合成多肽药物

[align=center][b][img=,600,336]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/09/201909121439522763_1873_932_3.jpg!w690x387.jpg[/img][/b][/align][b]质量研究与质量标准质量研究[/b]🔥 原料药的质量研究合成多肽原料药的质量研究除参考一般化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的结构特征、制备工艺特点和生物学特点等进行针对性的研究，研究项目一般包括：外观性状、理化常数、鉴别、氨基酸组成分析、水分、反离子含量、纯度、有机溶剂和反应试剂残留量、生物学安全性检查、含量和/或活性效价测定等。检测方法研究和验证的基本思路和要求与已颁布的相关技术指导原则相一致。对于合成多肽药物，除常规项目外，理化常数一般需要关注其比旋度、等电点（pI）、溶解性（主要为水和缓冲液中）等。一般而言，多肽药物的常规检查项目与其它化学药物相同。此外，与多肽药物的结构及合成特点相关的一些检查项目，例如氨基酸组成分析、反离子（例如三氟醋酸或醋酸根）含量、反应试剂残留量（例如从树脂上裂解多肽使用了氢氟酸，需要检查氟化物残留量）等，则需要在原料药质量研究中予以重视。相关肽检查（或称有关物质检查）是反映多肽化学纯度的重要指标之一，根据多肽的理化性质、分子大小，可选择合适的色谱、电泳等方法进行。短肽可参考一般化学药品有关物质检查的研究思路选用适宜的方法；长肽的有关物质检查方法除常见的RP-HPLC外，还可考虑使用高效离子交换色谱（HPIEC）、毛细管电泳技术等，非解离条件下的高效分子排阻色谱（HPSEC）、聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）以及激光散射粒度测定等技术可用于聚合体/低聚体的检查。有关物质检查的方法学验证应能证明所采用的方法可以有效分离目标多肽与工艺杂质（例如缺失肽等）、降解产物（例如二硫键交换或氧化产物等）、聚合物等。一般应考察两种以上不同原理的方法，高效液相色谱法至少应包括一种梯度洗脱方法，并采用多肽粗品和强制降解试验等对方法的专属性等进行考察、对比，此外还应注意研究多波长检测的结果并选择合适的检测波长等。合成多肽因结构特征不同于通常的小分子化学药品，纯度检查有时难以从根本上有效控制产品安全性，需要进行必要的生物学安全性检查（如过敏试验、降压物质、升压物质、异常毒性等）以全面控制产品质量、保证安全性。此外，根据产品具体情况，对于长肽，有时尚需进行免疫原性或抗原活性等生物特性的研究。含量测定是评价多肽质量的重要指标之一，理化方法测定其含量时称为“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为“效价测定”。对于短肽，理化方法测得的含量可以反映其有效程度时，首选简单、通用的含量测定方法；对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性（效价）的研究，包括含量与活性的关系、相应的方法学验证等。🔥 制剂的质量研究合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关内容，根据合成多肽的具体特点，在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、处方工艺以及临床使用特点，重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响、制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方法的影响以及与剂型相关的质量要素。研究项目一般亦应包括性状、鉴别、检查（安全性、均一性、纯度要求与有效性指标等）、含量或效价测定等几个方面。[b]质量标准[/b]合成多肽药物质量标准的制订原则、要求与《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》是一致的。即，在系统的质量控制研究基础上，充分考虑药品安全、有效、质量可控的要求，以及生产、流通和使用等环节的影响，确定能够揭示、控制药物内在品质的检测项目、分析方法和限度要求，如原料药质量标准应包括氨基酸组成、等电点、中长肽的肽图等。合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性，并有效地控制药品批间质量的一致性。相关质控项目的限度确定也应参考相关的指导原则，例如对于有关物质检查限度的确定可以参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》、仿制品种同时还可参考《化学药品仿制研究技术指导原则》等的原则性要求，并结合产品本身的特性及临床使用情况，视具体情况而定。随着药物研发进程的深入，研究数据积累的不断丰富、方法学研究的完善和药物研究技术的不断发展，质量标准在不同研究阶段需要不断修订和完善。[b]稳定性研究[/b]合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物稳定性研究技术指导原则》的一般性要求。与一般化学药物相比，多肽药物的稳定性较差。引起多肽药物不稳定的原因主要有水解、氧化、外消旋化、二硫键的断裂及重排、β消除、凝聚、沉淀、吸附等。当多肽处于溶液中或高湿下保存时，其降解或聚合的速度会比干燥条件下大为增加。因此，稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件、考察项目。加速试验和长期留样试验的试验条件应依据药物对温度、湿度和光照等条件的敏感程度的考察（影响因素试验）基础上选择；考察项目除常规项目（例如原料药的比旋度、有关物质和含量等）外，根据具体情况，可能还需要考察其生物活性的变化。与其他化学药物不同，多肽药物可能具有一定程度的表面活性，有与直接接触药品的包装材料和容器发生吸附等相互作用的可能，从而引起制剂效价、生物活性下降。例如有些多肽分子能够与玻璃表面的硅醇基发生相互作用。因此，在包装材料的选择方面需注意其与多肽药物相互作用的研究，有些情况下可选择特殊处理后的包装容器，如表面经硅烷化处理的容器等。[b]名词解释非天然氨基酸：[/b][color=#717070]除自然界生物体中存在的氨基酸外，其它由人工合成制备的氨基酸。[/color][b]反离子：[/b][color=#717070]和多肽形成离子对的带有相反电荷的离子。[/color][b][b][/b][/b]参考文献1.Guidance for Industry for the Submission ofChemistry，Manufacturing，and Controls Information for Synthetic Peptide Substances，FDA，1994。2.合成多肽专题研讨会会议纪要，药品审评中心，2001。3.多肽药物分析方法研究进展，叶晓霞，俞雄，中国医药工业杂志，2003，34（7）。[b]著 者《合成多肽药物药学研究技术指导原则》课题研究组。[/b]

[font=宋体][size=10.5000pt]常见的多肽类药物种类[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]多肽药物是一种可以用于疾病的预防、治疗和诊断的多肽类生物药物，其制备方法主要有化学多肽合成、分离纯化法和基因工程法等，其中化学多肽合成是多肽药物的主要制备方式。虽然多肽类药物可以通过从生物体内分离纯化获得，但是天然存在的多肽分子含量少，无法完全满足临床应用的需求。化学多肽合成方法是通过氨基酸逐步缩合的化学反应来实现，一般是从羧基端向氨基端，重复逐个添加氨基酸的过程。【[font=宋体]详情请咨询国肽生物[/font]】[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]多肽类药物主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽以及其他药用小肽等。多肽药物与一般的有机小分子药物相比，具有生物活性强、用药剂量小、毒副作用低和疗效显著等突出特点，然而其半衰期一般较短、不稳定，在体内容易被快速降解。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]与蛋白类大分子药物相比，除了多肽疫苗外，多肽类药物免疫原性相对较小，用药剂量少，单位活性更高，易于合成、改造和优化，产品纯度高，质量可控，能够迅速确定药用价值。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]1[font=宋体]、多肽疫苗[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学多肽合成技术制备的疫苗。多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向，已经针对了艾滋病病毒和丙肝病毒的多肽疫苗进行了研发。传统疫苗一般由两种方式制备，一种为能诱发免疫力却不致病的减毒疫苗，例如黄热病、脊髓灰质炎和麻疹疫苗或卡介苗；另一种为灭活疫苗，例如百日咳杆菌、狂犬病毒、伤寒杆菌。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]多肽疫苗由于完全是合成的，不存在毒力回升或灭活不全的问题。特别是一些还不能通过体外培养方式获得足够量的抗原的微生物病原体。有些虽能进行体外培养，但这些病原体有潜在致病性和免疫病理作用等涉及安全性与有效性的问题。多肽作为体内引起效应细胞免疫应答形成的免疫原，将成为一种新型的疫苗。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]2[font=宋体]、抗肿瘤多肽[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]多肽类药物凭借其靶向性、安全性、特异性，使其在抗肿瘤药物的研制中受到关注，不同的多肽药物具有多种不同的作用机制。其可抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡达到直接抗肿瘤作用，也可以通过增强和激发机体对肿瘤细胞的免疫应答、抑制肿瘤血管生成等达到间接的抗肿瘤作用。而且其作用机制的多样性和特异性，也可以实现多肽改造和融合，实现多肽的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]3[font=宋体]、多肽导向药物[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt][font=宋体]将具有结合能力的多肽与细胞毒素或细胞因子等进行融合，将其导向至病变部位，发[/font] [font=宋体]挥治疗作用，同时减少毒副反应。已知很多毒素（如绿脓杆菌外毒素），细胞因子（如白细胞介素系列）等有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用量时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位，可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，降低其副作用。[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]4[font=宋体]、细胞因子模拟肽[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt][font=宋体]指从肽库中筛选获得能够与细胞因子受体特异性结合，同时具有细胞因子活性的多肽。这些模拟肽的序列一般与细胞因子的氨基酸序列不同。能刺激造血的细胞因子如红细胞生成素[/font](EPO)[font=宋体]和血小板生成素[/font][font=Calibri](TPO)[/font][font=宋体]等通过与其受体的特异性结合来调控造血细胞的自我更新、增殖、分化、成熟及程序性死亡。近年来利用噬菌体展示文库等技术业已筛选出类似于细胞因子活性的模拟肽类和非肽类小分子，经体外和动物试验证实它们具有类似于细胞因子的刺激造血生物学功能。这为进一步探讨细胞因子的作用机制、筛选出理想的模拟其它细胞因子功能的小分子肽[/font][font=Calibri]/[/font][font=宋体]非肽类药物奠定了坚实基础。[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]5[font=宋体]、抗菌性活性肽[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]从昆虫、动物体内筛选获得的具有抗菌活性的多肽分子，目前已经筛选获得上百种。抗菌肽具有抗菌谱广、热稳定性强、分子量小及免疫原性小等特点，其杀菌机制独特，病原菌不易产生耐药性，有望开发成新一代肽类抗生素。但部分抗菌肽具有空间结构不稳定、溶血活性等特点，限制了临床应用。因此设计或改造天然抗菌肽，提高抗菌活性的基础上消除其溶血活性，促进抗菌肽在医药上的应用，有望开发成新型抗菌药物，为解决病原菌对传统抗生素日益增强的耐药性问题提供新的途径。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]6[font=宋体]、诊断用多肽[/font][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]通过从致病体或肽库中筛选获得的多肽，用作诊断试剂，检测体内是否存在病原微生物、寄生虫等的抗体。包括对肝炎病毒、艾滋病病毒、类风湿疾病等抗体的检测。多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体。多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备，因此装配的检测试剂，其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低，易于临床应用。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]常见的多肽类药物种类主要有以上几种，目前来自动物组织提取的多肽药物将逐步被淘汰，化学多肽合成和基因重组方式将在很长一段时间内成为互为补充的多肽药物生产方式。在化学多肽合成类药物快速成长之际，基因重组表达制备多肽药物也引起业内关注。与化学多肽合成相比，基因重组方式更适于长肽的制备；而且随着技术的进步，以基因重组方式生产多肽药物的成本也在不断降低。[/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt][img=,690,177]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2020/07/202007021610504262_3029_3531468_3.jpg!w690x177.jpg[/img][/size][/font][font=宋体][size=10.5000pt]国肽生物主要提供：多肽合成、多肽定制、同位素标记肽、人工胰岛素、磷酸肽、生物素标记肽、荧光标记肽（Cy3、Cy5、Fitc、AMC等）、目录肽、偶联蛋白（KLH、BSA、OVA等）、美容肽、化妆品肽、多肽文库构建、抗体服务、糖肽、订书肽、药物肽、RGD环肽等。详情请咨询国肽生物[/size][/font]