神经退行性疾病的生物治疗进展情况

脑部疾病（神经退行性疾病）难有有效治疗手段，但生物科技公司的研发人员仍在该领域做着自己的努力以改变目前的治疗现状：免疫疗法、基因疗法就是目前的前沿领域。

当礼来制药公司的被抱有很高期望的阿尔茨海默病药物 solanezumab 倒在临床 3 期试验的时候，在很大程度上浇灭了患者的治疗希望，一场关于“淀粉样蛋白假说”的讨论也在业内展开。

但是无论是制药公司还是投资者对这一假说及相应治疗药物依旧充满信心，就在礼来 solanezumab 宣告失败后不到一个月，biogen 公司公布了β- 淀粉样蛋白药物 aducanumab 积极的临床 ib 期结果，该药目前已进展至临床 3 期，该药担有振兴β- 淀粉样蛋白假说及缓解投资者压力的使命。

biogen 公司是许多试图开发有效的，缓解阿尔茨海默疾病病情药物的生物科技公司之一。阿尔茨海默疾病是公认的很难医治的脑部疾病，来自 alzheimer's research & therapy 杂志 2014 年的一篇研究报道显示：2002 到 2012 年之间，413 个阿尔茨海默疾病的临床试验，有 99% 均以失败告终，中枢神经系统疾病是公认的难治疗，治愈更是难上加难。不过，仍有一些生物科技公司决定在该领域继续探索：

1. 抗体药物治疗

除百健公司以外，还有一些其它公司在进行阿尔茨海默病的抗体治疗研究，例如 ac immune 公司利用公司专有的 supraantigentm 平台开发的一种人源化、单克隆、构象特异性抗 abeta 抗体候选药物 crenezumab，对于该药物的研发，ac immune 与罗氏制药旗下的 genentech 已在 2016 年签订了合作协议，由其负责 crenezumab 临床开发，并负责相关费用。该药物已于 2016 年第一季度开始 iii 期临床试验。

抗体药物在治疗阿尔茨海默病上的最大挑战是如何通过血脑屏障，美国 denali therapeutics 公司科学家 joy zuchero 称：血脑屏障是抗体药物用于中枢神经系统疾病治疗的最大挑战，但是在最近几年里，已经取得了一些突破性进展。

突破血脑屏障的解决方法之一可能将来自 denali 和 f -star 合作的利用后者 plug-and-play 技术平台的双特异性抗体药物技术。f-star 公司正在研究双特异性抗体在多种疾病的治疗，该技术平台的产物对血脑屏障的突破尤其有效。

f-star 公司 ceo john haurum 表示：“如果有一个抗体可以连接在转铁蛋白受体上，在一定的环境下，那么这个药物将会被拉进中枢神经系统中。所以可以想象如果这个抗体属于双特异性抗体，其中治疗性抗体将可以在中枢神经系统内进行释放而起到治疗作用。而现在 f -star 公司的任务是通过公司合作寻找可以连接双特异性抗体和血脑屏障受体的 fcab 砌块。plug-and-play 技术除了可以应用到神经退行性疾病外，同样可以应用到脑瘤和炎性疾病中去。

2. 治疗性疫苗

疫苗治疗是另一个对神经退行性疾病具有极大潜力的治疗手段。主要的研究参与者有斯洛伐克生物科技公司 axon neuroscience，该公司的阿尔茨海默疫苗处在临床 2 期；另外还有 affiris，公司的帕金森疫苗进展至临床 1b 期。

affiris 公司 cto günther staffler 称：“我们开发的疗法目的是让机体产生正确的抗体。健康的成年人可以对疾病相关的神经元蛋白表达出自身抗体，根据神经退行性疾病的一种理论，源自这些自身抗体的抗体可以选择性地绑定与帕金森疾病相关的 alpha-synuclein 蛋白的毒性蛋白形式。”

staffler 补充道：“这些抗体可以干扰 alpha-synuclein 的致病过程，通过阻止 alpha-synuclein 蛋白的毒性蛋白形式从一个细胞转移至另外细胞，达到中和错误折叠的α-synuclein 的目的，同时它们可以耗尽靶向器官中的α-synuclein。”affiris 公司利用专有的技术平台 affitome，可以合成激发免疫系统应答的短肽，起到 b 细胞抗原决定簇的作用。

但是这些抗体如何通过血脑屏障呢？根据 affiris 公司 ceo oliver siegel 所述，公司技术平台存在一个假设，就是机体在外围持续产生抗体后可以跨越血脑屏障。如果这可以实现的话，由于抗体浓度决定于机体自身的免疫应答，因此相比其他疗法将具有更大的安全性优势。

affiris 公司同样在进行阿尔茨海默疫苗的临床前研发工作。虽然公司的主要候选物 affitope ad02 在 2014 年的临床 2 期试验失败。siegel 表示：“从这次临床失败中公司可以吸取更多的教训。我们认为将研发成果转化为临床 2 期试验的疗效信号是公司面对的最大挑战。针对阿尔茨海默病或帕金森症，我不认为会有很好的单一的一线治疗方法，组合疗法将是发展趋势。

3. 基因疗法

也有一些生物公司选择基因疗法作为神经退行性疾病的治疗手段。

法国生物公司 brainvectis 去年 9 月融资 100 万欧元用于支持公司基因疗法的临床前药理试验。不同于攻击错误折叠蛋白，该公司的治疗策略是恢复 cyp46a1 酶对大脑胆固醇的代谢。公司具有长远的抱负：目标在 2019 年将亨廷顿疾病疗法推向临床，并在 2021 年将阿尔茨海默疾病相应疗法推向临床。

另一家法国生物公司 lysogene，正在利用基因疗法治疗儿童罕见神经退行性疾病。公司目前处在极罕见的遗传性黏多醣贮积症 iiia 的临床 i /ii 期阶段。黏多醣贮积症会导致神经认知的快速退化以及早夭。该公司通过将 n - 磺基葡萄糖胺磺基水解酶的功能治疗版本直接注射到患者体内，起到缓解症状的目的。

血脑屏障同样是基因疗法治疗过程中的一项挑战。但是 lysogene 公司通过在颅骨凿出小洞，利用 aav 载体将治疗酶直接注射到颅内。

lysogene 公司 ceo 及创始人 karen aiach 在 2015 年的时候曾表示：“给人印象深刻的是这些病人经过该疗法治疗后，行为模式和睡眠（圣菲利波综合征的不良表现）均有改善。但是对于大龄患病儿童，由于患儿的认知已经受到了严重的损伤，我们并没有发现该疗法在认知方面的改善迹象。

lysogene 公司同样在用基因疗法治疗另一个儿童罕见遗传性疾病 -gm1 神经节苷脂贮积症，该病会导致儿童的神经认识衰退以及早夭。

圣菲利波综合征与 gm1 神经节苷脂贮积症均属于溶酶体贮积病，这两种罕见病正是 lysogene 公司的主要研究对象。lysogene 公司首席患者准入官 amantha parker 表示：“公司尤其专注于中枢神经系统罕见病的研究工作，我们觉得我们的技术平台是能够攻克这些影响大脑功能的罕见疾病的。