase，促分裂素原活化蛋白激酶）家族中的重要成员之一，分为 jnk1、jnk2 和 jnk3 三个亚型，jnk 信号通路可由包括细胞因子、生长因子、应激等多种外界因素刺激，在细胞的增殖与分化、凋亡、应激反应等多种生命活动过程中发挥功能；应用基因敲除小鼠的多项研究都表明 jnk1 与 jnk2 在适应性免疫应答，如 t 细胞活化和辅助 t 细胞的分化过程中有重要作用。有趣的是，人们曾发现在脂多糖（lipopolysaccharides，lps）刺激下果蝇的 jnk 通路也会被活化，而果蝇体内仅存在天然免疫系统；然而，哺乳动物天然免疫反应中，特别是抵抗外来微生物侵染过程中，jnk 的作用还从未见报道。林欣教授和赵学强博士课题组发现巨噬细胞在真菌感染时会激活 jnk1，用临床常见的深部感染真菌——白色念珠菌（c.albicans），分别感染野生型和 jnk1 基因敲除小鼠，发现 jnk1 基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠显著提高，揭示 jnk1 基因在宿主抗真菌感染过程中有负反馈作用。进一步研究，他们发现，jnk 的负反馈作用分子机制在于抑制了一个转录因子 nfat 的表达，从而下调了细胞表达的 c 型凝集素受体 cd23；而在 jnk1 敲除后，宿主巨噬细胞识别真菌感染后能迅速上调 cd23，cd23 识别真菌表面成分，诱导巨噬细胞而产生的一氧化氮（no）分子能有效消灭机体感染的真菌。为了明确 jnk 在机体抗真菌天然免疫应答的负调控作用，他们给感染真菌后的野生型小鼠注射 jnk 抑制剂，发现 jnk 抑制剂能够显著提高深部感染真菌小鼠的生存率。这项工作从分子、细胞和动物水平首次揭示了 jnk1 介导的抗真菌感染免疫负调控机制，为目前日益严重的真菌感染疾病提供了新的分子靶标和治疗策略。图 jnk1 分子通过抑制 cd23 基因表达负调控机体的抗真菌天然免疫论文原文：jnk1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing cd23 expression

 有研究发现,人体内本该攻击某些病毒的T细胞表面存在能给病毒“带路”并引发感染的受体。为堵住这一“内应通道”,俄罗斯研究人员利用CRISPR-Cas9“基因剪刀”技术,为T细胞找到了抵御某种特定逆转录病毒的新抗体。这种方法或有助于治疗白血病、艾滋病相关药物的研发。 俄免疫学研究所研究人员近期在国际学术期刊《免疫学方法》上报告说,他们推断HTLV-1病毒是通过与T细胞表面特定受体结合后得以进入细胞内部的。因此,找到T细胞内编码合成这种特定受体的基因,是堵住这一“内应通道”的关键。 CRISPR-Cas9能对基因进行剪切和编辑操作。研究人员用这一技术将T细胞中负责编码合成该细胞表面各种受体的所有基因逐个敲除,或把T细胞内编码合成受体的几个基因以排列组合的方式剔除,由此培育出超过10万种缺失不同受体的T细胞。 然后,他们再用HTLV-1病毒去感染这些被加工过的T细胞,如果发现某种T细胞未被感染,即可断定这里被敲掉的编码基因合成的受体就是引狼入室的“内奸”。这时再针对该受体研制能与其结合并将病毒“关在门外”的抗体,从而阻断感染。 最终,研究人员发现,T细胞表面代号为CD82的受体会与HTLV-1病毒“牵手”。让BF4单克隆抗体与CD82受体结合能够阻止HTLV-1病毒借助该受体潜入正常T细胞。

 韩国大邱庆北科学技术学院（DGIST）的研究人员建立了一个全面的遗传信息公共数据库（MTPrimerV），可用于RNA病毒的检测和鉴定。在面对未来的公共卫生事件时，这个数据库将是很有价值的工具。 RNA病毒可能引起许多传染性的疾病，包括流行性感冒、脊髓灰质炎和麻疹。近年来，许多新的致命疾病都由RNA病毒引起，最为人所熟知的是急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS），两者都造成严重的健康和经济影响。 2002年，中国南部爆发了严重的SARS疫情。最终，SARS病毒造成37个国家的774人死亡。去年，MERS病毒在韩国肆虐，造成旅游业收入锐减40%，对国民经济造成不利影响。 在这两种情况下，疾病的快速传播是由于病毒无法得到快速可靠的诊断。在疫情爆发时，准确的病原体检测和鉴定是必须的，有助于了解和控制疾病，从而尽量减少它对公共卫生的影响。 因成本低、灵敏度和特异性高，PCR技术被广泛用于病毒鉴定。在PCR鉴定中，引物设计是相当重要的一环。然而，现在只有极少的在线数据库提供了RNA病毒的高质量引物，而且对应用方面也有某些限制。 为了满足这种需求，大邱庆北科学技术学院的Min-Soo Kim和JaeHyung Koo建立了一个全面的PCR引物数据库，以便更快速、更高效地检测和鉴定RNA病毒。他们在《Nucleic Acids Research》上介绍了这一成果。 这个名为MTPrimerV的数据库包含了152,380,247对PCR引物，可检测1818种病毒，覆盖7144个基因编码序列或CDS，这些序列是编码蛋白质的DNA或RNA中的一部分。 据介绍，这些引物能够检测NCBI RefSeq数据库中包含的100%的RNA病毒。此外，MTPrimerV中的每对引物都经过了人和病毒序列的严格相似性检验，确保引物是高度特异性的。同时，MTPrimerV对最佳引物进行排序，这样用户在单重PCR时只需挑选第一对引物，在双重PCR时挑选前两对引物即可。 “我们相信，MRPrimerV的开放将促进病毒的宏基因组学研究，了解病毒的变异等等，并促进人们在未来更高效地应对流行病，”研究人员总结道。

 12月29日的Nature Methods杂志公布了2016年度技术：Epitranscriptome analysis（表观转录组分析），来自北京大学生命科学学院的伊成器研究员受邀发表了题为“Epitranscriptome sequencing technologies: decoding RNA modifications”的综述，介绍了真核生物mRNA上已知的几种主要修饰的检测技术，并对目前表观转录组分析技术存在的挑战及未来的发展方向进行了展望。 伊成器早年毕业于中国科学技术大学化学系，2012年入选“青年千人计划”，今年荣获了国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目。其研究组主要致力于DNA/RNA修饰及去修饰的生物学通路、功能和机制研究。去年这一研究组也在Nature Methods发文，报道了一种通过化学标记和富集手段，首次实现了免亚硫酸氢盐处理（bisulfite-free）的5-醛基胞嘧啶（5fC）单碱基分辨率、全基因组水平测序。 表观转录组学（epitranscriptomics，又称“RNA表观遗传学”）是近年来兴起的前沿科研领域。目前已知的转录后修饰已有一百多种，并且这当中许多修饰都能够参与真核生物基因表达的调控。在表观转录组学的研究当中，RNA修饰全转录组水平检测技术的发展至关重要。 在这篇综述中，伊成器等人对于真核生物mRNA上已知的几种主要修饰（包括N6-methyladenosine,N6,2’-O-dimethyladenosine, 5-methylcytidine, 5-hydroxylmethylcytidine, inosine, pseudouridine andN1-methyladenosine）的检测技术进行了综述，探讨了用于描述这些表观转录组标记的测序技术，比如规模，分辨率，定量特征，预富集能力和相应的生物信息学工具。同时也针对不同检测技术和RNA生物学新方法进行了选择指导，最后对目前表观转录组分析技术存在的挑战及未来的发展方向进行了展望。 本期Nature Methods的主要内容围绕年度技术：表观转录组分析（Epitranscriptome analysis），详情见：2016年的年度技术是什么？Nature Methods最新公布。其中也提及了伊成器研究组在该领域发表的两项化学生物学新技术。其中一篇是报道了一种通过化学标记和富集手段实现全转录组水平上假尿嘧啶RNA修饰的单碱基分辨率测序技术CeU-Seq，并绘制了人和小鼠细胞转录组中假尿嘧啶RNA修饰的谱图。 研究人员为了研究哺乳动物转录组中的假尿嘧啶修饰，首先利用高分辨质谱对mRNA中的假尿嘧啶修饰进行定量，发现其广泛存在于各种细胞系及小鼠的组织当中，并且在哺乳动物mRNA中丰度相当高。该研究继而通过化学生物学、高通量测序等手段，发展了“CeU-Seq”—一种利用小分子化合物实现特异性标记与富集的假尿嘧啶高通量测序技术。利用这一技术，该研究成功实现了人细胞系以及小鼠（大脑与肝脏组织）全转录组水平的单碱基分辨率假尿嘧啶检测，发现在数千个mRNA与长非编码RNA（lncRNA）上都含有假尿嘧啶修饰。 这项研究进一步确定了多个可以作用于mRNA上的假尿嘧啶合成酶（其中PUS1、DKC1两种酶之前被发现与线粒体肌病、先天性角化不良等人类疾病相关），并且发现转录组中假尿嘧啶的含量与分布均会受到各种环境刺激的调控，呈现出“刺激条件特异性”的诱导修饰。因此，该研究不但揭示了假尿嘧啶的广泛存在、绘制了转录组中假尿嘧啶RNA修饰的高清谱图，也为这一转录后修饰参与基因表达调控的研究提供了重要工具、为近年来兴起的“RNA表观遗传学”领域提供了新的研究方向。

图1：通过定向固定抗冻蛋白，发现抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面对冰核形成的“janus”效应。图2：分子动力学模拟揭示了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面上界面水性能具有显著差异，从而提供了抗冻蛋白对冰核形成具有的“janus”效应的分子机制。抗冻蛋白是生活在寒冷区域的生物经过长期自然选择进化产生的一类用于防止生物体内结冰而导致生物体死亡的功能性蛋白质。对于抗冻蛋白抗冻机制的研究有助于揭开冰晶成核、生长和冰晶形貌调控的分子层面的机理。因而，自上世纪60年代首次发现抗冻蛋白以来，科研人员对这类蛋白的抗冻机制进行了近半个世纪的研究。但是，科研人员对抗冻蛋白调控冰晶成核的机制一直有争议，即有些科研人员认为抗冻蛋白能促进冰核的形成，而另一些科研人员认为抗冻蛋白可以抑制冰核的生成。在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的大力支持下，中科院化学研究所研究员王健君课题组与中科院上海应用物理研究所副研究员王春雷、研究员方海平和新疆大学教授马纪合作，根据抗冻蛋白的冰结合面 (ice-binding face)和非冰结合面 (non-ice-binding face)具有截然不同官能团的特性，将抗冻蛋白定向固定于固体基底，选择性地研究了抗冻蛋白冰结合面与非冰结合面对冰核形成的影响。研究表明抗冻蛋白的不同面对冰核的形成表现出完全相反的效应：冰结合面促进冰晶成核，而非冰结合面抑制冰晶成核（图1）。他们通过分子动力学模拟进一步研究了抗冻蛋白的冰结合面和非冰结合面界面水的结构，发现了冰结合面上羟基和甲基有序间隔排列使得冰结合面上形成类冰水合层，从而促进冰核生成；而非冰结合面上存在的带电荷侧链及疏水性侧链，使得非冰结合面上的界面水无序，从而抑制冰核形成。揭示了抗冻蛋白对冰成核“janus”效应分子层面的机制。该研究大大加深了人们对抗冻蛋白分子层面防冻机制的理解，同时对仿生合成防覆冰材料和低温器官保存材料有着重要的指导意义。相关结果发表在《美国科学院院刊》（pnas, 2016, doi: 10.1073/pnas.1614379114）上。

即使专家也可能被黑色素瘤愚弄。患有这种类型皮肤癌的人通常看起来像皮肤上长有痣，形状和颜色上往往是不规则的，并且很难与良性的区别开，使得该疾病难以诊断。现在，洛克菲勒大学的研究人员开发了一种自动化技术，将成像与数字分析和机器学习相结合，帮助医生在早期检测黑素瘤。“皮肤科领域真正需要标准化如何评估黑素瘤，”Martin Carter的临床调查和调查皮肤病实验室主任James Carl教授说：“通过筛查检测可以挽救生命，但在视觉上非常具有挑战性，即使当可疑病变被提取和活检时，也只有约10％被证实是黑素瘤。”在新方法中，病变图像由提取的关于颜色和数量的信息的一系列计算机程序和其他定量数据处理。该分析产生总体风险评分，称为Q评分，其指示癌症的可能性。该研究发表在实验皮肤病学中，最近一项评估研究表明，Q评分敏感性为98％，这意味着它很可能正确地识别皮肤上的早期黑素瘤。测试正确诊断正常痣的能力为36％，接近由专家皮肤科医生在显微镜下进行可疑痣的视觉检查所达到的水平。第一作者克鲁格实验室的临床调查报告和教师，丹尼尔·加雷（Daniel Gareau）说：“Q评分在预测黑色素瘤方面的成功是对竞争技术的显著改进。”研究人员通过将60张癌症黑素瘤照片和等量的良性生长的照片提供给图像处理程序来开发这种工具。他们开发了成像生物标志物来精确量化视觉特征。使用计算方法，他们产生了一组定量度量，这在两组图像之间不同，并给予每个生物标志物恶性评级。通过组合来自每个生物标志物的数据，他们计算每个图像的总Q分数，在0和1之间，其中较大数字表示癌性的概率较高。如先前研究所示，病变中的颜色证明是确定恶性肿瘤的最重要的生物标志物。而且一些生物标志物只有在特定颜色通道中观察时才是正确的 - 研究人员说这些发现可能被利用来鉴定其他生物标志物并进一步提高准确性。“我认为这种技术可以帮助早期检测疾病，这可以挽救生命，并避免不必要的活检，”Gareau说：“我们接下来的步骤是在更大的研究中评估这种方法，并进一步看看我们如何使用特定的颜色波长来揭示可能人眼不可见但仍可用于诊断的病变。”

上海华东师范大学易正芳及同事近日的一项新研究报告称，抗疟化合物可抑制小鼠前列腺癌和肿瘤转移。相关成果12月14日凌晨发表于《自然—通讯》。前列腺癌的生长依赖雄性激素及其受体。临床试验表明，可阻断雄激素受体的药物是治疗前列腺癌的有效策略。但前列腺癌可能对这些药物表现出抵抗性，因为雄激素受体有替代表达形式，而目前的药物无法抑制它们。为了寻找新型雄激素受体阻断剂，研究人员对自然化合物库进行了筛选，发现抗疟剂臭椿酮是可以阻断所有不同形式雄激素受体的有力抑制剂。在细胞和小鼠中，该药可抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移形成。事实上，该药与影响雄激素受体稳定性的蛋白质相互作用，导致肿瘤细胞内的受体降解。研究者认为可考虑使用该药治疗对现有疗法具有抵抗力的前列腺癌，而且它有助于推动未来进一步的研究和探索。

考试是人生中一个重要的应激源。为了避免由于过度紧张而“掉链子”，一些学生在考试前将目光投向了β受体阻滞剂。此类药物可有效改善考试相关焦虑的自主神经症状，包括心悸、震颤、潮红及口干等，进而有助于对抗考试焦虑，提高临场发挥水平。另一方面，其他大部分学生固然也紧张，但并不需要借助药物对抗考试焦虑；换言之，用药在一定程度上提示了个体的焦虑倾向。已有研究显示，儿童及青少年焦虑障碍可预测未来多种精神障碍的高风险，尤其是抑郁；然而，目前此方面的证据仍很少。研究者有理由假设：考试前使用β受体阻滞剂的学生日后罹患精神障碍的风险高于对照。为验证这一假设，在患者数据领域拥有得天独厚优势的北欧研究者采取了行动。简言之，来自丹麦的一组研究者从1972年1月1日至1998年12月31日间出生的237万丹麦居民中，调取了丹麦考试季（5月-6月）使用β受体阻滞剂的12,147名健康学生的情况，因躯体疾病使用此类药物者被排除在外。研究者同时纳入了同等数量的年龄、性别、学年匹配的未用药对照，比较了两个群体在随访期内（1996-2012年）使用抗抑郁药、其他精神科药物（抗精神病药、adhd治疗药及苯二氮?等）及自杀风险的情况，并计算了调整后的风险比（hrs）。本项研究日前发表于j child adolesc psychopharmacol.（影响因子 7.182）。受试者的中位年龄为19岁，其中80.3%为女性。19岁学生使用β受体阻滞剂的比例最高。β受体阻滞剂中，普萘洛尔使用比例最高（82.5%），其次为美托洛尔（9.8%）和阿替洛尔（5.9%）。用药组及未用药组在随访期间使用抗抑郁药的比例（butt jh, et al. 2016）随访期内的主要发现如下：▲ 用药组有2225人（18.3%）被处方抗抑郁药，未用药组为1400人（11.5%，p▲ 用药组有1225人（10.1％）被处方其他精神药品，未用药组为658人（5.4%，p▲ 用药组有16人（0.13%）自杀未遂，用药组为6人（0.05%，p=0.03）。调整混杂因素后，使用β受体阻滞剂对抗考试相关焦虑与日后使用抗抑郁药显著相关（ahrs, 1.68 [95%ci 1.57–1.79], p＜0.0001），与使用其他精神药物（hr, 1.93 [95% ci, 1.76–2.12] , p讨论研究者认为，本项全国性研究有三个主要发现：一、借助药物应对考试焦虑的学生实际比例并不高，但18-19岁的高中生（尤其是女性）相对常见；二、使用β受体阻滞剂与日后使用抗抑郁药、其他精神药品和自杀未遂的风险相关；三、用药在男性中的预测价值似乎更高。可能有人会存在以下疑虑：使用β受体阻滞剂的个体在日后使用其他药物的可能性更高，是否意味着这些个体存在固有的“开药倾向”，习惯通过药物解决问题？考虑到抗抑郁药及其他精神药物不同于一般的非处方药，其具有特定的处方指征，且是否处方主要依赖于医师的评估，故一旦用药，基本可视为存在相应适应证（如抑郁障碍）。总而言之，使用β受体阻滞剂应对考试焦虑提示个体在日后罹患精神障碍的风险更高，针对这些个体的识别有助于发现高危人群。遇到此类情况，经治医生不应简单处方药物了事，而是应该加以注意，进一步确认个体所处的状况，必要时开展针对性的干预工作。另外值得注意的是，尽管使用β受体阻滞剂对抗情境焦虑的情况较为常见，但指南并不推荐使用β受体阻滞剂治疗焦虑障碍，至少不作为推荐级别靠前的选择。文献索引：butt jh, et al. beta-blockers for exams identify students at high risk of psychiatric morbidity. j child adolesc psychopharmacol. 2016 oct 26. [epub ahead of print]

考试是人生中一个重要的应激源。为了避免由于过度紧张而“掉链子”，一些学生在考试前将目光投向了β受体阻滞剂。此类药物可有效改善考试相关焦虑的自主神经症状，包括心悸、震颤、潮红及口干等，进而有助于对抗考试焦虑，提高临场发挥水平。另一方面，其他大部分学生固然也紧张，但并不需要借助药物对抗考试焦虑；换言之，用药在一定程度上提示了个体的焦虑倾向。已有研究显示，儿童及青少年焦虑障碍可预测未来多种精神障碍的高风险，尤其是抑郁；然而，目前此方面的证据仍很少。研究者有理由假设：考试前使用β受体阻滞剂的学生日后罹患精神障碍的风险高于对照。为验证这一假设，在患者数据领域拥有得天独厚优势的北欧研究者采取了行动。简言之，来自丹麦的一组研究者从1972年1月1日至1998年12月31日间出生的237万丹麦居民中，调取了丹麦考试季（5月-6月）使用β受体阻滞剂的12,147名健康学生的情况，因躯体疾病使用此类药物者被排除在外。研究者同时纳入了同等数量的年龄、性别、学年匹配的未用药对照，比较了两个群体在随访期内（1996-2012年）使用抗抑郁药、其他精神科药物（抗精神病药、adhd治疗药及苯二氮?等）及自杀风险的情况，并计算了调整后的风险比（hrs）。本项研究日前发表于j child adolesc psychopharmacol.（影响因子 7.182）。受试者的中位年龄为19岁，其中80.3%为女性。19岁学生使用β受体阻滞剂的比例最高。β受体阻滞剂中，普萘洛尔使用比例最高（82.5%），其次为美托洛尔（9.8%）和阿替洛尔（5.9%）。用药组及未用药组在随访期间使用抗抑郁药的比例（butt jh, et al. 2016）随访期内的主要发现如下：▲ 用药组有2225人（18.3%）被处方抗抑郁药，未用药组为1400人（11.5%，p▲ 用药组有1225人（10.1％）被处方其他精神药品，未用药组为658人（5.4%，p▲ 用药组有16人（0.13%）自杀未遂，用药组为6人（0.05%，p=0.03）。调整混杂因素后，使用β受体阻滞剂对抗考试相关焦虑与日后使用抗抑郁药显著相关（ahrs, 1.68 [95%ci 1.57–1.79], p＜0.0001），与使用其他精神药物（hr, 1.93 [95% ci, 1.76–2.12] , p讨论研究者认为，本项全国性研究有三个主要发现：一、借助药物应对考试焦虑的学生实际比例并不高，但18-19岁的高中生（尤其是女性）相对常见；二、使用β受体阻滞剂与日后使用抗抑郁药、其他精神药品和自杀未遂的风险相关；三、用药在男性中的预测价值似乎更高。可能有人会存在以下疑虑：使用β受体阻滞剂的个体在日后使用其他药物的可能性更高，是否意味着这些个体存在固有的“开药倾向”，习惯通过药物解决问题？考虑到抗抑郁药及其他精神药物不同于一般的非处方药，其具有特定的处方指征，且是否处方主要依赖于医师的评估，故一旦用药，基本可视为存在相应适应证（如抑郁障碍）。总而言之，使用β受体阻滞剂应对考试焦虑提示个体在日后罹患精神障碍的风险更高，针对这些个体的识别有助于发现高危人群。遇到此类情况，经治医生不应简单处方药物了事，而是应该加以注意，进一步确认个体所处的状况，必要时开展针对性的干预工作。另外值得注意的是，尽管使用β受体阻滞剂对抗情境焦虑的情况较为常见，但指南并不推荐使用β受体阻滞剂治疗焦虑障碍，至少不作为推荐级别靠前的选择。文献索引：butt jh, et al. beta-blockers for exams identify students at high risk of psychiatric morbidity. j child adolesc psychopharmacol. 2016 oct 26. [epub ahead of print]

在一项新的研究中，研究人员修改了狂犬病病毒，使其具有来自MERS病毒的蛋白质，这种改变的病毒作为2-for-1疫苗，保护小鼠抵抗中东呼吸综合征（MERS）和狂犬病。因为它使用已经测试过的狂犬病疫苗，这种创新的组合可以加速人类MERS疫苗的开发。目前，对于这种新的和高度致命的病毒没有疫苗存在。该研究发表在最新一期的“病毒学”杂志上，发现疫苗保护小鼠免受MERS感染。该研究的首席研究员Matthew B. Frieman说：“这是第一次有人使用这种策略制造MERS疫苗”。这可以给我们一个强大的机制来对抗病毒。自从四年前在沙特阿拉伯第一次发现以来，MERS杀死了630多人。它已感染超过1800人，意味着约三分之一的感染者死亡--传染病的死亡率非常高。疾病似乎是从骆驼传播给人类的，而骆驼本身可能被蝙蝠感染过。研究表明，MERS与严重急性呼吸综合征（SARS）相似，2003年出现了严重急性呼吸综合征（SARS），导致8000多例感染，10％的患者死亡。这两种疾病均由冠状病毒引起，造成严重的呼吸道问题。通过基因工程，Frieman博士和他的同事制造出了一种改良的狂犬病病毒，其在MERS病毒表面上表达一种蛋白质，称为狂犬病病毒表面上的尖峰蛋白。他描述MERS蛋白质看起来像一个“网球棒”。通过现有的FDA批准的方法，科学家然后经化学处理修饰过的病毒，使其失活而不能复制。该灭活病毒本身是疫苗，其触发免疫应答，对接受者没有危险。因为它包括MERS刺突蛋白，双重化合物还触发对MERS的免疫应答。在对小鼠的测试中，MERS狂犬病疫苗保护了这两种疾病。双重疫苗可以证明不仅在人类中有用，而且在骆驼中是有用的。骆驼是疾病的储存库，约95％的中东骆驼在年轻时感染了中东呼吸综合征。因为他们的免疫系统与人类的反应不同，它给了它们嗅觉，而不是杀死它们。但是，如果他们接种了MERS疫苗（其中许多已经接受了狂犬病疫苗），他们将无法将该疾病传播给人类。Frieman博士现在已经开始计划测试骆驼的方法。在另一篇最近发表在最新一期“病毒学”杂志上的论文中，Frieman博士研究了身体对MERS的反应。他检查了一系列免疫细胞，看看哪个在身体发挥对病毒的反应中作用最大。他检查了三种类型的免疫细胞，特别是：CD8 T细胞，CD4 T细胞和巨噬细胞。看起来巨噬细胞比其他两个在保护身体中发挥更大的作用，至少在小鼠疾病模型中是这样的。有了这些知识，研究人员现在将试图了解巨噬细胞是如何实现这一点。通过揭开这一点，他们可以提出更好的打击MER的战略。

细菌一直在与病毒或入侵核酸进行斗争，为此它们演化出了多种防御机制，CRISPR–Cas9适应性免疫系统就是其中之一。规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合，可以在引导RNA的指引下，靶标并切割入侵者的遗传物质。2012年研究者们利用这一特点，将CRISPR系统制成了强大的基因组编辑工具。哈佛医学院和加州大学的研究人员最近在CRISPR–Cas9的基础上，开发了在活细胞中快速演化的DNA条码。这项研究发表在Nature Methods杂志上，文章通讯作者是哈佛医学院的著名遗传学家George M Church和加州大学圣地亚哥分校的Prashant Mali。George M Church是哈佛医学院的遗传学教授、Wyss研究所的核心成员。他开发了首个直接基因组测序和DNA多重化方法，为1994年破译首个细菌基因组合2003年的二代测序技术奠定基础。他领导个人基因组项目，让公众参与进来分享基因组和健康数据。他想办法用DNA编码数据，暂时记录了活细胞中的事件。他将基因组读写技术结合起来，对细菌基因组进行迄今最大规模的重写。他还率先将CRISPR用于器官移植、逆转衰老和gene drive。研究人员构建了一种归巢引导RNA（hgRNA）。这种hgRNA会指导Cas9–hgRNA复合体到hgRNA自己的DNA位点。研究显示，归巢CRISPR–Cas9系统可以作为细胞内表达的基因编码，以可控的速度在体外培养的细胞中发生序列多样化。随后，研究人员在细胞群体中进一步评估这些条码。他们的研究表明，归巢CRISPR条码可以用来记录谱系历史，而且条码RNA能够原位扩增，符合原位测序的先决条件。研究人员指出，这个方法有广泛的应用前景，比如深度谱系示踪、细胞条码、分子条码，可用来分析癌症生物学机制和连接组（connectome）图谱。

Intellia Therapeutics（NTLA）总部位于马萨诸塞州剑桥，12月1日该公司为其新的实验室举行了剪彩仪式。新实验室位于剑桥的伊利街（Erie Street）40号，公司的实验室和办公空间从15,000平方英尺增加到超过80,000平方英尺。此外，该公司表示其现有员工人数将翻倍至200多人。搬入新址后，Intellia将继续致力于开发利用基因组编辑技术CRISPR / Cas9的治疗方法。该公司首次公开募股即达到了1.24亿美元。今年5月，该公司被《波士顿商业杂志》（Boston Business Journal）评论为“全马萨诸塞州生物科技公司2016年最大的首次公开募股”。Intellia公司首席执行官兼创始人Nessan Bermingham在一份声明中表示：“基因组编辑领域正处于快速发展阶段，我们正在为患者开发新的治疗方法，这一工作要求我们拥有研发增长所需的基础设施，并为临床前研究和临床试验做好准备。为了实现我们的目标，我们将继续招聘顶尖人才，并确保我们高素质的员工拥有必要的、适当的科研设施和工具，将CRISPR / Cas9转化为改造生命的产品。”涉足该领域的其他公司包括CRISPR Therapeutics，Caribou Biosciences和Editas（EDIT）公司。CRISPR Therapeutics于今年9月中旬向美国证券交易委员会（SEC）提交了9000万美元的首次公开募股（IPO）申请。Cas9是可以用RNA编程以在基因组内的特定的靶向位置切割DNA的酶，它似的基因编辑能够更容易、更有针对性的进行操作。该技术由加利福尼亚大学伯克利分校的Jennifer Doudna、与奥地利维也纳大学Max F Perutz实验室工作的Emmanuelle Charpentier，一同在2012年的《科学》杂志（Scinece）中进行首次研究分析。然而，麻省理工学院哈佛广播研究所的研究员张枫，在提交实验室笔记后首次获得了该技术的专利，这也认证了张教授为该技术的第一个发明人。但是目前，对该项技术的专利争议诉讼还在进行当中。CRISPR Therapeutics是由Doudna和Charpentier与Rodger Novak共同创立的。Doudna最初创立了Caribou Bioscience，后来与哈佛大学和麻省理工学院的张枫和George Church教授共同创立Editas公司。今年9月，《波士顿商业杂志》（Boston Business Journal）在讨论CRISPR Therapeutics的首次公开募股（IPO）时写道：“然而，该公司面临着相应的挑战，也就是说，对于所有的炒作周边基因编辑技术领域的其他两家公司（Editas公司和Intellia公司），都没有看到股票上呈现出相应的收益。2016年2月份Editas公司通过IPO募集了超过9400万美元资金。该公司从IPO结束到现在7个月的时间里，公司股价仅上涨了3％，Intellia公司在今年5月份完成了一笔数额非常大的生物技术IPO，募集资金价值163亿美元，但其股价在四个月时间内也仅仅增长了17％。但需要注意的是，Intellia股票价格起伏不定。5月31日其股票交易价为29.57美元，7月19日交易价跌至17.28美元，8月23日又回升至24.50美元，10月18日公司股价再次跌至12.02美元。截至目前，Intellia股票价格交易价为15.80美元。

日本东京医科牙科大学的团队近日宣布，他们探明了先天性肾性尿崩症的部分机制，该成果对研发新型治疗药有重要意义。该校内田信一教授所带领的团队完成了本次实验，具体内容已于2016年12月3日刊载在英国知名科学杂志《Nature Communications》上。先天性肾性尿崩症是一种由于肾小管对水重吸收功能存在障碍而导致的肾脏疾病，患者会出现多尿、烦渴及持续性低张尿等症状，脱水症状严重时会危机患者生命。该团队在本次研究中发现，负责从尿液中提取水分的水通道蛋白2(AQP2)，无法从细胞内部移动至细胞表面，这正是导致水分无法被摄入的原因。不过本次研究仅探明了该机制的一小部分。在过往的研究中已经证实，先天性肾性尿崩症患者体内负责接收抗利尿激素的蛋白基因存在突变，而内田教授所带领的团队通过小鼠实验发现了另一组机制。Wnt5a蛋白会使钙调蛋白磷酸酶（Calcineurin）变得活跃，而钙调蛋白磷酸酶的活跃则能够促进AQP2移动至细胞表面，这也就意味着钙调蛋白磷酸酶活化药物的研发对先天性肾性尿崩症的治疗或有重要意义。

新闻事件】：最近施贵宝开始了一个用PD-1抗体Opdivo治疗败血症的临床研究，这代表PD-1抗体从肿瘤向其它适应症扩张的开始。除了Opdivo，施贵宝还有另外两个败血症资产BMS-986189、BMS-936559。这是最近继纤维化之后施贵宝开始涉足的另一个重要未满足医疗需求。【药源解析】：败血症是历史最悠久、也最难治疗的一个严重疾病。美国每年有75万病例，10%的ICU患者会并发败血症。败血症是机体对全身感染做出的过激应答，通常是在某些重要器官功能衰退情况下免疫应答失控造成。现在尚无批准药物，但约有100个左右临床阶段药物，多是抑制免疫应答。但是败血症不仅是免疫应答过度，而是一个复杂多变的过程，存在免疫抑制阶段。在PD-1抗体还没有成为抗癌明星时就有人提议用PD-1抗体治疗败血症，但Opdivo是第一个真正开始临床试验的。PD-1在抗癌领域的竞争已经达到白热化，据说现在有~800个临床试验正在进行。Opdivo现在还是最大PD-1产品，但自一线肺癌失败后元气大伤，而主要对手Keytruda已经获得PD-L1高表达一线标签。罗氏和AZ的PD-L1抗体也开始蚕食PD-1地盘，但这四个主要参赛者在这个高速度、高投入、仍有很多未知因素的竞争中都有失手风险，所以并非只是看谁收钱速度更快。PD-1开始本来是作为抗感染（主要是HIV）开发，所以成药性经多个肿瘤试验证实后进军败血症也是合情合理。和纤维化类似败血症也是市场很大的主要疾病。据统计相当数目的人在ICU比此前一辈子花的医药费还多，而现在也没有专门针对败血症的标准疗法，所以市场是很大的。也和纤维化类似败血症是一个失败率极高的新药研发领域，有新药百慕大之称。大家知道在新药世界百慕大之外的水域也经常翻船，可见这个领域的难度。败血症发生在器官衰竭的不利情况下，好比后卫受伤遭到对手反击，仅仅完善常规战术不够的。和所有尚无有效药物的主要疾病一样，败血症机理复杂、病人异质性高、动物模型很不可靠，这些都是这个古老的严重疾病一直没有有效药物的原因。治疗这些疾病的药物是社会的真正需求，而只有满足这样真正需求药厂才能得到足够回报。现在各国支付能力都已接近极限，所以新药支付必然会有末位淘汰。新药专利远远没有过期就退市（如Incivek），或即使机理新颖、疗效显著也入市困难（如Entresto、PCSK9抗体）的事件发生会越来越频繁。硬币的另一面是厂家被迫进入未知领域会有更高失败率，所以成本会继续上升，给支付体系施加更大压力。新的平衡停在哪现在不好预测，但是可以预测肯定未来药厂的研发模式和现在会有很大不同。

俄勒冈州立大学和其他机构的研究人员发现了免疫系统，肠道细菌和葡萄糖代谢之间的重要联系 -一种“串扰”和相互作用关系，当三者不能正确运作时可导致2型糖尿病和代谢综合征。今天在自然通讯杂志上发表的研究结果揭示了不同哺乳动物系统如何以前所未有的方式相互影响。研究人员说，更好地了解这些系统可能会产生对糖尿病和其他疾病的新的益生菌处理方法。研究还显示了适当的细菌在肠道中的重要性，特别是Akkermansia muciniphila在帮助调节葡萄糖代谢中有重要作用。科学家说，这种细菌十分重要，它在老鼠和人类中已进化数百万年，并证实有类似的功能。OSU学院助理教授Natalia Shulzhenko博士说：“我们发现，在生物学中有多种我们称之为交叉谈话的联系和沟通，这对我们非常重要。”“许多研究表明，我们的免疫系统与其他代谢功能密切相关，但是我们从未意识到这点，显然这仍然是非常规思维，这被称为免疫代谢的一个新的领域，通过进化过程，哺乳动物（包括人类）已经形成了彼此通信的功能系统，微生物是该过程的重要部分。”之前已观察到的免疫介质（一种类型的干扰素或称为IFN-γ的信号蛋白）可以影响葡萄糖代谢的正常功能。IFN-γ有助于抗几种病原体和感染，但是其水平的降低可以导致葡萄糖代谢的改善。然而，这个实际过程还没有被理解。OSU药学院助理教授安德烈·莫尔贡（Andrey Morgun）说，“在此之前，没有人知道IFN-γ对葡萄糖耐量的影响。”“并没有考虑微生物的参与，但是借助于统计模型和一种我们称之为转运网络的方法，我们能够找出一些可能的细菌候选物。”细菌A. muciniphila被发现在这个传播过程中发挥关键作用 - 在他们的研究中，科学家称这为“缺失环节”。研究表明，特别饲养的具有低水平IFN-γ的小鼠具有更高水平的粘液白白蛋白，并且葡萄糖耐量显著改善。当IFN-γ水平增加时，粘液白蛋白水平降低，葡萄糖耐量降低。在人类中也进行了类似的观察。例如，已经观察到，运动员具有高水平的肠道细菌粘液亚种，其是粘液降解细菌。该研究清楚地表明，我们认为的功能上独立的免疫和葡萄糖代谢两个系统事实上紧密相关，并且桥梁可以由肠细菌提供。研究人员说，这种传染和代谢控制过程中可能有多种细菌。肠道几乎含有数千种微生物，几乎作为代谢活性器官起作用，肠道细菌对健康起关键重要性。研究人员说，当然，细菌介导的交流只是复杂的人类系统的一部分 - 例如适当的饮食，运动和适当的体重都是重要的。

 端粒是位于染色体末端的长重复DNA序列，像帽子一样保护DNA上的重要遗传学信息不受损害。正常细胞每分裂一次，其端粒就会随之缩短。当端粒缩短到一定程度时，就会发信号让细胞永久停止分裂，影响组织的再生能力，引起一些老年病。癌细胞能提升端粒酶水平，延长自己的端粒以便无限分裂。 此前人们发现，自由基累积带来的氧化压力会加速端粒缩短。匹兹堡大学的研究团队十一月七日在Nature Structural and Molecular Biology杂志上发表文章，揭示了自由基影响端粒延伸的分子机制。这一机制对于癌症、衰老和炎症都非常关键。 自由基累积造成的氧化压力与许多人类疾病有关，比如炎症和癌症。自由基损伤也在衰老过程中逐渐累积。那么，氧化压力对端粒有怎样的影响呢？研究人员对此进行了深入研究。他们本以为氧化损伤会使端粒酶无法工作，“我们惊讶的发现，端粒酶可以延伸有氧化损伤的端粒，”领导这项研究的Patricia Opresko介绍到。“事实上，氧化损伤似乎会促进端粒延伸。” 不过，组成端粒的DNA元件受到氧化损伤，会对端粒酶的活性产生很大影响。研究显示，端粒酶能添加一个受损的DNA前体分子到端粒末端，但无法再继续添加其他DNA分子。 这项研究表明，氧化压力加速端粒缩短的机制是损害DNA前体分子而不是端粒本身。这些信息可以帮助人们保护健康细胞的端粒对抗炎症和衰老。此外，氧化DNA元件是抑制端粒酶活性的新途径，这种策略有望用于治疗癌症。 癌细胞的端粒维持，大多是通过端粒酶激活实现的。不过，当端粒酶失活或不足的情况下，癌细胞还拥有另一种加长端粒的途径，即端粒替代延长机制（ALT）。科学家们已经找到了能在癌细胞中触发ALT的有效工具，可以帮助人们深入理解ALT的具体机制。 不少人认为较长的端粒可以避免细胞衰老，让细胞更健康。但加州大学旧金山分校（UCSF）领导的一项基因组研究指出，两个与长端粒有关的常见基因突变，会使一种致命脑瘤（神经胶质瘤Gliomas）的风险显著增加。这项研究发表在Nature Genetics杂志上。 在人类细胞中，端粒缩短是衰老的一个标志性事件。Emory大学医学院的科学家们发现，膳食补充剂α-硫辛酸（ALA）能够激活端粒酶促进端粒延伸，在动脉硬化小鼠模型中起到保护作用。这项研究发表在Cell Reports杂志上，为人们开辟了治疗慢性疾病的新途径。

科学家首次发现，人类肠道中的细菌能依赖一种大脑化学物质存活。据《新科学家》杂志官网近日报道称，这种细菌消耗掉的“GABA”分子对大脑保持稳定状态至关重要，而细菌吞噬它这一惊人事实，或许能帮助我们理解为什么肠道微生物群的变化会影响到心情。美国波士顿东北大学的菲利普·斯坦特维茨和同事最近发现，在被“投喂”GABA分子之后，肠道中只有一种名为KLE1738的细菌在生长。“除了GABA，什么都不能让它生长。”斯坦特维茨在此前举行的美国微生物学会年会上宣布了这一发现。GABA通过抑制神经细胞信号来抑制大脑活动，而异常低水平GABA与抑郁症和情绪障碍相关，因此，这一发现让科学家将肠道细菌与大脑活动兴奋程度相关联。新发现增加了肠道细菌影响大脑的最新证据。2011年开展的一项试验表明，被称为鼠李糖乳杆菌的肠道细菌显著改变了小鼠大脑中的GABA活性，还影响了小鼠对外界压力的反应能力。在这项最新研究中，研究人员发现，通过手术切断连接肠道到大脑的迷走神经后，这种改变和影响竟然消失了。目前，斯坦特维茨正在寻找能够吃掉或者产生GABA的其他肠道细菌，并打算测试他们对动物大脑和行为产生的影响。这项工作或许为治疗抑郁、焦虑等情绪疾病带来新的方法。

根据发表在11月1日出版的《美国心脏病学杂志》上的一项研究，对于糖尿病(DM)患者,延迟血管再生与较差的中期治疗结果有关。来自荷兰Isala Hartcentrum的 Mark W. Kennedy, M.B.和他的同事们在糖尿病患者中使用分流储备(FFR)引导策略研究了延迟和完整的血管再生的安全性和有效性。分析了294名接受FFR-引导的血管再生的患者数据, 其中69.7%的人至少有一个剩余的FFR-阴性医学治疗病变(FFR(?)MT)，30.3%只有FFR-阳性病变，进行了完整的血管再生(FFR[+]CR)。研究者发现FFR(?)MT与平均随访32.6个月内更高的主要不良心血管事件 (MACE)发生率(44.0：26.6%;调整风险比,2.01)有关,与安全性的增加和有效性终点:死亡/心肌梗死(MI)、急性冠脉综合征再入院治疗、靶病变血管再生等也有关联(风险比率分别是2.02, 2.02和2.06)。 FFR(?)MT组而非FFR(+)CR组先前的心肌梗死是一个很强的影响变化因素(危险比率1.98)。 FFR组和先前的心肌梗死患者之间在主要心血管不良事件方面有显著的相互作用(P = 0.03)。“在糖尿病患者中,特别是那些先前有过心肌梗死的患者,延迟血管再生与较差的中期治疗结果有关,”作者写道。 “可能需要将FFR与成像技术结合来指导我们对这些高危、快速发展动脉粥样硬化的患者的治疗策略”。

英国制药巨头葛兰素史克的科学家日前宣布，未来几年将研发出一种可以治疗慢性病的微型可植入设备，该设备不仅能够通过修改神经系统的电信号来治疗慢性病，甚至可使患者逐步摆脱对药物的依赖。葛兰素史克的这一研发目标，代表了当前生物电子学领域的关注重点。这类设备一旦研发成功，或将为慢性病治疗带来重大突破。慢性病是病程长且通常情况下发展较为缓慢的疾病。心脑血管疾病、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等常见慢性病已成为主要的致死原因，占所有死亡的63%。慢性病的患病、死亡与经济、社会、人口、行为、环境等因素密切相关。以我国为例，根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》的统计数据，2012年我国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6%。在综合因素的影响下，慢性病患病率呈上升趋势，患者基数也将不断扩大。对慢性病的预防、监测与治疗的重要性日益凸显。通过调节神经系统电信号发挥作用的植入式治疗设备已应用于临床多个领域，如美国食品药品监督管理局去年批准的可用于改善帕金森病症的脑部植入设备等。但这些设备拥有一个共同的局限性——不具有特异性，无法针对特定细胞起效，在治疗的同时可能会波及无须被影响的神经元细胞，因而在使用过程中可能会带来一定风险。未来的新设备则可以精确控制动作电位影响人体神经信号，并通过电刺激信号靶向控制特定器官，而不影响其他神经。在治疗糖尿病、关节炎和哮喘等慢性疾病的同时，新设备不会像现有设备那样给人体带来副作用。慢性病病程顽固，治疗依赖于长期按时用药，给患者的生活带来了极大不便。在诸多因素限制下，很多患者的治疗效果并不理想。比如有些患者的依从性较差，有些患者在用药一定时间后产生耐药等，这些都可能使患者的病情进一步恶化。此外，药物手段仅能起到控制作用，无法逆转慢性病。如果有一款植入式设备可以让患者对药物不再依赖，将是慢性病治疗的一大进步，经济上也可能优于传统药物治疗，全球范围内上亿人能够从中获益。目前，众多生物技术公司都开始进军生物电子学领域，紧锣密鼓地研发具有监测或治疗作用的微型植入式设备。但需要指出的是，尽管通过植入式设备治疗慢性病的想法很有吸引力，但在研发层面面临的挑战巨大。首先，研究人员需要开发出体积足够小的芯片和电极，使其能够具备与某些神经元细胞相互作用的特定性；其次，微型设备需要合适的能量来源，并且尽量避免在使用过程中产生过多热量；最后，新设备所用材料必须具有良好的生物相容性，以保证患者的安全。随着技术的不断发展，相信这类设备在不久的将来即能面世，造福众人。

这有点像双重人格者。在某个时刻，皮肤上的细菌是无害的，而下一刻，它们正在全面引发斑点状的粉刺。如今，研究人员发现了这一切是如何发生的。而该突破或许有望在两年内催生新的痤疮治疗方法。相关成果日前发表于《科学—免疫学》杂志。来自美国加州大学圣地亚哥分校的Richard Gallo和同事发现，当一种生活在皮肤表面的无害细菌发现自己困在诸如毛囊等缺少空气的油性环境中时会变“坏”，从而触发炎症和粉刺。缺少空气的环境导致痤疮丙酸杆菌把出现在皮肤中的油性皮脂变成可激活附近皮肤细胞产生炎症的脂肪酸。通过分析和人类皮肤以及头发细胞并存的细菌混合物，Gallo团队发现，上述脂肪酸令一种通常作为炎症“制动器”的组蛋白去乙酰化酶失活。一旦该“制动器”关闭，皮肤细胞便会产生大量化学物质，并且令引发痤疮的炎症进一步恶化。“这是首次证明产生自痤疮丙酸杆菌的脂肪酸如何作用于皮肤，从而诱导炎症产生。”来自丹麦奥胡斯大学的Holger Brüggemann表示。2004年，Brüggemann揭示了这种皮肤细菌的整个基因组。不幸的是，去除脸部角质并非答案所在，因为该细菌会聚集成团，形成被称为生物膜的结构。这能帮助它们固定在皮肤上。由于某些痤疮丙酸杆菌菌株实际上对皮肤健康有益，因此潜在的疗法被进一步复杂化。无论如何，Gallo对其团队取得的突破会带来新疗法持有信心。“我们可以抑制这些脂肪酸，或者阻止其对皮肤产生影响。”Gallo表示，“我们正致力于研究如何做到这一点。”