通用襟翼模型

长久以来，对于研究癌症的科学家而言，人工培养的癌细胞系是不可或缺的研究工具。然而，令科学家头痛不已的一个大问题就是：这些经过人工培养的癌细胞与人体真实环境下的癌细胞往往存在某些不同之处。由此带来的一个恶果便是：某种试验药物或能有效杀死人工培养的癌细胞，但对癌症患者的疗效却很差。　　如今，这一令科学家们无比尴尬的局面或将发生根本性改变。发生了什么事?原来，癌症研究领域的几位巨头正打算开展一项名为“人类癌症模型计划”(HCMI)的国际性合作，目标是发展1000个新癌细胞模型(细胞系)!并且，这或许仅仅是开始!　　“人类癌症模型计划”的成员目前包括：美国国家癌症研究所(NCI)、英国癌症研究会、英国韦尔科姆基金会桑格研究所以及荷兰“海布雷赫茨类器官技术”基金会。按照该计划7月11日公布的方案，研究人员将在未来3年建立起1000个癌细胞模型。　　美国国家癌症研究所负责人Louis Staudt称，即使是这首批1000个癌细胞模型，也已经是目前全球拥有的癌细胞模型数量的两倍。如果计划进展顺利，那么还会派生出数千个新癌细胞模型。事实上，按照Staudt的估计，因为癌症实在是种类繁多，要想充分满足研究人员所需，至少得有10000个模型。“当然，今后我们会不会把该项目继续往前推动，在很大程度上取决于前期计划进行得顺不顺利，是不是物有所值。”Staudt如是说。更真实　　与现有的大多数癌细胞模型相比，此次打算推出的新模型优势明显。首先，新细胞系与临床数据结合得更紧密，甚至连捐赠者对治疗有何反应等信息都包含在了里面。其次，研究计划将会运用最顶尖的生物技术，包括细胞3D培养类器官技术，以更好地模拟体内生长条件。　　正因为如此，与目前使用的癌症研究细胞系相比，新模型将更真实地反映人类肿瘤的组织架构和复杂程度，更准确地反映出人类肿瘤的生物学特性，从而更好地为新药研发和癌症新疗法的诞生助一臂之力。　　伦敦大学学院组织工程专家Umber Cheema称，实施这项计划有利于联合各研究团体。她说：“眼下不同国家、不同研究团体在癌症研究领域显得有点各自为战，如果善于分享和整合，必将事半功倍!”　　桑格研究所癌症研究专家Mathew Garnett认为，该项目将会为各成员提供解决问题的方案，有助于他们开发出更廉价、更高效的产品。目前存在的最主要的障碍则是：如何建立起一个收集样本的临床网络系统，并将其用于模型的开发中。　　在这里要特别提一下美国国家癌症研究所，之前该研究所曾开展过一个项目，即用移植至小鼠体内、源自病人组织样本的细胞建立起癌细胞系。Staudt称该项目的成果也将融入本项计划。　　Staudt指出，一些研究小组当下正在努力探索难以培养的癌细胞的最佳培养条件，比如说淋巴瘤。还有一些研究小组则把精力放在改进现有模型上，使之能更好地反映肿瘤的自然生长环境，例如，Cheema团队正采用3D培养技术来培养细胞，旨在更好地模拟现实环境，甚至还拥有血管系统(虽然较原始)。Cheema团队希望，通过对现有技术的改良，能够比较好地确定个体癌细胞是否具有转移性或对某种治疗方法如何反应。　　雄心勃勃的“人类癌症模型计划”是否能取得成功，近而大力提升癌症研究整体水平、为广大癌症患者带来福音?还是让我们拭目以待吧。

－面向药物摄取履历的观察－ 成像质谱分析法越来越广泛地应用于各领域中。由于毛发增长时会极微量地吸收当时所摄取的药物，因此，毛发作为记录药物使用履历的“磁带”式的样本备受关注。实际应用中经常使用 LCMS 等对从毛发中提取的药物进行分析。但是因提取操作的原因导致毛发中药物分布信息损失。如果能进行毛发纵轴方向截面的成像质谱分析，则可实现观察伴随毛发生长药物分布的变化情况、即实现药物使用履历的可视化。这项技术有望在法医学、临床医学、用药管理以及科学搜查等领域进行应用。 本次使用甲氧那明添加的毛发样品，进行了高空间分辨率的成像质谱分析，获得详细显示毛发中药物分布的成像结果。毛发在生长过程中，一边在根部吸收血液中的药物等，一边以每个月约 1cm 的速度生长。因此，毛发也被比喻为记录药物使用履历的磁带，在法医学和科学搜查中得到了应用，今后有望在用药管理、兴奋剂检查等更广泛的领域中应用。本应用报告中记载的添加毛发样本的制作过程与洗发香波、头发营养产品、头发定型产品和染发剂等头发护理用品的使用情况有很多共通点，因此，上述分析技术可以用于这些产品的开发和评价工作、进一步为头发的美容、健康作出贡献。iMScope TRIO （左）和 iMLayer（右） 了解详情，敬请点击《模型毛发样本中的药物成像－面向药物摄取履历的观察－》关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

帕金森疾病（Parkinson’s disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，患者所表现出的运动功能障碍主要由黑质（substantia nigra, SN）中多巴胺能神经元丧失引起。尽管PD致病因素多样，但多项证据表明线粒体功能缺陷在其中的重要性，例如编码维持线粒体质量控制蛋白的PARK7、PARK6和PARK2基因突变能引起早发型PD【1】。多巴胺能神经元对线粒体功能障碍的易感性可部分归因于其高代谢需求，从而引起线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的持续刺激，然而这种巨大能量的提供是以线粒体氧化损伤增加为代价的。尸检研究表明，PD患者SN中mtDNA完整性的丧失与功能性线粒体复合物I（MCI）的丧失存在相关性。然而，这种MCI获得性损伤究竟是PD疾病进程中的一种副产品还是疾病的驱动因素还不得而知。2021年11月3日，来自美国西北大学Feinberg医学院的D. James Surmeier团队在Nature杂志上发表了一篇题为 Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism 的文章，这项研究通过选择性破坏小鼠多巴胺能神经元中MCI功能，发现MCI功能障碍足以导致进行性的帕金森病相关运动缺陷，且不同类型的运动功能损伤（精细动作和粗大运动）与不同部位（纹状体和黑质）多巴胺释放的相关性，挑战了长期以来存在的关于该疾病运动症状的观点。为了证明MCI功能障碍是否作为PD的驱动因素，该团队从小鼠多巴胺能神经元中特异性地敲除编码MCI催化核心亚基的Ndufs2基因。cNdufs2-/-小鼠在出生后20天（P20）仍表现出正常的粗大运动行为。但在随后10天中，SN多巴胺能神经元中的线粒体成为ATP的净消费者而非生产者，且线粒体嵴结构发生了明显改变。利用RiboTag方法分离多巴胺能神经元中的mRNA并进行测序发现，cNdufs2-/-小鼠中存在一种类似Warburg效应的代谢重编程，即编码促进糖酵解蛋白的基因上调，而与OXPHOS以及编码糖酵解抑制剂的基因下调。除了触发代谢重编程外，该团队还发现Ndufs2的缺失会导致与轴突生长和运输、突触传导、多巴胺（DA）合成和储存等相关的基因表达发生显着变化。对纹状体组织的液相色谱和质谱分析进一步验证cNdufs2-/-小鼠纹状体DA合成明显下降，此外，有助于驱动起搏的环核苷酸门控阳离子通道电流也明显减少。到P60，与多巴胺能信号相关的轴突蛋白的丢失由背侧纹状体扩大到腹侧纹状体，且cNdufs2-/-小鼠SN多巴胺能神经元胞体树突区域中的酪氨酸羟化酶表达降低至对照组一半左右，且DA释放量下降约75%。与在整个基底神经节中DA迅速耗尽的传统PD模型相比，cNdufs2-/-小鼠的病理分期能够评估DA释放的区域缺陷如何与行为相关联。随着背侧纹状体DA释放在P30左右下降到接近检测阈值，cNdufs2-/-小鼠失去了执行联想学习任务的能力，有趣的是，该任务可以通过P30时的左旋多巴治疗恢复，而P60的治疗则不能恢复。在通过小鼠从前爪去除粘合剂所花费的时间来评估精细运动技能的实验中，cNdufs2-/-小鼠完成任务时间明显延长，同时也表现出较差的旷场探索行为表现。此外，P60的cNdufs2-/-小鼠仅表现出轻微的步态障碍，到了P100才会表现出后肢张开、爪子位置异常和步幅改变等特征。而在P120-150期间，大约有40%的SN多巴胺能神经元丢失。需要注意的是，cNdufs2-/-小鼠在后期才出现粗大运动行为缺陷，这与SN DA而非背侧纹状体 DA释放变化平行。尽管有明确的临床证据表明纹状体DA耗竭对于PD患者的运动迟缓和僵硬是必要的【2】，但其充分性从未得到充分测试，因为传统的PD模型往往会导致整个基底神经节DA的快速耗竭。在此处通过对cNdufs2-/-小鼠的观察表明，背侧纹状体DA释放的丧失足以产生运动学习和精细运动缺陷，但并未达到类似于临床PD的运动症状水平。该团队通过分别向小鼠背侧纹状体或SN中立体定位注射携带AADC（可将左旋多巴转化为DA）的AAV，以及随后对小鼠旷场步态的分析，证明黑质多巴胺释放丧失对于粗大运动缺陷而言是必要因素。总的来说，这项研究不仅证明多巴胺能神经元中MCI功能丧失足以引发进行性的、轴突先行的功能丧失和左旋多巴反应性帕金森病，还证明背侧纹状体的DA耗竭对于联想运动学习和精细动作而言是必要的，但黑质的DA释放缺陷才会引起类似于临床PD患者表现出的粗大运动损伤特征。针对这项研究，来自美国格莱斯顿研究所的Zak Doric和Ken Nakamura在同期杂志上发表观点文章 Principles of Parkinson’s disease disputed by model 。他们指出González-Rodríguez等构建的基于线粒体功能障碍的帕金森疾病小鼠模型代表了目前可用的散发性PD最佳模型之一，它不仅可以研究复合物 I 缺陷在疾病中的作用，还可以提供一个模型来评估治疗策略的潜力。此外，该模型一个显著特征是多巴胺神经元在几个月中进行性退化，且轴突和胞体退化存在延迟，这种延迟便于详细研究两个不同部位多巴胺损伤所带来的影响。另一个相当大的进步是该模型证实纹状体多巴胺释放减少对于运动缺陷来说是必要而不充分的，也就是说，黑质多巴胺在维持粗大运动方面起着至关重要的作用。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04059-0https://doi.org/10.1038/d41586-021-02955-z