微流控芯片体外诊断仪

p style="line-height: 1.75em " 近年来，各种新技术、新方法的兴起和融合，促进了体外诊断(IVD)仪器、试剂的开发应用和更新换代。根据威尼研究所的研究，中国体外诊断市场快速发展，预计将在未来的10~15年内超过美国，成为世界上最大的体外诊断市场。而根据工信部发布的2015国内体外诊断(IVD)产业现状蓝皮书数据，2014年IVD市场占到国内医疗器械市场的16%(440亿元)，IVD行业已成为整个医械市场的重要增长极，中国医药工业信息中心更预测2019年IVD市场规模将达到723亿元。/pp style="line-height: 1.75em "　　那么，在这样一个宏大的市场上，微流控芯片技术如何脱颖而出引领一个新潮流呢?/pp style="line-height: 1.75em text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201603/insimg/ea25c815-b800-46cc-91c1-276724b4f0af.jpg" title="2016031709082301.png"//pp style="line-height: 1.75em "　　其实，在上世纪80年代纳米技术革命中，微流控芯片还只是其中的一个小分支，90年代末，在研究芯片衬底的材料科学和微通道的流体移动技术得到发展后，微流控技术也取得了较大的进步，终于在体外诊断运用方面找到突破口，重新出现在大众视野，并最终成功实现商业化。/pp style="line-height: 1.75em "　　微流控芯片能把化学和生物等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测等一系列基本操作单元整合到一个微米尺寸的芯片上，同时，微通道形成的网络，能够贯穿整个系统，具有便携、低能耗、易于制作、易于掌握等优点，易于满足生命科学对生物样品进行低剂量、更高效、高灵敏、快速分离分析的需求。/pp style="line-height: 1.75em "　　微量分析测试与仪器研制北京市重点实验室主任，清华大学化学系林金明教授也认为：微流控芯片可以构建一种简单便携的装置用于生物标记物的检测，从而有望未来户外即时诊断和家庭医疗提供新的方法。须知，生物标志物特别是蛋白质标志物进行快速灵敏的检测是临床医疗诊断、药物治疗的一个重要依据，而微流控芯片由于微型化，所需的样品量极少( 10μL)。/pp style="line-height: 1.75em "　　林金明教授所研究的免疫分析的滚环放大技术(immuno-RCA)是一种基于免疫分析、高灵敏的核酸放大技术。RCA可以在室温、恒温下进行DNA扩增，不需要特殊的仪器。通过免疫反应，目标蛋白与功能性核酸配体相结合获得一段具有催化作用的G-四链体。然后，通过RCA获得一条重复序列的G-四链体。G四链体能与血红素自组装，在ABTS和过氧化氢作用下，产生不同的颜色，可用肉眼直接观察。更为重要的是，根据线性动力学模式进行的RCA反应能够直接进行半定量分析不需要过多的标准物。因此，RCA是一种适合在芯片上进行信号扩增的新技术，能极大地提高分析的敏感性和特异性，用于微量的生物大分子和生物标志的检测与研究，是未来生物芯片发展和普及使用不可缺少的检测手段。/pp style="line-height: 1.75em "　　仅以检测凝血酶为例，将微流控芯片技术和功能性核酸适配体的免疫分析技术相结合，发展了一种快速简单、高灵敏度、易于携带的装置用于生物标志物的分析。本方法在微流控芯片上平行的排列了多个微通道，并在通道上修饰具有特异性的核酸适配体目标蛋白质进行的高通量、特异性捕获和分析，降低了基质干扰。利用滚环扩增和G-四链体 DNAzyme 的作用，实现了信号的放大，提高分析的灵敏度，降低检测限。同时，可以通过颜色的变化，可以通过肉眼进行初步的判断。/p

p style="text-indent: 2em "2018年6月29日，在江苏宜兴召开的中国分析测试学会标记免疫分析专业委员会2018学术峰会新品发布会上，南京肯辛顿诊断科技有限公司杨昕博士介绍了该公司微流控芯片-时间分辨免疫荧光POCT体外诊断系统。/pp style="text-align: center "img title="1.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/3a2b376a-7973-4075-920a-6da7adfef993.jpg"//pp style="text-indent: 2em "传统诊断中，大量时间被浪费在样本运送到中心实验室、组织标本前处理、标记、录入、分发等方面，核心反应及分析时间占比极低。与之相比，POCT诊断进行了步骤精简，依靠其便携及反应快速等优势，集成了“采样-分析-质控-输出”步骤为一体，从而很大程度降低了诊断时间，为患者在最佳时间窗口就诊获得了最大便利。/pp　　早期的POCT发展始于20世纪中期，主要是以干化学试纸检测血糖及尿糖。此后免疫层析和斑点金免疫渗滤等免疫测定技术推动了感染性疾病、心脏标志物等POCT技术发展。基于微流控技术的生物芯片的出现对POCT是一个重大转折，依靠微流控芯片技术，POCT已经逐步能够实现多靶向，高通量，无需样本前处理的功能。并且在通信技术逐步成熟的基础上，POCT正在向远程数据中心等方向发展。未来的POCT产品能够在便捷，可穿戴，快速进行检测分析的同时，整合远程数据终端和医疗资源进行最佳治疗，从而实现构建真正的大健康体系。/pp　　国家十三五规划关于人口健康技术专栏中明确指出：“。。。需要突破微流控芯片、单分子检测、自动化核酸检测等关键技术，开发全自动核酸检测系统、高通量液相悬浮芯片、医用生物质谱仪、快速病理诊断系统等重大产品，研发一批重大疾病早期诊断和精确治疗诊断试剂以及适合基层医疗机构的高精度诊断产品，提升我国体外诊断产业竞争力。”/pp　　因此，基于POCT技术的床旁快速诊断成为了IVD行业中蓬勃发展的子行业之一。凭借快速、便捷的优势，加之新兴技术不断涌现，人口老龄化，二胎潮，政策支持，使得POCT成为IVD领域内快速增长的蓝海，即便是在欧美成熟市场中亦保持着稳健的增长。/pp　　现场报告中介绍，利用专利的微流控芯片技术,结合特殊的荧光生物反应定量试剂盒,开发出仅用几滴血就能在床旁实现疾病快速检验的系统POCT 。/pp　　该系统主要由检测器(读数器)、诊断试剂、卡盒芯片三个部分组成，整个系统均为自主研发。该系统可以用于检测心梗、心衰、凝血标志物、细菌和病毒感染标志物的检测。/pp　　目前国内市场大多为国外产品所占据，传统检验科检测需要1至2个小时，而以美艾利尔公司经典微流控POCT产品 Triage为例，检测时需200微升的全血才可在15分钟内完成对心脏标志物的检测。/pp style="text-indent: 2em "肯辛顿项目产品的优势与传统技术产品对比见下表。/ptable border="1" cellspacing="0" cellpadding="0"tbodytr class="firstRow"td width="126" valign="top" style="padding: 0px 7px border: 1px solid windowtext border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "性能指标/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 1px 1px 1px 0px border-style: solid solid solid none border-color: windowtext windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "传统技术（国内市场产品）/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 1px 1px 1px 0px border-style: solid solid solid none border-color: windowtext windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "本项目创新技术/span/strong/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "检测样本要求/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "手臂静脉血（专业采集）/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "静脉/指尖血（非专业人士）/span/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "检测样品量/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "150-200/spanspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "微升全血/血清/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "5/spanspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "微升血清/30微升全血/span/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "检测时间/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "20/spanspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "分钟/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid 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background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "0.2 ng/ml/span/pp style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "1ng/ml– 50 ng/ml /span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "0.1ng/ml/span/pp style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "0.1ng/ml– 50 ng/ml/span/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "检测器大小/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "台式机/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "便携机/span/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "检测器性能/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "变异系数CV值 15-20%%/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "变异系数CV值 5-10%/span/p/td/trtrtd width="126" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px border-style: none solid solid border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext padding: 0px 7px border-image: none background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "适用单位/span/strong/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "医院急诊科室/span/p/tdtd width="208" valign="top" style="border-width: 0px 1px 1px 0px border-style: none solid solid none border-color: rgb(0, 0, 0) windowtext windowtext rgb(0, 0, 0) padding: 0px 7px background-color: transparent "p style="text-align: center -ms-layout-grid-mode: char "span style="font-family: 宋体 font-size: 16px "医院急诊科，社区医院，地方诊所，家庭/span/p/td/tr/tbody/tablep　　南京肯辛顿诊断科技有限公司是一家由南京321项目获得者，江苏省双创人才, 江苏特聘教授，海归博士，国内外医学专家，联合创立的一家致力于开发国际前沿诊断科技产品的高新科技企业。/p

体外诊断仪器是获取临床诊断信息的重要工具，在临床医疗及相关医学研究中发挥着重要作用。目前，全球2/3的医疗决策是基于体外诊断仪器检测结果作出的。由此可见，体外诊断仪器技术的发展对人类健康的意义之重大。近年来，我国体外诊断产业迅猛发展，2020年中国体外诊断产业市场规模约1200亿元，且保持两位数增长。广阔的市场前景吸引了越来越多的资本和技术团队进入到体外诊断仪器研发领域。近日，仪器信息网采访了国内体外诊断仪器研发及产业化的代表学者之一，深圳大学教授及体外诊断仪器研究中心主任张会生，请他分享关于体外诊断仪器开发工作的心得体会。张会生，深圳大学医学部生物医学工程学院教授，深圳大学生物医学工程学科体外诊断仪器研究方向学科带头人，深圳大学体外诊断仪器研究中心主任，深圳市体外诊断仪器共性技术服务平台主任，中国生物医学工程学会医学检验工程分会副主任委员，中国医疗器械行业协会关键原料及关键部件专委会副理事长。荣获深圳市国家级领军人才、深圳市技术创新能手、广东省优秀教师、深圳大学优秀研究生导师等荣誉称号。主要研究方向：体外诊断新技术与新方法、体外诊断仪器关键共性技术及关键部件、体外诊断仪器系统研发。主持科研项目包括国家科技支撑计划、国家自然科学基金重大仪器专项、广东省科技计划、深圳市重大产业攻关、产学研合作项目等共计30余项。“误打误撞”进入体外诊断领域1989年，张会生毕业于华东化工学院（华东理工大学的前身）。学生时期，他一直从事应用电子技术相关领域的学习与研究。毕业后，张会生在深圳一家企业担任工程师，完成了国内第一个临床电解质分析仪的研发工作。1992年，他受聘为深圳大学教师，就任于化学系仪器中心。1995年，他转系到计算机中心继续教育工作。上世纪九十年代，在国家提倡“引进消化吸收再创新”的背景下，张会生在体外诊断仪器国产化方面做了大量的研究，在这个全新的领域，张会生凭借自己多学科交叉的专业背景和自身不懈的努力，取得了一系列突破性成果。2006年，他转系到生物医学工程系，主攻仪器研发方向。国产体外诊断仪器研发先行者上世纪80年代，中国的体外诊断正处于起步阶段，市场被进口垄断。张会生回忆道，“那个时候的体外诊断仪器基本上都是进口的，市面上几乎看不到国产仪器”。早期的临床电解质分析使用火焰光度法，但其使用过程繁琐且需要点火预热，“医院检验科每次使用前需要进行点火操作，这个很麻烦，也不够安全。”张会生介绍说。1982年，美国奥利龙公司推出全球第一款快速检测钾钠离子的电解质分析仪。相比火焰光度计，它极大的提升了检测的工作效率，但其更换电极频繁，且价格昂贵，让很多用户单位望而却步。90年代初，张会生研发了国内第一台电解质分析仪，打破了进口仪器垄断的神话，为国产仪器市场注入活力。90年代，国民经济进入飞速发展时期，国家加大对卫生事业的投入，各国的自动化仪器涌入中国市场，进入各大省级医院，中国的生化及免疫学检验也随之发展起来。进口仪器虽然技术先进，但价格高昂，医院的使用成本高居不下。1998年，张会生结合我国医院临床的实际情况，为山东高密彩虹分析仪器有限公司研发了GF-200型和GF-D800型2款半自动生化分析仪，这两款仪器其以微量、快速、准确等优点，在临床生化分析中被广泛使用，在全国各级医疗检验机构装机12000台左右。这两款半自动生化分析仪均被评为“国际级新产品”。2003年他帮助深圳市新产业生物医学工程有限公司研发的磁性均相酶联免疫分析系统，可以测量与生殖相关的物质、甲状腺分泌物、肿瘤标志、代谢类物质、药物等近40个项目，以其操作方便、精准度高、试剂稳定、无污染等特点，在全国几百家医院得到使用。从学术研究到产业化张会生指出，成果的产业化并不是盲目的。 “创新有两种，一种是学术创新，另一种就是产业化创新。目前，我们的研究很多有学术价值，但没有产业价值。”张会生举例，“假设我研究一个新的技术，将人体温度精准到0.01度，从学术的角度上来看很有价值，可以发一篇很好的论文。但是，我花费10万块制造一台机器，将体温精确到0.01度并没有实际的意义，因为在医疗测温中，精确到0.1度就足够了。”“做产业创新和做学术创新有很大的不同，产业创新更侧重给客户带来价值，让客户使用更方便、更快捷或者结果更准确，对产品本身的要求不仅仅是技术先进，更重要的是稳定、可靠和合适的价格。”张会生经常对学生说这句话。2009年，张会生与深圳新产业公司开展合作，带领8人团队攻关全自动化学发光免疫分析系统，拟在打破国外产品在中国市场的垄断地位这在当时难度很大，但张会生坚持认为，“国外有，国内没有，临床又有重大需求，我们做工程的技术人员就应该研发这类东西，我们应该往前走，做难而正确的事。” 2010年，团队每个人的辛苦付出得到了回报，“没想到我们的机器真的成功了，并且运行一直很稳定。”当时立项之初确定项目周期为1年，从立项进行仪器研发而到仪器稳定运行那天也正好是整1年时间。如何保证仪器产业化的顺利进行？张会生表示，第一，进行需求分析。具体分析仪器的实用性，了解国内外性能指标，了解市场需求。第二，控制仪器成本。设计的时候，如果成本价格太高，仪器就没有竞争力。第三，技术要求过硬。“假如你做的比市面上都还差，你是浪费老板的钱。”张会生笑道。成功从来没有捷径。“专注去做任何东西，把它做好做深入，我做体外诊断仪器是这样，其他研究也应该这样。”从仪器研发到人才培养人才是第一资源，是衡量一个国家发展的重要指标。‘致天下之治者在人才，成天下之才者在教化’，人才的培养更是重中之重。在教育学生方面，张会生有自己的一套教育理念，“从我作为老师来讲，教学生两个东西很重要：第一个就是方向，第二个就是方法”。关于方向，张会生一直秉持着在实践中学习的教育方向，为我国体外诊断产业培养了一批人才，当中不少学生现已身居大厂要职，切实推动着行业的发展。 他强调，“能力是在实践当中提高的，一定要实践。在实践中不断总结，你就见的多了，经验也就多了。”为什么要这样做呢？张会生举例，“像我们做仪器开发，至少要会画电路板，做电路设计。还要懂点编程，编个软件。但是，很多做研究的学生，基本功就学得很浅，需要在实践中加强自身的能力。”二是方法，仪器研发是一个系统性的工作，要注重培养学生的系统性思维。为什么需要系统性思维？张会生解释，“当我们研发一款检测仪器并把它商品化，仪器本身的稳定性、可靠性、准确性都非常重要，系统性思维可以帮助我们实现最终的目标。”为了更好地培养研发人才，张会生也积极地推动着与业内企业的合作，特别是可以帮助学生加强对仪器整体的技术认知，和研发实操能力的项目。作为核心光电技术提供者的滨松公司，就是其中之一。 双方合作多年，2015年共同建立“深圳大学—滨松光子 技术应用联合实验室”，旨在推动体外诊断仪器研发人才的教育、培养，以及光电器件技术应用课题的研究。张会生对滨松公司给予了很高的评价，认为其在光电技术上历史悠久的积淀值得国内同行学习。“深圳大学—滨松光子”技术应用联合实验室（照片中左一为张会生教授）中国体外诊断仪器发展充满潜力“我们和国外比还是有一些差距的，但是我相信只要中国在这个领域不断的发展创新，未来我还是很有信心的”张会生谈到，近年来，新的科学技术不断推动中国体外诊断飞速发展。一方面得益于改革开放后迎来的新时代，另一方面归功于中国人自身的勤劳努力和国家政策的扶持。“我们大多数中国人本身就很勤奋，乐于努力去追赶”。张会生认为，近年来我国体外诊断企业整体的创新活力要高于一些国际巨头，从研发的角度看，中国企业甚至在某些方面走在世界的前面。比如在每年一度美国临床化学年会暨临床实验医学博览会（AACC）上，有越来有多的中国企业在最核心的场馆位置搭建特装展台，向世界展示最先进的产品技术，并获得广泛关注。“我们虽然起步晚，落后一些。但我们跑得快。一切都有可能。”采访一行与张会生教授合影