抗菌药品

11月7日，卫生部全国细菌耐药监测网负责人肖永红教授表示，针对目前医生多凭经验用药的现状，我国卫生部门已着手制定抗菌药物的管理办法。　　此次国内报告的两例婴儿身上携带的NDM-1酶屎肠球菌病例，有可能是在医院内的环境中感染，这说明这种耐药基因可能是我们在用药的过程中产生的。　　肖永红表示，“超级细菌”事件已经引起了国家对于抗生素使用的关注，目前，卫生部正在制定抗菌药物管理办法，建立合理使用抗菌药物的科学体系，将对临床抗生素的使用进行规范和强化，同时，对医院使用的药品中，抗生素类药品所占的比例进行限定，“许多医生会在患者没有任何需要使用抗生素的情况下，擅自使用抗生素，这个办法出台后，就会有明确的规范，具有强制效力，对医生起到警示作用”。　　肖永红称，抗生素在我国不合理使用的情况很严重，按照世卫组织的规定，在100个住院病人中，使用抗生素的人数上限为30人，而我国却是70个人在用，比世卫宽松的标准高出了两倍多 就使用的剂量来说，100个住院病人每天用抗生素不应超过40份，但我国已达到了80份。　　卫生部公布的统计年报显示，住院患者中，仅有10%的人是因为细菌感染，加上院内感染、手术预防用药等，需要用抗生素治疗的比例在30%左右，但临床已经达到70%。　　不当使用抗生素的直接后果是耐药，以感染大肠杆菌的患者为例，如果是敏感菌导致，治疗仅需5000元，致死率为5%，但如果是耐药菌，死亡率将升至10%至15%，花费也将达到1.5万。

11月7日，卫生部全国细菌耐药监测网负责人肖永红教授表示，针对目前医生多凭经验用药的现状，我国卫生部门已着手制定抗菌药物的管理办法。此次国内报告的两例婴儿身上携带的NDM-1酶屎肠球菌病例，有可能是在医院内的环境中感染，这说明这种耐药基因可能是我们在用药的过程中产生的。　　肖永红表示，“超级细菌”事件已经引起了国家对于抗生素使用的关注，目前，卫生部正在制定抗菌药物管理办法，建立合理使用抗菌药物的科学体系，将对临床抗生素的使用进行规范和强化，同时，对医院使用的药品中，抗生素类药品所占的比例进行限定，“许多医生会在患者没有任何需要使用抗生素的情况下，擅自使用抗生素，这个办法出台后，就会有明确的规范，具有强制效力，对医生起到警示作用”。　　肖永红称，抗生素在我国不合理使用的情况很严重，按照世卫组织的规定，在100个住院病人中，使用抗生素的人数上限为30人，而我国却是70个人在用，比世卫宽松的标准高出了两倍多 就使用的剂量来说，100个住院病人每天用抗生素不应超过40份，但我国已达到了80份。　　卫生部公布的统计年报显示，住院患者中，仅有10%的人是因为细菌感染，加上院内感染、手术预防用药等，需要用抗生素治疗的比例在30%左右，但临床已经达到70%。　　不当使用抗生素的直接后果是耐药，以感染大肠杆菌的患者为例，如果是敏感菌导致，治疗仅需5000元，致死率为5%，但如果是耐药菌，死亡率将升至10%至15%，花费也将达到1.5万。　　■对话　　超级细菌在全球范围的发病情况呈现怎样趋势?它的出现是否应引起公众对抗生素使用的警觉?针对相关问题，世卫组织西太平洋区域办公室抗生素耐药工作组长DeanShuey博士回答了本报记者提问。　　不要用抗生素治流感等小病　　记者：超级细菌是否已全球蔓延?　　DeanShuey博士：我们尚不清楚蔓延的程度，因为许多国家并未或者无能力检查该基因。截至9月中旬，下列国家已发现含此基因的细菌：澳大利亚、孟加拉、加拿大、中国、印度、巴基斯坦和美国。几乎可以肯定，还会有更多的国家出现此类病例。　　记者：超级细菌有多危险?　　DeanShuey博士：一旦出现对抗生素的耐药迹象，就会令人担忧。同时，如果病人感染的病菌对多种抗生素耐药，治疗会十分困难。但仍有一两种抗生素可能有效，因此尽管处理耐多药细菌很难，在某种程度上仍是可治疗的。据我们目前所知，中国尚无超级细菌直接造成的死亡病例。超级细菌确实是一种有可能危及生命的严重问题。　　耐多药细菌的出现并不是一件新闻。60多年前人类发现了抗生素，此后的十年间耐多药细菌引起的问题就开始显现，现在问题日趋恶化。更多的细菌开始产生耐药性，与此同时，新抗生素的发现频率正在放缓。　　包括中国在内的所有国家都在面临细菌耐药性的问题　　记者：问题的根源是什么?应该采取怎样的措施?　　DeanShuey博士：世卫组织给成员国提出了以下建议：首先，制定全面的国家计划，明确抗生素耐药控制工作的负责单位。通过建立有力的疾病监测及实验室系统，提高各单位发现和监控抗生素耐药问题的能力。同时，鼓励人类卫生部门和肉畜行业合理使用高质量抗生素。因为上述两个领域对抗生素的滥用或不当使用，正是形成抗生素耐药的主要原因。　　应该采取如下步骤：逐渐形成一种体制，使抗生素只能通过专业医务人员的处方获得，而不能作为非处方药 鼓励大众服完处方抗生素的整个疗程，不要病情好转就停服，也不要用抗生素治疗病毒感染和普通流感等小病。　　杜绝假冒伪劣药品。取消不良的激励机制，使医务人员和医疗机构不必以药养医。对肉畜使用抗生素的情况进行监管，防止不当使用。　　我们认为，应鼓励社区和医疗机构预防及控制感染，鼓励开展研究，优化现有抗生素和诊断工具的应用，同时鼓励发现新型抗生素和诊断工具。虽然采取这些措施，也许不能完全消除抗生素耐药问题，但可以减轻问题的严重性。如果我们不采取行动，终有一天细菌感染会变得几乎无法医治。

抗生素的不当使用一方面贻误病情、导致复发感染，甚至造成人体菌群紊乱，诱导其它疾病的发生，另一方面则加速耐药菌乃至“超级细菌”的出现。因此，如何实现“快、准、狠”的抗生素精准用药既是精准医学的重要前沿，也是遏制耐药性蔓延的核心挑战之一。而准确全面的抗菌效果评价技术是抗生素精准用药的前提与基础。近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所单细胞中心与中山大学光华口腔医学院合作发表了基于重水标记单细胞拉曼成像的药物抗菌效果评价技术，在单个细菌细胞精度快速测量药物对细胞代谢活性的抑制性。以此为基础提出的“基于代谢活性的最低抑菌浓度”(“MIC-MA”指数)，与目前临床用药普遍依据的“最低抑菌浓度”(“MIC”指数)相比具有重要的特色与优势，因此有望成为指导临床精准用药的新标准之一。该工作近期发表于《分析化学》(Analytical Chemistry)。　　据专家估算，目前在必须使用抗生素治疗的临床案例中，高达30~50%存在着治疗方案制定、抗生素选择或抗生素疗程等方面的错误 在重症监护中，约30~60%的抗生素处方均存在非必要抗生素的滥用、非对症抗生素或者非最佳抗生素组合方案等问题。与此同时，目前每年约有70万人死于耐药菌感染 到2050年，这一数目将激增至每年1000万人，大约为每年死于各种癌症的病人总数。因此，2016年9月22日联合国大会193个成员国共同签署了历史性宣言，承诺通力合作扫除“超级耐药病菌”。2016年8月26日中国国家卫计委等14部门联合印发的《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020)》中明确提出，要“加强抗菌药物应用和耐药控制体系建设”和“完善抗菌药物应用和细菌耐药监测体系”。准确全面的抗菌效果评价技术是抗生素精准用药的前提与基础，但是，临床需求与技术现状的矛盾如此紧迫和突出，以至于2016年9月8日美国NIH悬赏二千万美元，专门激励细菌耐药性临床快检技术的研发。　　迄今为止，MIC指数，即体外培养细菌24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度，一直是微生物药敏试验、抗菌药效评价和临床抗菌方案制定的主流标准与主要依据之一。然而其测量不仅耗时耗力，且对难以实验室培养或生长缓慢的病菌无能为力。尤其关键的是，MIC只能从抑制细胞数目扩增这一角度反映与测量药效，却无法检测处于“NGMA”(Non-Growing but Metabolically Active)状态的病菌，即在药物作用下已经不再增殖但仍然具备代谢活性的存活细胞。这种状态的病菌在临床上十分常见，如果在抗菌治疗中成为漏网之鱼，将贻误病情，引起复发性感染，进而诱导耐药菌乃至“超级细菌”的频繁出现。因此根据MIC制定抗菌治疗方案有可能出现“不够快、不够准、不够狠”的情况。　　针对上述瓶颈问题，研究人员开发了基于拉曼组(Ramanome)的细菌药物应激效应成像技术(如图)，有效地克服了上述缺陷。该研究以导致龋病的变形链球菌(Streptococcus mutans)与多种临床常见抗菌药物为模式，证明单细胞拉曼成像能够精确测量细胞利用胞外重水(D2O)分子的速率，而后者与该细胞的代谢活跃程度呈高度的正相关。因此与重水标记耦合的单细胞拉曼成像能够从对微生物代谢活性抑制的角度定量测量药效，让处于“NGMA”状态的细胞无所遁形，从而使抗菌治疗方案“够准”。同时，由于该方法具备单个细菌细胞的精度，因此对于绝大部分细菌、古菌和真菌，该方法能够测量同一样品内不同细胞之间在抗菌效应上的差异程度，评价病菌细胞群体或群落在药物作用下是否已被“赶尽杀绝”，从而使抗菌治疗方案“够狠”。实验还证明，该方法能够在半小时内快速区分氟耐受型和氟易感型的变形链球菌，这一高度灵敏性对于评价抗菌效果是否“够快”具有重要意义。　　基于上述重水标记单细胞拉曼成像技术，研究人员提出了名为“基于代谢活性的最低抑菌浓度”(“MIC-MA”指数)的抗菌药效指标，即药物作用8个小时后所有细胞其代谢活性彻底、且全都被抑制的最低药物剂量。对于特定病菌和特定抗菌药物，MIC-MA指数与MIC指数显著不同。在该研究测试的三种抗菌药物的MIC剂量下，尽管变形链球菌细胞群体已经不再生长与扩增，但大部分的细胞都仍然保持着一定的代谢活性。事实上，在高达60倍MIC的氨苄西林剂量时，仍然存在高比例的“NGMA”状态的变形链球菌细胞，这导致在抗生素压力消失时病菌“星火燎原”，发生复发性感染。这说明MIC-MA在评价抗菌药效是否“快、准、狠”等方面，与目前临床上普遍参照的MIC相比，具有重要的特色与优势。　　此外，传统MIC检测将受试微生物作为同质化的群体来看待，忽视了针对细胞之间药效异质性的考察与评价。而MIC-MA在单个细胞精度的药敏性与药效检测，对于研究考察耐药性形成与微进化机制等方面具有重要意义。　　单细胞中心前期已经证明拉曼组能够快速区分细胞药物应激机制(Teng L, et al, Sci Rep, 2016)。因此，拉曼组技术预期将成为指导“个体化”临床精准用药与耐药性快检的新手段与新标准之一，同时，也为新型抗菌药物筛选与研发提供了崭新的共性技术平台。　　青岛能源所单细胞中心研究员徐健和中山大学光华口腔医学院教授凌均棨为论文的共同通讯作者，联合培养博士生陶一帆是论文的第一作者。该工作获得了国家自然科学基金委、中科院生物高通量检测分析技术服务网络(STS)等的支持。　　论文信息：　　Yifan Tao, Yun Wang, Shi Huang, Pengfei Zhu, Wei E. Huang, Junqi Ling*, Jian Xu*. Metabolic-activity based assessment of antimicrobial effects by D2O-labeled Single-Cell Raman Microspectroscopy. Anal. Chem., 2017, DOI:10.1021/acs.analchem.6b05051.　　Lin Teng, Yun Wang, Xiaojun Wang, Honglei Gou, Ren Lihui, Tingting Wang, Yun Wang, Yuetong Ji, Wei E. Huang, Jian Xu, Label-free, rapid and quantitative phenotyping of stress response in E. coli via ramanome. Sci Rep, 2016. 6:34359. DOI:10.1038/srep34359.基于重水标记单细胞拉曼成像的药物抗菌效果评价技术示意图