合成过程

【科学背景】共价有机框架（COFs）是一类功能性材料，能够在能量转换和存储方面发挥作用。然而，尽管近20年的研究，对于它们的合成条件却缺乏统一的预测规则。这部分是由于对于形成的早期阶段的成核和生长的认识仍然不完整。为了解决这一挑战，科学家们需要一种能够在操作中进行研究的技术，以全面理解COF形成的动态过程。鉴于此，德国慕尼黑大学的Richard Martel & Emiliano Cortés等研究者在“Nature”期刊上发表了题为“Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando”的最新论文。科学家们使用了干涉散射显微镜（iSCAT）技术，首次揭示了在COF合成过程中液液相分离的现象，这表明了溶剂在形成过程中的关键作用。利用这些发现，他们成功地开发了一种新的COF合成方案，在室温下进行反应，实现了对合成条件的有效设计。这项研究的结果揭示了溶剂在COF合成中的重要性，并为有理材料合成提供了新的视角和方法。【科学亮点】(1) 本研究首次利用干涉散射显微镜（iSCAT）技术进行了COF聚合和框架形成的操作内研究。这一技术在高速度（微秒/毫秒级）下结合了亚5纳米的灵敏度和高空间分辨率，使得能够观察到反应混合物中的所有物质，包括晶态、非晶态、液体/固体相。(2) 实验结果显示，COF的形成过程中存在液液相分离，表明常规COF合成中存在结构化溶剂，呈现为无表面活性剂的（微）乳液。此外，发现溶剂的作用不仅仅是溶解性，还通过将反应物和催化剂分隔开来起到了动力学调节剂的作用，从而影响COF的形成过程。（3）基于这些发现，作者成功开发了一种室温下合成COF的新协议，摆脱了之前合成中需要提高温度的限制。这项工作将框架合成与液相图连接起来，为合理设计反应环境提供了新的方法。【科学图文】图1：iSCAT是全面了解COF形成机制的有效工具。图2. 实时iSCAT图像在空间和时间上显示COF的形成，在添加催化剂后的毫秒内显示液-液相分离过程。图3. 常规碳纳米管合成中的溶剂结构。图 4：合理设计了COFs的室温合成方案。【科学结论】这项研究为理解和优化复杂湿化学过程（如COF合成）提供了新的科学启示。通过使用iSCAT显微镜直接成像，作者得以深入解析COF合成的多阶段过程，揭示了液液相分离等关键现象。同时，作者提出的IAC合成方案展现了在温和条件下合成框架材料的可靠途径，这为设计更高性能的COF材料提供了新的思路。此外，作者提出的通过液相图定制反应环境的策略不仅可以用于COF合成，还可以推广到其他材料的合成领域，为实现有理材料合成提供了可行性方案。这一研究还强调了利用光散射技术可视化反应过程的重要性，这为更深入地理解化学反应机制提供了新的方法。综上所述，本研究不仅为COF合成提供了新的合成策略和理解机制，还为湿化学过程的探索提供了新的科学思路和方法。原文详情：Gruber, C.G., Frey, L., Guntermann, R. et al. Early stages of covalent organic framework formation imaged in operando. Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07483-0

“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国每人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都不够穿。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。　　合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然界中本没有的生命体系。　　合成化学功不可没　　合成化学，这一概念大家也许并不陌生。早在1902年，第二届诺贝尔化学奖颁发给合成化学大师、生物化学之父——Emil Fischer 1905年诺贝尔化学奖则颁发给Fischer的导师、化学染料合成大师——Adolf von Baeyer，这两位合成先驱的高超合成技法至今看来仍然精彩至极。　　此后又有多位合成化学家陆续斩获诺贝尔化学奖。可以说在百年诺奖历史上，合成化学家的名字举不胜举，合成化学在人类发展过程中的重要地位也可见一斑。　　所谓合成化学，就是使用简单、易得、廉价的化学原料通过一系列的化学反应最终得到目标产物。合成化学并不狭义地仅限于有机合成化学，无机合成化学、纳米化学都是典型的合成化学，因成功制备单质F2而获得诺贝尔化学奖的药剂师Moissan以及因为发明合成氨方法而获得诺贝尔奖的Fritz Haber也是著名的合成化学家。　　我的一位化学启蒙老师曾说：“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国每人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都不够穿。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。　　合成化学的局限　　然而，随着工业化的发展，越来越多的问题也开始浮出水面。上个世纪，《寂静的春天》一书犀利地指出了人类化学工业发展给自然带来的巨大问题，其中充满讽刺意味的是引起严重污染的DDT分子。其作用发现者和推广者Paul Hermann Müller却在1948年获得诺贝尔生理学或医学奖。DDT此后一度被禁止使用并且引发了科学家们对于合成化学危害性的进一步讨论。　　但是故事远没有结束，由于暂时还未能找到一种更经济有效、对环境危害又小且能代替DDT的杀虫剂，世界卫生组织于2002年宣布，将重新启用DDT用于控制蚊子的繁殖以预防疟疾、登革热、黄热病等在世界范围的卷土重来。　　随着地球上石油储备的日渐减少，合成化学面临着新的挑战，目前以石油工业为基础的化学合成工业未来将何去何从引人深思。悲观者认为，随着石油的耗尽，人类将逐渐倒退回石器时代 乐观者认为，聪明的合成化学家一定能开发出新的廉价原料以替代石油化工原料。　　斯坦福大学化学系主任、著名化学家B.M.Trost提出了他的解决方法：化学反应的“原子经济性”(Atom economy)，即在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多地转化到最终产物中。　　如果原料能百分之百地转化为产物，那是令人满意的，因为这样可以尽可能减少副产物对于环境的污染和对于资源的浪费。但是这仅仅是一个退守的方案，而并不是一个最终的解决办法。现有的常见原料迟早都会耗尽、大量低沸点有机溶剂的使用始终难以避免、重金属催化的反应越来越多……如果没有革命性的新理念，恐怕多年后合成化学将面临更大的危机。　　“年轻”的合成生物学　　近年来，“合成生物学”的概念开始进入我们的视野。　　ACS(美国化学学会)在2012年推出关于合成生物学的杂志ACS Synthetic Biology 我国天津大学、中科院植生所、武汉大学药学院、中科院生物物理所纷纷成立合成生物学及相关平台 清华大学生命科学院教授陈国强、戴俊彪都无私提供自己的科研实验室支持本科生进行合成生物学研究探索。　　那么，何谓“合成生物学”呢?　　2000年E. Kool将之定义为基于系统生物学的遗传工程，从基因片段、人工碱基DNA、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程的生物技术新领域。　　很多人狭义地认为合成生物学就是“全合成生命”，即利用化学合成的方法从头合成一个具有生命活力的细胞或病毒。而实际上，合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然界中本没有的生命体系。　　助解多种难题　　那么，合成生物学有望解决哪些问题呢?　　首先是能源问题。　　石油、煤、天然气都来自于古代植物对于太阳能的积累，是将太阳能转化为化学能储存的反应过程。严格地说这些都应该是可再生资源，但是亿万年的形成周期实在让人类无法等待，因此这些资源成为了“非再生资源”。　　那么是否能够加速这一过程?是否可以通过合成生物学构建新的生命反应体系快速有效地固定太阳能并转化成更够为人类利用的化学形式?　　某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质，被人们称为“生物柴油”，目前已经有一些使用“生物柴油”的热机问世。但是此项研究问题不少，远远不足以解决日益严峻的能源危机问题，这需要更多代的科学家不懈努力。　　其次是化工原料问题。　　我们的祖先早已开发出了酿酒、酿醋等微生物发酵技术，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工业原料。除此之外，微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料。通过其他方法，还可以从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潜在工业价值的原料。　　或许很多年后，工业上不再使用乙烯生产量来衡量化工生产能力，而开始利用全新的模块、原料来构建新的工业大厦，这些原料不再来源于石油，而是从发酵罐中源源不断取来。　　第三，则是医药健康问题。　　真菌、放线菌、植物能够产生结构新颖、生物活性多样的次级代谢产物，大部分临床抗生素来源于这些次级代谢产物。其中很多药物分子由于天然含量低、提取困难等因素，目前还是通过全合成或半合成为主要方式得到，因此价格昂贵。　　通过合成生物学手段，将产生这些代谢产物的基因簇进行异缘表达并利用发酵工程进行大规模制备，将可能是一个解决药品供应和价格昂贵问题的方法。但是这一过程并不容易实现，需要涉及到很多代谢途径改造、密码子优化、瓶颈效应避免等问题。绝不是说只要发现的天然产物就可以立刻大规模发酵得到，每一个化合物的工业化生产都是一个巨大的挑战。　　此外，合成生物学还有助于解决环境问题。　　“白色污染”成为上个世纪人类最为头疼的环境问题之一，可降解塑料的研究也成了科学界的热点问题。“生物塑料”是一个比较新的概念，目前发现60个属以上的细菌能够合成并贮藏聚β-羟基丁酸(PHB)的颗粒。PHB无毒、可塑、易降解，可用于制作医用塑料器皿和外科手术线等。　　通过合成生物学手段有望得到更高产、更多样性的生物塑料生产菌株。取之于自然、用之于自然，人与其他生物和谐相处，这将是解决环境问题的必由之路。　　(作者单位系中科院上海有机化学研究所)

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！