异常形成的疤痕会造成严重威胁，导致慢性伤口无法愈合或纤维化。当成纤维细胞（一种结缔组织的细胞）到达受伤的皮肤，沉积到细胞外基质的时候，就会形成疤痕。但是直至今日，关于这些成纤维细胞的具体起源问题尚未得到解答。近期，德国环境健康与研究中心的研究人员终于找到了部分答案，领导这项研究，再生生物学小组负责人Yuval Rinkevich博士表示，众所周知，所有疤痕均来自表达Engrailed-1基因的成纤维细胞谱系，这类细胞不仅存在于皮肤中，而且存在于筋膜中，他们解答了筋膜是否可能是成纤维细胞的起源这一谜题。成纤维细胞组件为了找到答案，研究人员采用了一系列技术，包括遗传谱系追踪，解剖学命运定位和遗传切除（genetic ablation，生物通注），这是一种让选定的细胞凋亡，或者细胞死亡的方法。此外，研究人员还采用了另外一种方法，他们在皮肤下放置了一层多孔膜，防止筋膜成纤维细胞向上迁移。但是，这引发了慢性开放性伤口。由此研究人员得出结论，筋膜包含有一套专门的预制成纤维细胞组件，可以嵌入一个可移动的密封剂中，同时将愈合伤口所需的所有细胞类型和基质成分预先组装在一起。他们假设，筋膜的引导归位是对内外伤的标志性反应。疤痕确保了生存这些新发现对于确保生存至关重要：在哺乳动物中，伤痕会引起普遍的纤维化组织反应，迅速使伤口形成疤痕，从而防止感染和流血致死。迄今为止，伤口修复的宗旨是由成纤维细胞从头形成疤痕，从而在损伤部位沉积细胞外基质。通过这项研究，研究人员可以证明疤痕源自基质储库，这些储库被嵌在筋膜中的成纤维细胞，然后被拖入开放性伤口中。这些新的发现与目前伤口如何形成的大相径庭。无疤再生疗法筋膜是疤痕的起源，以及伤口修复新机制的发现，为减少病理性纤维化反应，并在各种医疗环境中诱导无疤的再生愈合提供了新的治疗空间。“我们的研究结果使筋膜组织成为未来科学的新角色。科学界的注意力将转移到研究伤口愈合的过程中，不仅关注真皮中的成纤维细胞，而且关注筋膜中的天然细胞。” Rinkevich说。这项研究的第一作者之一，Donovan Correa-Gallegos评论道：“我们的新发现挑战并重新构造了人体结缔组织系统的传统观点，这提出了一个全新的生物学概念，将能用于伤疤相关疾病的各个方面。”

汗液是机体正常活动的代谢产物，富含大量与健康相关的生物标志物，而基于汗液检测的智能传感器件，则具有非侵入式和实时连续监测等优势，近年来成为可穿戴健康领域的研究重点。另一方面，当今社会的医疗体系大多是被动的，患者只有在发觉自身有明显的症状后才联系医生进行病情的诊断和医治。这种体系缺乏前期预判，也没有办法预防疾病发生，无法实现健康的实时监测。因此，科研人员致力于新型医疗模式的构建，配合可穿戴传感器件的快速发展，既不需要昂贵大型的医疗诊断器材又可节省专门的医护人员，从而实现实时性、前瞻性和个人化的医疗体系。近日，北京大学信息科学技术学院张海霞教授课题组与加州理工学院高伟(Wei Gao)教授研究团队合作，提出了一种新型“皮肤上的实验室”概念，即通过全激光加工的方式，制备了集成式多模式皮肤传感贴片，并配合微流道结构与柔性电路板，实现了汗液多项微量生物信息的原位准确探测与实时新陈代谢管理，相关研究成果以“A laser-engraved wearable sensor for sensitive detection of uric acid and tyrosine in sweat”为题，发表于Nature Biotechnology，为下一代智能健康检测提供了新的研究思路，受到了各界研究学者的广泛关注。其中，加州理工大学博士生杨依然、北大信息学院博士生宋宇为论文的共同第一作者，高伟为论文通讯作者，Santa Clara大学On Shun Pak教授、Princeton大学Lailai Zhu博士、UCLA医学院Tzung K. Hsiai与Zhaoping Li教授、张海霞为论文合作者。该智能传感器件在显示较高灵敏度的同时，兼具低成本、大规模制备等优势，具有让病人在家中非侵入式监测痛风、糖尿病、心脑血管等疾病的可能。这种准确实时的健康信息可以为病人提供辅助式健康管理，及时调整用药剂量及饮食作息。在不影响患者生活方式的同时，传感器可进行各项生理信号的长期监测与动态管理，为实时性、前瞻性、定制化的医疗健康大数据提供可能。

肥胖症影响许多成年人，这种疾病不仅仅是超重的不舒服感，而且是几种常见致命疾病（例如高血压，糖尿病，哮喘，中风和充血性健康衰竭）的驱动因素，它是最重大的公共卫生威胁之一。造成肥胖虽然一部分是由于遗传，但食用富含碳水化合物和脂肪的高热量食物是造成这一流行病的主要原因，尽管医生和营养学家都建议采用健康，均衡的饮食作为预防策略，但依然有很多人没有或者未能采纳这一建议。在过去的几十年中，FDA已经批准了几种减肥药，这些减肥药可减轻体重约10％，但它们具有明显的副作用，包括头痛，腹泻，严重肝损伤，先天缺陷，睡眠呼吸暂停，胰腺炎和自杀等等。文章第一作者Md Nurunnabi博士说：“将体重减轻12％，比如一个人的体重从200磅降低到176磅。我们的目标是将这项工作转化为可以帮助人们保持健康体重的产品，这项研究标志着这一研究的第一步。”在一项最新研究中，哈佛大学Wyss研究所等处发现一种口服液体盐：Choline and Geranate (CAGE，生物通注) 可以降低人体对脂肪的吸收，而且实验证明这种食物对大鼠没有明显的副作用，可将总体重降低约12％。这一发现公布在PNAS杂志上。将错误变成功能CAGE是一种液态盐，是几年前由Wyss研究所核心成员Samir Mitragotri创建的，用于改善人体对药物的吸收。去年，他的实验室发表了一篇论文，描述了CAGE口服时增强胰岛素吸收的能力。但是，在研究CAGE的性质时，他们发现有一个分子不受液体盐的帮助：一个小的疏水分子。 Mitragotri的团队预感CAGE会以某种方式与该分子结合，阻止其被吸收。“这一观察结果吸引了我们的注意：是否有什么情况可以防止摄取这种分子呢？我们意识到脂肪小且疏水，CAGE作为肥胖症的医学治疗方法可能具有重要意义 ”，Mitragotri教授说。研究人员继而将CAGE与称为DHA的omega-3脂肪混合在一起，评估CAGE与脂肪的相互作用。结果他们发现DHA形成了大约3-4微米长的大颗粒，大约相当于细胞核的大小。DHA分子仅与水混合，会在50-400纳米范围内形成了更小的颗粒，这表明CAGE和DHA分子之间存在一些相互作用，导致它们聚集为更大的颗粒。然后，研究小组将DHA-CAGE混合物喂食给健康大鼠。与仅注射DHA的大鼠肠道相比，在六个小时的过程中，CAGE的加入显著降低了DHA在肠组织中的渗透。帮助抵抗肥胖为了评估CAGE在活体中的性能，研究人员用DHA和CAGE的混合物制备了胶囊，并将其口服给大鼠。六小时后，从混合物中吸收到血液中的DHA量约为仅给予DHA时吸收量的一半。生物分布研究表明，将CAGE与DHA一起使用会使其在胃和肠中的浓度增加两倍，并减少其在肝脏中的存在，这表明CAGE可以阻止DHA离开胃肠道。然后，他们分析了CAGE对高脂饮食脂肪摄取的影响，这种饮食的脂肪含量比常规饮食高20％，持续30天。每天10微升CAGE的剂量使大鼠的体重，比接受5微升，无CAGE的大鼠减少12％的体重。未经治疗的大鼠通常每天吃约10克食物，而大剂量CAGE则吃约8克食物，这表明CAGE也可能对调节消化的酶有影响，增加了饱腹感。更重要的是，在30天的时间内，在用CAGE治疗的大鼠中未观察到副作用，并且没有发炎的迹象或者动物器官结构或功能的差异。治疗后体内也没有任何CAGE成分的迹象。“这是一个概念证明研究，口服液体盐可以帮助减少脂肪摄入和减少体重，并且这种方法具有比吸脂或减肥手术简单，快速且侵入性小的巨大潜力，并且因为它的作用机理是物理的而不是化学的，所以它不会造成其他药物所观察到的副作用。”该团队现在正在寻求有关CAGE的更多机械问题的答案，包括CAGE如何与脂肪结合，作用持续多长时间，与肥胖相关的瘦素信号传导途径的潜在相互作用，以及未吸收的脂肪流向何方。Wyss创始董事Donald Ingber说：“这项研究是潜在变革性创新的完美示例，这些创新可以通过将实验室中的意外结果视为解决方案，而不是问题来解决。我们喜欢这种简单的解决方案”。

比利时Vib Kuleuven癌症生物学中心最近完成了一项新研究，发现肿瘤周围的健康肝脏组织能激活抑制肿瘤生长的防御机制。值得注意的是，研究人员发现这种机制在肝脏正常水平以上的过度激活会引发小鼠多种类型肝肿瘤的消除。这一发现确定了一种对抗肝癌的新策略，激发正常细胞杀死癌细胞的新治疗方法。相关研究结果发表在Science杂志上。对抗肿瘤Halder教授说：“虽然研究表明存在这种抗肿瘤机制，但尚不清楚激活的肝细胞究竟如何消除癌细胞的，但显然这值得进一步探索，是一个非常重要的问题。”化学疗法旨在杀死迅速增殖的癌细胞。但是，由于癌细胞会迅速产生耐药性，因此这种疗法通常只是暂时有效的。如今，诸如免疫疗法之类的其他方法并不针对肿瘤细胞本身，而是激活免疫系统的天然防御功能。Vib Kuleuven癌症生物学中心Georg Halder教授领导的这项最新研究表明，不仅免疫系统，而且肝肿瘤周围的非癌性肝细胞都具有杀死附近肿瘤细胞的能力。当他们实验性地激活具有肝肿瘤的小鼠中的这种新机制时，这些小鼠存活的时间明显更长，并且肿瘤也大大减少。意外的基因研究人员分析了带有来自癌症患者肿瘤组织的肝癌小鼠模型，发现在肝脏肿瘤周围细胞有两种基因：YAP和TAZ基因被激活，这是抗肿瘤机制的驱动力。这项发现令人惊讶，因为YAP和TAZ通常是在不同人类癌细胞中高表达，这些基因能启动肿瘤细胞的增殖和存活。文章第一作者Iván Moya表示：“传统观点认为它们是致癌基因，但是却发现具有抗肿瘤功能，这完全改变了我们对致癌基因，以及它们在正常组织中的功能的看法。”迈向新疗法尽管这项研究表明这种抗肿瘤机制可以杀死肝脏中的肿瘤和转移灶，但尚不清楚是否可以在其他器官中激活类似的机制。另外一位第一作者Stephanie Castaldo说：“YAP活化的肝细胞对肝肿瘤具有惊人的抗肿瘤作用，因此我们的这一发现有可能为新型抗肿瘤策略提供开创性的新见解。”然而，尽管这一非凡的发现确定了一种对抗小鼠癌症的全新观点，但这项发现只是这种新型抗肿瘤机制的第一个分子表征，这意味着需要更多的研究来分析如何将这些发现应用于癌症患者。“实际上，下一步应该检测这一机制在多大程度上对人类癌细胞产生印象。”

单细胞转录组学的出现大大拓宽了我们的视野，让我们能够深入了解细胞的多样性和状态。然而，固定的细胞和组织必须通过机械分离或酶解消化，才能实现单细胞分析，而此过程不可避免会导致原始位置信息的丢失。因此，人们无法绘制组织结构的细胞图，以及相对于其他细胞的位置。作为生物体的基本组成单位，细胞当然并不是孤零零地飘在空中，空间位置是决定其性质的关键因素。于是，人们试图剖析不同组织的空间分辨基因表达模式，以便深入了解疾病背后的分子机制。这也就催生了空间转录组学（spatial transcriptomics）的出现。近年来，研究人员已经成功开发出多种技术，它们能够以特定空间背景的细胞为对象，以成像法或测序法分析大量的RNA转录物。这些技术不仅提供了基因表达的数据，也有望为空间分辨基因组学、蛋白质组学奠定基础。下面我们就来介绍一些主要的技术。smFISH及其衍生方法一直以来，原位杂交（ISH）都是定位核酸靶点的王牌工具。它利用标记的核酸探针来确定组织和细胞中DNA和RNA的空间位置和丰度。之后不断进化，形成了单分子RNA荧光原位杂交技术（smFISH）。与传统的方法不同，smFISH利用多条短的寡核苷酸探针（大约20 bp）来靶向同一mRNA转录本的不同区域。每条寡核苷酸仅与一个荧光团偶联，因此本身的信号微弱。不过，多条寡核苷酸与同一转录本结合，就产生了可见的荧光点，并且提高了特异性。通过荧光点的计数，可以对不同的发育阶段或不同的组织样本进行比较。然而，smFISH方法的局限性在于荧光图像的信噪比有限，需要使用高数值孔径的物镜和高放大倍数（通常为100倍），这限制了成像的面积。为此，加州理工学院的蔡龙（Long Cai）教授开发出SeqFISH技术。SeqFISH技术的过程如下：在第一轮杂交过程中，荧光标记的探针与每个转录本杂交成像，然后通过DNase I处理来剥离。下一轮的杂交过程采用相同的探针序列，但探针与不同的荧光团偶联。通过几次的杂交和剥离来多次检测单个转录本。与smFISH相比，它引入了信号放大步骤，因此信噪比提高了20倍。不过，这种方法需要大量的FISH探针，而且连续的杂交过程很耗时。之后，哈佛大学著名华裔科学家庄小威又开发出一种名为MERFISH的技术。这种技术可以鉴定单个细胞中数千种RNA的拷贝数和空间定位。它利用组合标签、连续成像等技术来提高检测通量，并通过二进制条形码来抵消单分子标记和检测错误。体内转录组分析（TIVA）TIVA是一种在空间背景下全面分析单细胞转录组的方法。它通过细胞穿透肽，将一个光激活的生物素标签引入活细胞中。标签包括一段poly(U)序列和两个通过linker连接的poly(A)片段。通过对选定的区域或单细胞进行光激活，poly(U)序列暴露出来，并与细胞mRNA的poly-A尾退火。之后利用链霉亲和素与标签上的生物素相结合，可以收集捕获的mRNA，进一步用于RNA-seq。由此可见，TIVA方法不适用于大量细胞的分析，而且TIVA标签只能穿透活细胞，因此它在临床样本上的用途有限。不过，第二代TIVA标签已能够穿透更深的组织。激光捕获显微切割激光捕获显微切割（LCM）已成为一种相当成熟的方法。通过显微镜下的直接观察和激光切割，这种技术能够分离出特定位置的少量细胞或小块组织，适用于活细胞培养物、新鲜冷冻组织和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织。通过调整激光光斑的大小，它甚至可以分离出单细胞。这种细胞分离方法的主要优点在于提供了解离区域的原始空间信息。因此，LCM如今已与许多下游应用结合在一起，包括芯片和RNA测序。最初LCM转录组学的限制在于无法从少量细胞中获得足够的mRNA。不过，随着新一代测序技术的飞速发展，LCM转录组学也升级到单细胞水平，称为‘地形’单细胞测序（TSCS）。这项技术为了解乳腺导管内原位癌如何发展为浸润性导管癌提出了新见解。靶向原位测序靶向原位测序（ISS）方法可在单细胞分辨率下生成固定细胞或组织的多重表达谱。它首先将mRNA原位逆转录成cDNA，再通过锁式探针（padlock probe）开展靶点识别和滚环扩增（RCA）。由于滚环产物（RCP）是拴在模板上的，这提供了可靠定位，并通过连续的寡核苷酸探针掺入，实现原位测序。研究人员已经成功运用该技术检测了乳腺癌组织切片中39个转录本的表达，以及检测前列腺癌组织中的融合转录本。由于锁式探针的高度特异性连接和环化，这种方法可区分SNP，包括致癌点突变，这一点已经在肺癌、结肠癌和前列腺癌组织样本中得以证明。ISS的主要优点在于特异性高，能够以单核苷酸分辨率识别靶点，且荧光图像的高信噪比可实现宽视野成像（20倍放大），从而降低了实验成本，并提高了成像通量。荧光原位测序荧光原位测序（FISSEQ）其实是ISS的一个分支，可实现无偏倚的转录组测序。它的不同之处在于利用随机六聚体在固定细胞中逆转录RNA，然后通过cDNA的环化以非靶向方式生成测序文库。之后的过程类似，通过RCA扩增环化的cDNA，并对产生的RCP进行原位测序。在去除rRNA之后，每个细胞大约可获得10-20个mRNA分子。不过，这种方法的局限性在于测序深度低，即使最初去除了rRNA，但rRNA读数仍占总读数的80%以上。优化rRNA去除步骤有望提高测序深度。同时，RCP的大小又会限制每个细胞的读数，从而限制了该方法的灵敏度。各种方法的比较SeqFISH或MERFISH等靶向方法在分析的细胞数量上受到限制，因为成像需要高倍放大，但它们的检测效率高达84%。ISS可以对大量细胞进行多重分析，但即使在理想条件下，转录本检测效率仍然在5-30%。与靶向检测相比，LCM和基于条形码的空间转录组学可作为无偏倚的探索性方法，以研究特定区域内基因表达模式的总体差异。FISSEQ可看成是靶向方法和无偏方法之间的折中方案，但它的效率很低。克服分析物的数量限制以及提高检测效率将是未来几年空间分辨转录组学的主要挑战。一旦克服了这些技术上的挑战，空间分辨转录组学将对生物学和医学产生重大影响。人们可通过比较各种组织的分子组成，将测序数据与生物学状态联系起来。这有助于我们了解细胞多样性，以及肿瘤或神经系统中的复杂相互作用。我们相信，空间分辨转录组学很快会成为一个成熟的领域，大大推进我们对多细胞生物的了解。

基因组的大部分由单调的重复组成，其中某些短片段会重复数百次甚至数千次。不过，重复次数通常有个范围，若大大超出这个范围，则有可能造成严重的后果。以脆性X综合征为例，患者FMR1基因5’非编码区上的CGG异常扩增是主要原因。然而，这些重复区域的检测仍然颇具挑战性。近日，德国马克斯•普朗克分子遗传学研究所领导的研究团队在《Nature Biotechnology》杂志上发表了一种新方法，能够仔细观察这些过去无法触及的基因组区域。这种方法结合了纳米孔测序和CRISPR-Cas技术，有望改善先天性疾病和癌症的诊断。马克斯•普朗克分子遗传学研究所的Franz-Josef Müller是文章的通讯作者。他的团队首次成功确定了源自患者的干细胞培养物中基因组串联重复的长度。研究人员还利用纳米孔测序和CRISPR-Cas技术，通过扫描单个DNA分子而获得了重复序列的表观遗传状态，为基因组重复区域的研究以及各种疾病的快速诊断打开了大门。X染色体上的基因缺陷在脆性X综合征中，X染色体上FMR1基因5’非编码区的重复序列大大扩增。“细胞识别出重复区域，并通过在DNA上添加甲基来关闭它，”Müller解释说。“不幸的是，表观遗传标记扩散到了整个基因，于是它被完全关闭。”研究表明，FMR1基因对大脑正常发育至关重要。“如果没有FMR1基因，我们会看到严重的发育迟缓，导致不同程度的智力残疾或自闭症。”通常来说，女性受这种疾病的影响较小，因为重复区域仅仅位于两条X染色体的一条上。基因的第二个拷贝在表观遗传上没有发生改变，因此它能够补偿遗传缺陷。相比之下，男性就没有这么幸运。他们只有一条X染色体，若FMR1基因出现问题，则会完全表现出临床症状。短串联重复序列的扩增会引起30多种疾病，脆性X综合征仅仅是其中的一种。短串联重复序列的精确定位在这项研究中，Müller及其团队研究了来源于患者组织的干细胞的基因组。他们利用纳米孔测序技术确定重复区域的长度及其表观遗传特征，这是传统测序技术无法实现的。他们还发现，即使是同一名患者的细胞，重复区域的长度也会有很大的差异。研究人员还利用这种方法检验了患者细胞中C9orf72基因的重复序列，这种突变往往导致额颞叶痴呆和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。“我们是第一个通过单个实验来绘制整个重复区域的表观遗传学状态的团队，”Müller说。此外，与以往的表观遗传学检测方法不同，DNA分子上的感兴趣区域在物理上仍保持完全不变。“我们开发出一种独特的方法来分析单分子和分析基因组中最隐秘的区域 – 这也是我如此激动的原因，”Müller谈道。文章的共同第一作者、马克斯•普朗克分子遗传学研究所的Bj?rn Br?ndl表示：“传统测序方法在面对高度重复的DNA序列时就存在着限制，更不用说同时检测重复序列的表观遗传性质。”这也是许多科学家青睐纳米孔测序技术的原因。在纳米孔测序技术中，DNA被片段化，每条链穿过芯片上的众多小孔（纳米孔）中的一个。同时，带电粒子流过纳米孔并产生电流。当DNA分子穿过时，电流会根据DNA的化学性质而变化。利用这些电信号的波动，人们足以重建遗传序列和表观遗传标记。解析基因组的暗物质常规方法往往是测序患者的整个基因组。如今，研究团队希望这个过程更具选择性。Br?ndl利用CRISPR-Cas系统从基因组中切割下含有重复区域的片段。经过几个中间处理步骤，这些片段随后被加样到测序芯片的孔中。生物信息学家Pay Giesselmann表示：“如果我们不通过这种方式对分子进行预分选，那么它们的信号将被基因组其余部分的噪音所淹没。”他必须专门开发出一种算法，以解释重复序列所产生的电信号：“大多数算法都失败了，因为它们无法预计重复序列的规则模式。”尽管Giesselmann开发出的程序“STRique”无法确定基因序列本身，但它可以高度精确地计算序列的重复次数。未来的潜在应用“利用CRISPR-Cas系统和我们的算法，我们可以仔细检查基因组的任何部分，尤其是那些利用常规方法难以检查的区域，”Müller说。“我们创造了让每一位研究人员都能探索基因组暗物质的工具。”他认为此工具在基因研究方面有巨大潜力。“有证据表明重复序列在神经系统的发育过程中会不断增长，我们希望对此进行研究。”临床医生还设想了它在临床诊断中的应用。毕竟，重复区域参与了癌症的发展，而新方法既便宜又快速。Müller认为：“我们已经非常接近临床应用了

Scripps研究所，斯坦福大学的科学家团队实时记录了核糖体组装的关键步骤。核糖体是在细胞中制造蛋白质的复杂且进化保守的“分子机器”，对所有生命形式都至关重要。这篇发表在Cell上的新成果以前所未有的细节揭示了核糖核酸RNA链是如何通过核糖体蛋白，完成正确折叠并形成核糖体的主要成分之一。这一发现推翻了长期以来的观点，即核糖体是在严格控制的逐步过程中组装的。Scripps研究部综合结构与计算生物学系教授James R. Williamson博士说：“我们提出了与该领域占主导地位理论不同的观点，揭示了一个更为混乱的过程。这不是一条光滑的底特律装配线，更像是华尔街的一个交易场。”Williamson博士与斯坦福大学教授Joseph Puglisi的实验室合作，完成了这一项基础细胞生物学的重要成就，不过这一发现也对临床上具有重要意义：目前一些抗生素通过抑制细菌核糖体起作用，这项新研究为设计针对细菌核糖体，具有更高的特异性（从而减少副作用）的抗生素开辟了可能性。更广泛地说，这项研究为生物学家提供了一种强大的新方法来研究RNA分子。“这表明我们现在可以详细检查在合成过程中RNA如何折叠以及蛋白质在其上的组装情况，”文章第一作者Olivier Duss博士说，“这在生物学上一直是一件非常困难的事情，因为它涉及到几个相互依赖且必须同时进行的不同生物学过程。”研究团队采用了一种称为“零模式波导单分子荧光显微镜（zero-mode waveguide single-molecule fluorescence microscopy，生物通注）”的先进成像技术，这一团队近年来利用这一技术实时跟踪RNA和蛋白质。在去年发表的一项原理验证研究中，研究人员使用这个方法记录了从大肠杆菌中提取核糖体的早期阶段。这涉及核糖体RNA的转录，或者说从其相应基因中复制出来，以及该RNA链与核糖体蛋白的初始相互作用。在这项新研究中，研究小组不仅跟踪了核糖体RNA的转录，而且还实时跟踪其折叠过程。研究工作详细介绍了大肠杆菌核糖体装配过重，复杂的，直到现在仍是神秘的一部分过程，即在八个蛋白质伙伴的协助下，形成了大肠杆菌核糖体的整个主要成分的过程。其中一个关键的发现是，核糖体蛋白伴侣通过与RNA链的多次临时相互作用来引导RNA链的折叠，在此之前它们嵌套在折叠RNA-蛋白质分子的最终位置上。研究人员指出，这些发现还暗示着存在未知的RNA组装因子，最有可能是蛋白质，它们在实验室成像实验中不存在，但存在于细胞中，能提高了RNA折叠的效率。Duss说：“我们的研究表明，在核糖体RNA折叠过程中，尤其是在细胞中的RNA折叠中，许多蛋白质通过微弱，短暂和半特异性的相互作用也可以帮助折叠RNA。”该小组现在正在进一步扩展这项研究，不仅研究涉及多条RNA链和数十种蛋白质的其余核糖体装配，而且还研究细胞中许多其他类型的RNA折叠和RNA蛋白相互作用。理论上说，这项研究将提供有关RNA如何错误折叠，以及如何纠正此类事件的新观点。科学家认为，许多疾病涉及细胞中RNA的不正确折叠和相关加工。针对核糖体的治疗方法也可能会得到改善。一些现在的抗生素，包括称为氨基糖苷类的抗生素，通过与细菌核糖体上人类核糖体上不存在的位点结合而起作用。这些药物可能会产生副作用，因为它们也会损害好细菌的核糖体。“当我们更全面地了解细菌核糖体的组装和功能时，我们可能会用影响一小部分有害细菌种类并保留有益细菌种类的方式针对它们，从而减少患者的副作用，” Duss说。因为核糖体起到了蛋白质制造者的作用，所以它们对于快速生长的肿瘤细胞的存活也至关重要。几类抗癌药已经通过以一种或多种方式减缓核糖体形成而起作用。 Duss指出，原则上对人核糖体的更好理解将使它的组装更精确，更有力地靶向癌症。

细胞内DNA的总长度在2-3米之间。为了适应细胞核内的狭小空间，DNA缠绕在组蛋白的周围形成核小体。染色质就是由一连串的核小体所组成。在表达特定基因时，细胞要接触到染色质内受保护的DNA。这意味着必须打开染色质结构，暴露潜在的目标基因。这个过程被称为染色质重塑（chromatin remodeling），它调节基因表达并涉及到众多参与者。阐明这一关键步骤，有助于基因工程工具的发展。如今，瑞士洛桑联邦理工大学的研究人员结合生物学和物理学方法，在单分子水平上揭开了染色质开放过程的第一步。这项成果发表在《Molecular Cell》杂志上。他们的研究聚焦在一组“先锋转录因子（pioneer transcription factors，pTF）”上。这些蛋白质与染色质内的特定DNA区域结合，启动染色质重塑并控制下游因子的招募，但这些区域本身被其他蛋白所掩盖。那么，先锋转录因子是如何玩转染色质迷宫的呢？Rap1接触染色质的示意图洛桑联邦理工大学的Beat Fierz实验室以酵母为对象，利用单分子荧光技术开展研究。他们研究了一种称为Rap1的酵母先锋转录因子，并发现它可以编排染色质重塑过程，从而使特定的DNA区域暴露出来。在此过程中，研究人员利用模拟酵母启动子结构的重组染色质系统，证明了Rap1能够与染色质纤维内的核小体DNA相结合，不过与裸露的DNA相比，停留时间更短。之后，他们表明Rap1结合通过抑制核小体之间的接触而打开了染色质纤维结构。最后，Rap1与染色质重塑复合物（RSC）合作取代启动子核小体，让新暴露出的DNA能够被其他参与基因表达调控的蛋白质所使用。通过揭示Rap1如何接触染色质并打开它的物理化学机制，洛桑联邦理工大学的研究为其他先驱转录因子提出了生物学模型，也提供了在单分子水平上研究它们的工具

复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室张玉秋课题组在胶质细胞与神经元相互作用促进化疗痛的中枢和外周机制研究中取得重要进展。11月19日，相关研究成果以“Interleukin-17 regulates neuron-glial communications, synaptic transmission and neuropathic pain after chemotherapy ”为题，在线发表于《细胞通讯》（CELL REPORTS,VOLUME 29, ISSUE 8, P2384-2397.E5, NOVEMBER 19, 2019) 杂志上。化疗痛是由化疗药物导致周围神经病变引起的恶性肿瘤治疗期间的急性疼痛和癌症幸存者的慢性持续性疼痛，是临床上常见的一种神经病理性疼痛。紫杉醇是许多实体肿瘤治疗最常用的化疗药物。系列证据表明紫杉醇可引起Aβ、Aδ有髓神经纤维和无髓C纤维不同程度的损伤；同时可致结、直肠癌患者成纤维细胞过量表达白介素-17（IL-17）。IL-17是目前已发现的30余种白细胞介素之一，按序号排在第17位。在急性炎症反应中，它可以快速由淋巴细胞分泌、保护机体不受外源侵害；而在慢性炎症状态下，过高表达的IL-17促进对于疾病发展和恶化。近年来，关于中枢神经系统IL-17在疼痛特别是病理性疼痛中的作用和调控机制研究较少，缺乏对其来源和调节机制的探索。张玉秋教授课题组首次发现，外源性给予IL-17显著增强脊髓背角浅层Somatostatin（SOM）阳性神经元的兴奋性突触后电流，同时可以抑制SOM阳性神经元的抑制性突触后电流；在紫杉醇诱导的神经病理性痛小鼠，脊髓背角星形胶质细胞合成和释放IL-17增加，SOM阳性神经元过度兴奋，出现与外源性IL-17处理类似的效应；特异性敲除脊髓背角SOM阳性神经元表达的IL-17受体（IL-17R）可翻转紫杉醇引起的SOM阳性神经元兴奋性增强，并有效地缓解化疗性神经病理痛，而在脊髓背角星形胶质细胞中过表达IL-17可以直接诱导机械性痛觉敏化。进一步研究发现，背根神经节初级感觉神经元上也表达IL-17R，由外周胶质细胞分泌的IL-17通过IL-17R增强初级感觉神经元的兴奋性也参与化疗痛的外周敏化。该项研究发现了非淋巴细胞来源的IL-17介导化疗痛的外周和中枢敏化机制，IL-17作为胶质细胞与神经元相互作用的重要信号分子，可能成为治疗化疗痛的新靶点。

越来越多的传染病细菌病原体对常规抗生素产生耐药性。典型的医院细菌，例如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，已经对目前可用的大多数抗生素产生耐药性了，在某些情况下甚至对所有抗生素都具有耐药性。这些细菌额外的外膜使它们难以攻击，这一结构通过防止许多物质进入细胞内部，特别好地保护细菌。目前尤其是对于由这些所谓的革兰氏阴性细菌引起的疾病治疗，缺少新的活性物质。不过好消息是，最近德国吉森大学领导的一个国际研究小组发现了一种新型肽，可在以前未知的作用部位攻击革兰氏阴性细菌。吉森大学TillS ch?berle教授说：“自20世纪60年代以来，科学家们都没有成功开发出过能有效对抗革兰氏阴性细菌的新型抗生素，现在可以借助这种肽来实现。” 他研究人员使用天然产物研究中的经典筛选方法，测试了昆虫病原线虫的细菌共生体提取物，验证其对大肠杆菌的活性。由此他们分离出一种名为Darobactin的肽。Darobactin由七个氨基酸组成，结构具有特点。几种氨基酸通过不寻常的闭环连接，这种物质无细胞毒性（用作抗生素的先决条件）。 Sch?berle教授说：“我们已经能够知道细菌如何合成该分子的。目前，我们正在吉森大学昆虫生物技术研究所，通过天然产物研究增加这种物质的产量，得到其类似物。”研究人员还确定了Darobactin的作用部位。他们发现Darobactin与位于革兰氏阴性细菌外膜的BamA蛋白结合，这种结合会导致功能性外膜被破坏，细菌死亡。 Sch?berle教授解释说：“特别有趣的是，这个以前未知的弱点位于细菌的外部，药物可以轻松到达。”研究证明，在感染野生型以及耐药性铜绿假单胞菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的情况下，Darobactin都表现出极好的效果。因此，这为开发新型抗生素提供了非常有前途的先导物质。

一直以来，“设计婴儿”的想法一直存在，特别是体外受精和用于筛查遗传性疾病的胚胎技术出现之后。虽然近期人类胚胎CRISPR编辑婴儿引发了全球的探讨，但对胚胎进行遗传“增强”的最实用方法还是对IVF胚胎进行植入前遗传筛选。然后，11月21日Cell杂志上的一项研究指出，通过多基因（而不是由单一突变引起的遗传性疾病）筛选性状特征其实比大多数人意识到的要复杂得多。文章作者，耶路撒冷希伯来大学Shai Carmi说：“对胚胎进行基因组测序，现在肯定比五年前要容易得多，而且我们也知道更多与某些性状有关的基因变异。但是选择具有特殊性状的胚胎非常有争议，除非它与像囊性纤维化这样的严重疾病有关，因此这引发了许多与优生学和机会不平等有关的问题。”结果发现这些理论后代的预期优势相对较小。就智商而言，它增加到高于胚胎平均水平的最高点是3分。而对于高度来说，它增加到高于平均高度的最大高度为3厘米。Carmi的团队模拟分析了根据智商和身高等多个基因导致的性状来筛选胚胎的可行性，结果发现我们目前对这些类型的性状的遗传学知识可能不足以在IVF胚胎选择中大幅增加所需的性状。在这项研究中，研究人员利用真实人的基因组序列进行了计算机模拟，模拟假想的胚胎基因组图谱，这些假想的胚胎是由一些是实际的夫妇，或者人工配对的进行筛选。在模拟中，他们假设每对夫妇将有十个胚胎可供选择。然后根据模拟胚胎基因组中的基因变异，预测每个后代的智商或成年身高。这一实验是基于选择得分最高的胚胎进行植入这一假说进行的。Carmi说：“这些特征有很多是无法预测的。如果有人选择了一个智商比平均水平高出两点的胚胎，那不能保证它会真正导致智商的提高。因为在已知的基因变异中并没有考虑很多变化性”。Carmi指出还存在其他一些局限性，这使得准确筛选具有所需性状的胚胎非常困难。研究人员使用每对夫妇的十个胚胎进行了模拟，但实际上，许多夫妇在进行体外受精时获得的存活胚胎要少得多。例如，对于五个胚胎，增益将降低到2.5 IQ点或2.5 cm。当研究人员基于50或100个胚胎进行模拟时，他们发现每个胚胎的受益随着胚胎数量的增加而降低，这表明即使有大量假想的胚胎可供选择，回报也会减少。此外，与身高和智商等特征相关的基因变异，以及与血压和胆固醇等其他与健康有关的特征相关的已知信息主要适用于欧洲血统的人，并不适用于来自世界其他地区的人们。最后，试图最大化一个以上特征（一种潜在的未来情况）会使胚胎的选择更加复杂：例如，智商排名最高的胚胎身高可能排名最低。研究人员还使用了现实世界的数据来确认，使用目前已知的基因变异对性状进行的预测并不总是准确的。他们报告了对28个家庭的分析，这些家庭有多达20个成年后的孩子，研究发现他们根据基因变异选择的身高最高的后代并不总是成年后实际最高的后代。

11月20日Nature在癌细胞中发现了一类染色体外DNA（ecDNA），这些ecDNA可以改变癌症相关癌基因的表达方式，促进肿瘤快速发展和耐药性的出现。之后Cell杂志也公布了一项新发现：确定了染色体外一些非编码DNA对于维持胶质母细胞瘤致癌基因的激活，并最终支持癌症至关重要细胞的生存能力等方面发挥了重要作用。致癌基因发挥作用，将正常细胞转变为癌细胞的方法之一就是打印机一样，一遍又一遍地复制自身。长期以来，科学家一直注意到，当致癌基因这样做时，它们还会将一些额外的DNA捕获到其拷贝中。但是，尚不清楚这些额外的DNA是否有助于引发癌症，还是仅仅是顺便被拷贝。加州大学圣地亚哥分校医学院，凯斯西储大学的研究人员近期利用人体胶质母细胞瘤样品，分析这些DNA，结果发现这些DNA确实有助于维持致癌基因的激活，并最终促进癌症发生发展。文章通讯作者之一Peter Scacheri博士说：“我们一直希望将致癌基因作为靶标，治疗癌症，但事实证明，我们还应该考虑其伴随的开关。”他们将这些发现与患者肿瘤遗传学的公共数据库进行比较，还发现即使两种不同的肿瘤类型是由相同的致癌基因驱动的，这些特殊的DNA也可能不同。这些发现公布在11月21日的Cell杂志上，可以用于解释为什么药物对某些癌症类型有效，而对其他癌症无效的原因。特殊的DNA序列当人类基因组首次被完全测序时，许多人惊讶地发现它所包含的基因比编码蛋白质的DNA片段少得多。事实证明，基因组中人类DNA的其余部分（非编码区）在调节和增强蛋白质编码基因中起着重要作用，例如，将它们“打开”和“关闭”。在这项研究中，研究人员聚焦于一个示例致癌基因EGFR，该基因在成胶质细胞瘤，侵袭性脑癌和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝在肿瘤中积累时，它们倾向于形成环状DNA的结构，与染色体分离。加州大学圣地亚哥分校医学院肿瘤学和脑肿瘤研究所所长Jeremy Rich MD说：“ 2004年，我率先在胶质母细胞瘤中完成了检测EGFR小分子抑制剂的临床试验。但是它没有起作用。15年后的今天，我们仍然试图分析为什么脑肿瘤对似乎是导致这种癌症生长的最重要基因之一的抑制剂不产生反应。”研究小组仔细研究了手术患者捐赠的44种胶质母细胞瘤肿瘤样品中的9种里所出现的EGFR环状DNA。他们发现这些环中包含多达20至50种增强子和其他监管元素。一些调节元件在基因组中与EGFR相邻，但其他一些则来自基因组的其他区域。更广阔的研究视野为了确定每个调节元素所起的作用，研究人员一次沉默一个，结果发现，几乎每个调节因子都有助于肿瘤生长。Scacheri说：“看起来，致癌基因抓住了尽可能多的开关，操控它们的正常活性，最大化表达。”第一作者Andrew Morton是Scacheri实验室的研究生，他搜索了患者肿瘤遗传信息的公共数据库：覆盖4,500多种涵盖9种不同癌症类型的记录。他发现这一发现不仅限于EGFR和胶质母细胞瘤。在许多肿瘤中，增强子与致癌基因一起扩增，其中最明显的是髓母细胞瘤中的MYC基因和神经母细胞瘤和Wilms肿瘤中的MYCN基因。他说：“人们以为拷贝数高就解释了致癌基因的高活性水平，但这是因为人们并没有真正了解增强子。到目前为止，该领域一直以基因为中心，现在我们有了更广阔的视野。”接下来，研究人员想知道各种癌症类型中调控元件的多样性是否也可以帮助肿瘤进化和抵抗化学疗法。他们还希望找到一类抑制这些调节成分的治疗药物。Rich说：“这不仅是实验室现象，也可以用于临床，更好的治疗患者。”研究重点：1.癌细胞一旦有可能，就会产生额外的环状DNA，但它们的作用长期以来一直是个谜。2.事实证明，这些DNA包含多种调控增强子，后者是有助于促进癌细胞生长和存活的分子开关。3.这些增强子的多样性可能有助于解释为什么一种药物对一种由特定基因突变驱动的癌症起作用，而对另一种由相同基因突变驱动的癌症却不起作用。4.寻找抑制这些增强子的方法可能是新型抗癌药的基础。

Scripps研究所的科学家们最新公布了一项关于脂肪组织中高表达蛋白的意外发现，这为了解肥胖和新陈代谢打开了新知的大门。这一研究发现公布在11月20日的Nature杂志上，将有助于研发解决肥胖症和其他潜在疾病的新方法。这种蛋白就是称为PGRMC2的信号蛋白，它的全称是progesterone receptor membrane component 2，曾在子宫，肝脏和身体多个部位被发现，但在最新研究中，Enrique Saez博士实验室观察到它在脂肪组织中含量最高，尤其是在棕色脂肪中——棕色脂肪能将食物转化为热量来维持体温。这种作用因子其实在体内的作用更为重要，它能携带铁分子在细胞内传播，完成至关重要的生命过程，例如细胞呼吸，细胞增殖，细胞死亡和昼夜节律。血红素的“旅行指南”这一团队的最新发现来自他们最近的发现：PGRMC2结合并释放了一种称为血红素的必需分子。近期，血红素因为“Impossible Burger”（不可能汉堡，生物通注）而备受瞩目，这是一种植物来源的汉堡，其中血红素扮演了重要角色，让汉堡有了肉味。Saez和他的团队利用先进的生化技术和测定方法，发现PGRMC2是血红素的“伴侣”，能将分子封装，并将其从产生血红素的细胞线粒体运输到细胞核。如果没有保护性伴侣，血红素会对其路径中的所有分子产生反应并破坏它们。“血红素对许多细胞过程的重要性早已为人所知，”Saez说，“但是我们也知道血红素对它周围的细胞物质是有毒的，需要某种穿梭途径。到目前为止，有许多假设，但是尚未发现运输血红素的蛋白质。”治疗肥胖的创新方法通过对小鼠的研究，研究人员发现PGRMC2是第一个在哺乳动物中描述的细胞内血红素伴侣。但是，他们并没有就此止步。他们试图找出如果这种蛋白质不存在，不运输血红素了，体内会发生什么。这就是他们下一个重大的发现：在脂肪组织中不存在PGRMC2的情况下，高脂饮食喂养的小鼠对葡萄糖不耐，对胰岛素不敏感，这是糖尿病和其他代谢疾病的标志性症状。相反，用激活PGRMC2功能的药物治疗的肥胖糖尿病小鼠，它们能表现出与糖尿病相关症状的实质性改善。Saez说：“我们看到小鼠变得更健康，对葡萄糖的耐受性增强，对胰岛素的抵抗力降低。我们的发现表明，调节脂肪组织中PGRMC2的活性可能是恢复肥胖对健康的严重影响的一种有效药理方法。”文章另外一位作者Andrea Galmozzi博士说，研究小组还评估了蛋白质如何改变棕色和白色脂肪的其他功能。他说：“第一个令人惊讶的发现是棕色脂肪看上去是白色的。”棕色脂肪通常是血红素含量最高的脂肪，通常被认为是“好脂肪”。它的主要作用之一是产生热量，维持体温。对于无法在其脂肪组织中产生PGRMC2的小鼠，置于寒冷环境中时它们的温度迅速下降。Galmozzi说：“即使它们的大脑发出正确的信号来打开热量，小鼠也无法维持自己的体温。这说明没有血红素，就会发生线粒体功能障碍，细胞无法燃烧能量，产生热量。”Saez认为，激活其他器官（包括大量制造血红素的肝脏）中的血红素伴侣可能有助于减轻其他代谢性疾病（例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH））的影响。他说：“我们很想知道这种蛋白质在其他组织中是否发挥相同的作用。”

通常，秀丽隐杆线虫是在应对压力，或者长时间游动后会进入睡眠。而在最近的一项研究中，科学家观察到了另一个睡眠触发因素：被限制在微流控设备（Microfluidic Chambers）中。由于此类设备被广泛用于分析线虫的不同行为，因此作者警告道，睡眠诱导可能会干扰数据解释。这一研究发现公布在11月6日的 Nature Communications杂志上。“在这一研究领域中，微流控设备已变得非常普遍，它们是精确环境控制和神经成像的宝贵工具。 。 。但是这项研究强调，利用这种研究工具，极大地影响着这些动物的生理和行为。”加州州立大学的遗传学家Cheryl Van Buskirk（未参与该项研究）说。在这项最新研究中，研究人员本来是对置于微流控设备中的线虫单个细胞进行电测量进行分析的，结果观察到了这种行为。他们注意到这些动物的肌肉细胞在一段时间内不会显示任何活动。但是，不运动并不总是等同于睡眠。“有特定的睡眠标准，所以我们实际上花了大量的时间来测试这些特定标准，”文章作者，莱斯大学Daniel Gonzales说。研究人员指出，与压力环境或间歇性游动引发的睡眠相比，“在这些微流体装置中，动物何时入睡以及其睡眠时间的统计数据发生了巨大变化”。例如，线虫被放入微流控设备中后7至113分钟进入睡眠状态，而观察游泳引起的睡眠则需要78至229分钟。Van Buskirk说：“微流体诱导的睡眠本身可能实际上并不是一种新型的睡眠，而是增强了动物向先前描述的某种睡眠状态过渡的易感性，因此，您可能会认为它可能增强睡眠而不是诱导睡眠。”研究小组还调查了哪些线索影响了微流控设备的睡眠。他们发现，例如，食物的获取很重要，随着线虫饱腹感的增加，总睡眠时间减少了。他们还测试了温度的作用，发现线虫在较温暖的房间里睡得更多，在有缺陷的AFD神经元（线虫的主要温度传感器）的突变体中这种作用减弱了。“我发现本文最有趣的方面是睡眠与温度之间的联系，研究表明，AFD神经元介导了这种作用，”马普生物物理研究所线虫睡眠研究员Henrik Bringmann（未参与该项研究）说。先前的研究表明，热应激（高于30°C）会诱发睡眠，但这项实验却有所不同，“作者们在18至25之间的温度下对动物进行了测试。和25°C典型的实验室条件相比，非热应激温度的变化会影响线虫的睡眠。”最后，研究人员通过修改微流体设备的大小来测试限制的作用。他们发现，在50μm宽的试验箱中，线虫的总睡眠比在500μm宽的试验箱中的睡眠增加了近四倍。作者认为，研究微流体线虫行为的科学家“需要以某种方式控制睡眠”。了解导致室内睡眠的因素可以使研究人员更好地设计此类实验。“我认为（这项工作）对于该领域很重要，因为它再次强调了睡眠受许多外部线索的控制，这意味着我们必须非常仔细地设计实验并控制实验条件，以便获得可重复的结果”，Bringmann同意。

加州大学戴维斯分校的一组研究人员确定了快速修复肠道屏障的作用机制，他们发现感染了慢性免疫缺陷病毒（SIV）（一种类似HIV的病毒）的猴子，通过接受植物乳杆菌（ Lactobacillus plantarum）的治疗，可以在五个小时内快速修复受损的肠壁（leaky gut）。这一研究发现公布在11月19日PNAS杂志上。这项研究将慢性发炎的漏泄肠道与PPARα信号的丢失（负责调节细胞代谢的核受体蛋白），以及随后对线粒体（细胞的动力工厂）的破坏联系在了一起。研究人员发现，植物乳杆菌可激活PPARα信号传导，恢复线粒体流动，仅在五个小时后就可以修复肠道屏障。肠道是人体大多数淋巴组织的家，也是艾滋病的早期感染目标。艾滋病毒严重破坏了肠壁的免疫细胞和上皮细胞。这种损害导致肠道发炎和渗漏，防御系统减弱，养分吸收减少。这一结果有望在将来用于治疗艾滋病毒患者中普遍存在的肠道渗漏。艾滋病毒对肠壁的损害HIV的抗逆转录病毒疗法（ART）已成功地限制了HIV对人体免疫系统的损害。但是，它未能完全修复肠道，以及内膜的损伤。文章第一作者，加州大学戴维斯分校医学院博士生Katti Crakes说：“我们想找出导致肠道持续损伤的途径，并找到干预和支持其修复的方法。”研究人员发现，艾滋病毒通过靶向线粒体来攻击肠道的上皮细胞。文章通讯作者，加州大学戴维斯分校医学院微生物学和免疫学教授Satya Dandekar说：“要扭转艾滋病毒造成的损害，提高抗逆转录病毒疗法的作用，重点是恢复线粒体功能，并迅速修复肠道上皮和免疫防御。”找到恢复肠道屏障的细胞信号调节因子肠道中存在的细菌对于支持和修复肠道功能发挥着重要作用，这项研究专门测试了植物乳杆菌对SIV感染猴的肠道上皮屏障的影响。Dandekar说：“我们分析了植物乳杆菌及其代谢产物在极度发炎，明显破坏肠道环境中恢复肠道功能的作用。”最终研究人员发现，植物乳杆菌能够在发炎的肠道中存活并保持新陈代谢活跃。该细菌通过靶向和修复受SIV和HIV破坏的肠道上皮细胞中的线粒体来修复肠道屏障。这些发现为恢复肠道免疫力和功能提供了新的见解，而这对于成功治愈HIV至关重要。

脱氧核糖核酸DNA不仅在序列上保存有遗传信息，形状结构也具有遗传性。来自加州大学圣地亚哥分校，斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的科学家们在之前研究的启示下，合作完成了一项最新研究，在癌细胞中发现了一类形状如甜甜圈，具有不同特性的染色体外DNA（ecDNA），这些ecDNA可以改变癌症相关癌基因的表达方式；促进侵略性的恶性行为；并在肿瘤快速发展和抵抗威胁（例如化学疗法，放射疗法和其他疗法）等方面发挥关键作用。这一研究发现公布在11月20日的Nature杂志上。由霍华德休斯医学院的Howard Y. Chang教授，加州大学圣地亚哥分校Vineet Bafna教授等人共同完成。其中Chang教授出生于台湾，毕业于哈佛大学，现任斯坦福大学首席研究员。文章作者，加州大学教授Paul S. Mischel表示：“这是一种范式转变（paradigm-shift）。癌症ecDNA的形状不同于正常的DNA，这对于解析癌症生物学和临床影响具有非常重要的意义。”DNA形状人类DNA通常形成长而扭曲的双螺旋结构，其中大约30亿个碱基对组成了23对染色体，它们被奇迹般地挤压到每个平均直径只有6微米的细胞核中（如果展开，单个细胞核中的所有DNA都将延伸大约至六英尺，一个人体内的所有DNA加起来的长度超过70亿英里，大约是太阳系直径的两倍）。在人类和其他真核生物中，正常的DNA通过将其紧密包裹在组蛋白八聚体的蛋白质复合物簇中而紧密地包裹在细胞核中。为了访问和读取DNA的遗传指令，细胞依靠酶和复杂的机械来切割和移动碎片，一次只能访问一部分。研究人员报告说，癌细胞与细菌具有某些相似之处，细菌通常更容易形成环状DNA。为了研究ecDNA的形状如何影响功能，研究团队开发了致癌染色体外DNA结构图，从中他们发现，癌症中的环状ecDNA尽管缠绕在蛋白质核心周围，但仍然可以访问到，从而产生更多的访问点，快速转录和表达遗传信息。这一功能使肿瘤细胞能够生成大量促进生长的癌基因，并且更快地进化，对不断变化的环境和潜在威胁做出更有力的反应。Mischel说：“通过证明ecDNA是环状的，然后阐明其表观遗传组织，我们发现了非常强大的功能。人类癌细胞中这种独特的形状与正常人的DNA完全不同。它确实为拧紧的癌症基因组和表观基因组的3D组织提供了新的理解点，理解某些肿瘤细胞为何如此具有攻击性提供了结构基础。 ”系列研究该发现基于2017年发表的研究报告，那篇报告称，编码癌基因的环状DNA短片段比以前认为的要普遍得多：在近一半的人类癌症中都有发现，但在正常细胞中很少，因此可能在肿瘤进化，和抵抗化疗等方面发挥作用。一般认为染色体外的DNA很罕见，但是在2014年的一篇论文中，Mischel及其同事发现，ecDNA通过使肿瘤迅速改变其所含癌基因的量，在某些脑癌耐药性中扮演了重要角色，而且还能决定一个细胞是否会转变为癌细胞。这一发现使癌症生物学家感到惊讶，他们长期以来一直将重点更多地放在了哪些基因促进癌症上，而不是这些基因的定位。最新发现更加强调了癌细胞没有按照真核细胞相同的生物学规则发挥作用，它们不是通过分裂成遗传上相同的子细胞（这一过程称为有丝分裂，所有真核生物都是这样分裂成成对染色体），将DNA传递给下一代，而是类似于细菌，通过将ecDNA看似随机地分配给子细胞，从而子细胞通过这种机制在一次细胞分裂中获得多个癌性拷贝。这是一个截然不同的遗传过程，可以实现更快的进化和遗传改变。在最新论文中，研究团队采用了一系列先进技术，比如超微结构电子显微镜，远程光学作图和全基因组测序计算分析等。“我们使用了许多定制序列分析工具，包括Amplicon Architect和Amplicon Reconstructor，它们通过全基因组测序和光学图谱来重建ecDNA结构，并将这些重建的结构作为框架，对表观遗传数据分层，分析染色体DNA内部和外部之间的差异，”Bafna说。

蛋白质是生命的物质基础，蛋白质有结构蛋白和天然无规蛋白两种类别。天然无规蛋白是一类在生理条件下没有稳定三级结构的蛋白质，这类蛋白在真核生物蛋白质组中的含量超过40%，与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病以及糖尿病等复杂疾病的发生发展密切相关。结构蛋白的序列结构功能范式已经被大家广泛接受，但天然无规蛋白的序列无规功能范式迫切需要建立。与结构蛋白相比，天然无规蛋白构象多样性等特点导致难以用X-ray、NMR等传统实验方法来研究。分子动力学模拟是研究天然无规蛋白的序列无规功能范式的重要方法，分子力场是分子动力学模拟的基础，但现有的分子力场尚不能同时模拟结构蛋白与天然无规蛋白。因而，依赖于高性能计算的分子动力学模拟在天然无规蛋白的研究中发挥着越来越重要的作用。上海交通大学生命科学技术学院陈海峰教授课题组在J. Chem. Theory Comput. 期刊在线发表题为“Well-balanced Force Field ff03CMAP for Folded and Disordered Proteins”的研究成果，提供了一种新的高效而平衡的、能够同时模拟结构蛋白和天然无规蛋白的分子力场。硕士生张阳鹏为第一作者，陈海峰教授为通讯作者。陈海峰教授课题组在ff03分子力场的基础上，通过添加基于能量的矫正项，发展了一种平衡而高效的分子力场ff03CMAP，为天然无规蛋白的序列无规功能范式的建立奠定了坚实基础。通过对短肽、天然无规蛋白、结构蛋白以及快速折叠蛋白等的大量测试结果表明，该分子力场模拟的化学位移、J-耦合，序参数以及残基偶极耦合都与NMR试验观察高度一致，同时比其它分子力场的模拟结果更加准确。该分子力场的发布对于揭示天然无规蛋白的序列无规功能范式以及基于天然无规蛋白的复杂疾病发生发展的分子机制都具有重要的意义。

不孕不育是现阶段影响人类生殖健康的重大问题之一，在全世界范围内有五千万的夫妻面临生育问题，其中男性因素约占30％-55％。在引发男性不育的众多因素中，精子质量下降越来越多的引起人们的关注。临床上，男性不育的诊断通常仅仅是基于精液参数进行的描述性分类，如弱精子症、畸形精子症等，而隐藏在精液参数异常背后的病因却复杂多样。复旦大学附属妇产科医院张锋教授与安徽医科大学曹云霞教授共同牵头的男性不育多中心合作，发表了题为“Bi-allelic Mutations in TTC29 Cause Male Subfertility with Asthenoteratospermia in Humans and Mice”的文章，发现人类弱畸精子症的新致病基因TTC29。这一研究发现公布在11月14日的The American Journal of Human Genetics杂志上。精子，作为男性独有的生殖细胞，产生于睾丸组织的生精小管，经过减数分裂、染色质浓缩以及细胞形变等一系列过程形成“蝌蚪”形的精子，进入附睾中获能进一步发育成熟。成熟的精子通过尾部摆动游经阴道、宫颈管、子宫，在输卵管壶腹部与卵子相遇并完成最终的受精过程。因此，正常的形态和活力是精子完成受精过程的重要保障。弱畸精子症，作为导致男性不育的一个重要类型，已经被报道与遗传变异有着很大的相关性。由张锋教授领导的关于弱畸精子症遗传变异及致病机制的研究，利用全外显子组测序和高效的基因组数据分析方法，已发现多个相关致病基因，总体遗传解析率已达80%。最近的这项研究中，课题组又从80例汉族弱畸精子症患者中鉴定到了3例（3.75%）TTC29基因的罕见双等位基因突变。研究发现，TTC29缺陷患者的精子尾部呈现出多种畸形形态以及异常的超微结构。此外，该研究通过CRISPR-Cas9技术构建了Ttc29敲除小鼠模型，通过对小鼠生育力及精子相关表型的研究，进一步证实TTC29基因缺陷导致精子活力的严重下降和形态异常。据介绍，目前基于卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的试管婴儿技术可以帮助弱畸精子症的男性不育患者生育自己的生物学后代。但前期的研究中发现对于携带不同遗传变异的弱畸精子症患者而言，他们通过ICSI取得成功妊娠的概率却不尽相同。因此，对于不同遗传背景下ICSI结局的探究显得尤为重要。该研究中，基于构建的Ttc29敲除小鼠模型，研究者们对基因编辑的小鼠精子进行了ICSI实验，结果显示,Ttc29敲除小鼠的精子可以获得与野生型小鼠近乎相同的2-cell率和囊胚率（图3）。与此一致的是，本研究中携带TTC29突变的三位患者均使用自己的精子进行了ICSI助孕，并且都获得了良好的妊娠结局。因此，该研究成果将为男性不育的分子诊断、遗传咨询和临床干预提供新的理论指导。

必需基因通常在细胞发育过程中的表达高度可变，科学家称这种现象为“生物噪声（biological noise）”，他们怀疑这对细胞的命运也具有决定性作用。近日，Max Planck研究所的研究人员Dominic Grün提出了一种基于单细胞数据的方法，量化基因表达的这种变异性。他提出的VarID方法的优势在于，可以在非常相似或相关的细胞状态之间测量基因表达的噪音。这一研究成果公布在Nature Methods杂志上。细胞是生命的基石。为了深入了解不同的细胞类型及其分子过程，科学家开发了单细胞RNA测序 scRNA-seq技术。这种方法能测量单个细胞中活性基因产生的mRNA分子的数量。根据发育的类型和阶段，细胞激活不同的基因，这些基因最初被翻译成RNA分子，形成了蛋白质合成的基础。细胞身份就像指纹一样，特定细胞中每个基因的不同mRNA分子的数量可以反映出细胞的身份以及细胞之间的关系。近年来，scRNA-seq不仅确认了已知的细胞类型，而且也鉴定了先前未知和稀有细胞的类型。此外，该技术还可以进一步解析细胞的作用机制。测量结果可用于分析组织中单个细胞的空间排列，识别发育轨迹和过渡状态。“许多疾病，例如癌症，是由于细胞不能完全从干细胞发育到成熟而出现的。这些细胞仍处于前体阶段，不受控制地增殖。我们想了解在这样的环境中，发育受到干扰时细胞中会发生什么。因此，我们提出了用于处理和分析单细胞数据的独特算法。” 研究小组负责人Dominic Grün说。基因表达噪音必需基因通常仅在细胞分化中弱表达，有时在同一类型的细胞中变异性很高。研究人员将此称为“生物噪音”，难以在数据中检测到此类基因的表达差异。“目前可用的分析方法几乎都集中在量化和解释单个细胞内的基因表达水平上。尚未深入探讨细胞分化和细胞状态转换过程中基因表达噪音的生物学含义，”Grün说。VarID量化基因表达变异的动力学Grün的VarID方法通过量化非常相似或相关细胞状态组之间，基因表达的噪音，填补了这一空白。通过这种方法，可以探索在干细胞分化为成熟细胞类型期间基因表达噪音的动态过程，并研究噪音调节发育的程度，甚至是细胞分化所必需的程度。VarID方法的核心是由Dominic Grün开发的算法，该算法可根据单细胞RNA测序数据量化基因表达变异的动力学。因此，VarID在不同细胞类型或细胞状态的复杂混合物中也描绘了具有差异基因表达变异性的邻域。而且，这种方法揭示了参与细胞状态转换的强和弱的转录因子噪音活性。基因噪音影响细胞命运通过使用VarID方法，作者能够追踪小鼠血细胞发育过程中必需转录因子的活性。“数据表明，在小鼠骨髓中成熟血细胞中表达的重要转录因子在血干细胞中低表达，但高度可变。我们认为这些基因网络的活动是波动的，换句话说，这些基因的噪音可能引发分化。”Grün说。研究人员认为，基因表达的噪音是细胞做出未来决策的关键部分。“VarID方法为揭露基因表达噪音在干细胞分化过程中的作用打开了大门。由于我们现在已经能够阅读干细胞分化过程中的噪音，我们希望发现如何控制这一过程，从而更好地理解噪音如何调节细胞命运。”

生活意味着改变。随着年龄的增长，我们的身体细胞会发生这种情况：它们会积累遗传改变，其中大多数是无害的。但是，在某些特定情况下，这些突变会影响某些基因并导致癌症的发展。这些改变的来源可以是外源的（例如，太阳辐射，烟草烟雾或某些有毒物质）或内源的（例如，DNA处理中的错误）。由巴塞罗那IRB研究所（IRB Barcelona）Núria López-Bigas领导的研究组第一次针对由六种疗法引起的遗传改变进行了广泛的表征，其中五种是基于化学疗法和放射疗法的药物。这一研究结果公布在Nature Genetics杂志上。为了进行这项研究，科学家找到了大约3500名患者的转移性肿瘤序列，以及有关他们所接受治疗的信息。López-Bigas研究小组使用生物信息学技术，发现了采用了几种可以说是最广泛的疗法的转移性癌症患者，他们体内的一种特定突变模式：mutational footprint。化疗彻底改变了癌症的治疗方法，使大量患者得以生存。其中一些疗法通过破坏癌细胞的DNA杀死癌细胞。但是，这些药物也会损害患者的健康细胞，带来副作用。“重要的是要记住，化疗对治疗癌症非常有效，”该研究的第一作者，巴塞罗那IRB研究所博士生Oriol Pich说，“但是也有一些患者出现了长期的副作用。研究化学疗法导致细胞中发生的DNA突变是了解这些突变与这些治疗的长期副作用之间的关系。”López-Bigas解释说：“一旦确定了这种‘足迹’，我们就可以量化由各种化学疗法以及治疗组合引起的DNA突变。 我们已经将这些数据与自然内源性过程引起的遗传变化进行了比较。我们计算出，在治疗过程中，其中一些化学疗法导致DNA突变的速度比正常细胞快100到1000倍。”这些新思路将可以优化癌症治疗方法。 López-Bigas说：“目的是通过破坏肿瘤细胞，同时最大程度地减少患者健康细胞中引起的突变数，来最大化化学疗法的有益效果，这可以通过谨慎地结合剂量和治疗时间来实现。”

一项最新研究揭示了为什么随着年龄的增长，我们腹部的脂肪会不断增加，这一发现为改善代谢健康提供了新的治疗可能性，也减少了由炎症引起的糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的可能性。这一研究发现公布在11月15日的Cell Metabolism杂志上，由耶鲁大学比较医学和免疫生物学教授Vishwa Deep Dixit博士领导完成。之前的研究发现，随着年龄的增长，我们人体通过燃烧腹部脂肪产生能量的能力下降。因此，老年人经常出现内脏器官的脂肪，腹部脂肪增加。Dixit实验室发现，脂肪燃烧过程所必需的免疫细胞（称为巨噬细胞）其实仍处于活跃状态，但是随着年龄增长，腹部脂肪增加，巨噬细胞的总数下降了。这项最新研究还发现随着年龄的增长，腹部脂肪中的脂肪B细胞出乎意料地快速增殖，导致炎症增加和代谢下降。Dixit说：“这些脂肪B细胞是炎症的独特来源，通常B细胞会产生抗体并防御感染。但是随着年龄的增长，脂肪B细胞的功能增加，会导致代谢疾病。”当它们正常工作时，一些B细胞会根据需要而扩增，保护身体免受感染，然后收缩至基线。但是随着年龄的增长，在腹部脂肪中它们不会回到基线。他说：“因此动物更容易患上糖尿病和代谢功能障碍，比如无法燃烧脂肪。”Dixit表示，理论上说，这种持续的增殖可能是由于人类预期寿命的延长——人体细胞的进化超出了其极限。他说：“人体中的一些机制无法适应寿命延长。”研究人员发现，脂肪B细胞会通过接收附近巨噬细胞的信号而扩增。而且他们发现通过减少巨噬细胞信号和去除脂肪B细胞，可以逆转扩增过程，防止年龄引起的代谢健康下降。Dixit说，这令人兴奋，因为可以重新使用针对这些功能障碍的脂肪B细胞的药物，改善健康状况，预防代谢性疾病。名做细胞因子IL-1B的药物可减少驱动该过程的一种小蛋白质，目前被用于预防心脏病。 Dixit说：“重要的是研究减少老年人中这种细胞因子是否可以降低腹部脂肪中的B细胞增殖。”他补充说，还有一些免疫疗法药物可以中和某些癌症中使用的B细胞。Dixit说，这些也可以通过测试其在减少老年人代谢性疾病中的有效性来进行测试。

生酮饮食（Ketogenic diet）是指高脂肪，低碳水化合物的饮食方式，这种饮食近年来备受关注，有不少粉丝，但流感病毒肯定不是其中一员。耶鲁大学的一组研究人员最新研究发现喂食生酮饮食的小鼠比喂食高碳水化合物食物的小鼠更能抵抗流感病毒。这一研究发现公布在11月15日的Science Immunology杂志上。生酮饮食主要食用包括肉类，鱼类，家禽和非淀粉类蔬菜在内的各种食物，这种饮食方式能激活肺部的一种T细胞亚群，虽然之前科学家们并没有发现这种细胞与免疫细胞对抗流感病毒的反应有关，但最新研究表明这种T细胞确实能增加气道细胞产生的粘液，从而可以更有效的捕获病毒。文章通讯作者之一，霍华德休斯医学研究所Akiko Iwasaki说：“这是一项完全出乎意料的发现。”最初，实验室研究人员发现炎症小体的免疫系统激活剂可在其宿主中引起有害的免疫系统反应。进一步研究表明，生酮饮食可以阻止炎症小体的形成。为此，研究人员想知道这种饮食方式是否会影响免疫系统对诸如流感病毒等病原体的反应。结果表明，喂食生酮饮食并感染流感病毒的小鼠，比高碳水化合物正常饮食的小鼠具有更高的存活率。尤其重要的是，生酮饮食会触发γ-δT细胞的释放，γ-T细胞是在肺细胞内层产生粘液的免疫系统细胞，而高碳水化合物饮食却没有。研究也证实，当小鼠在没有编码γ-δT细胞的基因的情况下喂食生酮饮食，并没有任何作用。Iwasaki说：“这项研究指出了人体从我们所吃的食物中燃烧脂肪，产生酮体的方式，可以为抵抗流感感染激活免疫系统。”加州州立大学免疫学家Julie Jameson（未参与该项研究）点评道，“肥胖和糖尿病患者每年在流感季节会出现更多的感染情况，而且流感感染的严重性增加，”生酮饮食可以帮助这些患者减轻体重，并改善胆固醇水平和血压，而且这项研究还增加了它“可能比以前报道的健康益处更多”的可能性。作者表示，长期生酮饮食的后果还不清楚。 “这项研究检查了一个为期一周的短时间节点。之后还需要进一步分析γ-δT细胞是否会继续在肺中积累，以及这是否有益是”。而且，最好暂时不要在流感季节改用生酮饮食。Iwasaki提醒说：“我们不会将小鼠的发现外推给人，但这项研究为研究生酮饮食中的人是否具有更多的γ-δT细胞，以及是否能更好地预防流感而提供了理论依据。”

上周，威尔•康奈尔医学院和Oxford Nanopore Technologies公司在预印本网站bioRxiv上发表了一种新颖的纳米孔测序技术。这种名为Pore-C的技术将染色质构象捕获与ONT长片段相结合，能够对多向染色质接触进行直接测序，而无需扩增。众所周知，3D基因组会影响基因调控。目前，人们已采用染色质构象捕获（3C）分析来绘制细胞核中发生空间相互作用的各对位点。不过，成对的相互作用显然还不够。随着基因组的折叠，许多DNA位点可能都参与了基因表达。染色质构象捕获与纳米孔长片段的结合，意味着单个片段可以跨越多个接触点，从而获取更高阶的多向信息。作者表示，Pore-C是一种简单且可扩展的在全基因组范围内评估染色质相互作用的方法，可用于癌症重排研究和de novo基因组组装。在这项研究中，研究人员使用了人类B淋巴细胞（GM12878）和HG002细胞。在分离DNA之后，他们在ONT的MinION、GridION或PromethION平台上开展测序。他们开发出一种可重复的分析管道，能够根据Pore-C concatemer推断多向的染色质接触。具体流程是将Pore-C片段与带有Pore-C特定参数的参考基因组进行比对，并将比对结果进行过滤和注释。他们将每个比对分配给单个限制性片段，形成了多向接触图谱。这种多向接触可分解为成对的接触。之后利用传统的Hi-C流程可生成染色质接触图谱。研究人员认为，Pore-C的结果与目前金标准的成对接触图谱一致，并且比现有的多向方法更有效。Pore-C片段编码的长距离信息可用于搭建和校正基因组组装，且有助于重塑那些长达多个Mb的复杂重排。他们表示，这种方法不仅能够更深度地拷问3D基因组及其对基因表达的影响，还能够了解重复区域以及结构变异上的相互作用。Pore-C跳过了PCR步骤，最大限度地减少测序偏倚，从而帮助人们更好地了解GC含量偏高或偏低的区域。此外，与短片段相比，每个纳米孔长片段包含了更多地相互作用，因此只需要较少的测序片段就能构建出一幅完整的图像。Oxford Nanopore的基因组应用主管Sissel Juul表示：“我们的结果说明Pore-C是在全基因组评估染色质相互作用的最简单且可扩展的方法。我们期待看到纳米孔设备的用户能够利用这种技术在多个应用中获得新见解。

生物体处在一个复杂多变的环境中，不同感觉信息输入的可靠性往往随着时间发生改变。例如，当我们在高速公路上突然驶入一团迷雾时，由于路面视觉信息输入的可靠性迅速降低，从而大脑需要立即调整策略，更多地依赖仪表读数、前庭觉、触觉和听觉等其它信息来判断车辆的行驶速度和方向，从而随时做出“是否需要刹车”和“是否需要微调方向盘”等重要决策，否则微小的失误就有可能导致严重的后果。大量的心理物理学实验表明，人类和很多其它动物都可采用贝叶斯推理（Bayesian inference）的方式，通过“估计不同信息来源的可靠性”和“根据可靠性对证据进行加权操作”两个关键步骤来整合感觉信息并优化决策形成。但是，大脑中实现这一过程的神经计算原理尚不清楚。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、中科院灵长类神经生物学重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心空间感知研究组与瑞士日内瓦大学认知计算神经科学研究组合作完成了论文，利用线性不变概率性群体编码，实现基于复杂多模态感觉信息的最优决策。这一成果公布在Neuron杂志上。　　为了研究在复杂环境下多模态感觉信息最优整合及决策的神经机制，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的空间感知研究组以自身运动感知为模式系统，建立了一套基于前庭和视觉的虚拟现实实验平台。在该平台上，研究人员训练猕猴通过前庭与视觉两种不同模态的感觉信息来分辨其自身的运动方向。重要的是，系统提供的运动刺激具有先加速后减速的过程；由于内耳前庭器官对加速度敏感，而视觉通道通常对速度敏感，因此大脑所接收到的这两种感觉信息具有不同的时间动力学，从而模拟了自然环境中证据可靠性实时变化的复杂多模态输入。经过训练，猕猴在多模态刺激（前庭+视觉）的实验条件下，可以分辨更加精细的自身运动角度变化，并且相对于单模态刺激的实验条件（仅前庭或仅视觉），其行为表现的提高符合贝叶斯最优整合理论的预期。这些结果表明猕猴的确可以通过整合来自不同感觉渠道的信息来提高认知的精度，并且该过程中几乎不会发生信息的丢失（即“最优”）。在猕猴分辨自身运动方向的同时，研究者通过金属微电极记录位于猕猴后顶叶皮层一个决策相关区域——顶内沟外侧区（lateral intraparietal area，或LIP）神经元的电生理活动。研究者发现，在两种不同的单模态刺激条件下，LIP神经元分别跨时间累积了来自不同物理量的证据——前庭来自加速度，而视觉来自速度。因此，神经元所接收的前庭和视觉证据的确具有实时变化的可靠性。那么，在多模态的实验条件下，神经元将如何实现贝叶斯最优整合的两个关键步骤，即“估计可靠性”和“实现加权操作”呢？一种假说认为，决策中枢实时收集每一小段时间窗口（例如几十毫秒）内的神经元脉冲信息，先评估该段时间内证据的可靠性，再依此调整对该段证据的权重分配；这种方式虽然在理论上可行，但容易带来决策的延迟，并且需要实时调整感觉输入的突触连接强度，因此对于生物大脑来说并不一定现实。相反，一种被称为“线性不变概率性群体编码（ilPPC）”的假说则认为，群体神经元的实时放电活动可以直接表征信息输入的可靠性：在这种情况下，只需要神经元群体对感觉输入进行一种突触权重不变的简单线性叠加，就可以实现信息的贝叶斯最优整合。因此，ilPPC假说提出的这种计算方式对于生物大脑来说会更加简易、快速和可行。为了检验实验数据是否与ilPPC假说相符，研究人员构建和完善了一个基于ilPPC理论框架的神经网络模型。理论估计和数值模拟的结果证实，网络中的神经元集群对前庭与视觉信息进行跨模态和跨时间的简单线性叠加的确可以自动实现证据可靠性依赖的加权操作，从而最优地完成多感觉决策的任务。重要的是，神经网络模型中的神经元活动与真实的猕猴LIP数据具有一致的特性，提示大脑在复杂环境中面临实时多变的感觉输入时，的确可以采取线性不变概率性群体编码的方式实现贝叶斯最优决策。因此，该项工作首次为最优多感觉决策的ilPPC理论框架提供了实验和计算的支持，指出了决策神经元累积复杂多模态感觉证据的计算法则，从而填补了多感觉整合与感知决策这两个领域之间长期以来存在的空白。 

近年来，以CTLA-4 、PD-1/PD-L1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T 的成功，让免疫治疗真正登上了肿瘤治疗的舞台。免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为肿瘤治疗的一种重要方法，但对免疫细胞浸润数量不足的“冷肿瘤”效果不佳。将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的治疗策略是当前ICB疗法研究的前沿热点。原位微温光热治疗（MPTT）则是一把双刃剑，虽然可以有效激活机体免疫，但同时也会上调肿瘤微环境中PD-L1的水平，使肿瘤产生免疫抑制，促进肿瘤生长。华中科技大学生命学院罗亮教授课题组发表了题为“Mild-photothermal therapy potentiates anti-PD-L1 treatment for immunologically cold tumors via an all-in-one and all-in-control strategy”的文章，设计了一种具有可逆光热响应性的可编程脂质凝胶贮库系统，将aPD-L1和光热剂IR820共载入该凝胶系统，这种基于“可编程一体联动”递药策略的微温免疫共生疗法强调了可控的药物释放和长期的抗肿瘤疗效，有望实现根据癌症患者的不同需求制定个性化治疗方案。这一研究发现公布在Nature Communications杂志上。华中科技大学生命学院罗亮教授课题组与中国药科大学涂家生教授、孙春萌副教授课题组合作采用“可编程一体联动”递药策略实现了一种微温免疫共生疗法（SMPAI）用于冷肿瘤的治疗。在这项研究中，研究人员设计了一种具有可逆光热响应性的可编程脂质凝胶贮库系统，将aPD-L1和光热剂IR820共载入该凝胶系统，一方面，MPTT可诱导肿瘤转化为原位疫苗，增加T细胞在肿瘤组织的入侵，同时亦可上调肿瘤微环境中的PD-L1水平，从而起到有效重塑“冷肿瘤”微环境，另一方面，远程调控近红外激光产生的温热控制凝胶发生可逆相变以精准调控aPD-L1的按需释放，同时上调肿瘤细胞PD-L1的表达量，敏化肿瘤对aPD-L1抗体的响应；增强抗PD-疗法的抑瘤效果，从而实现MPTT与ICB疗法取长补短、互利共生的协同治疗效果，提高冷肿瘤的治疗效率。研究结果表明，这种基于“可编程一体联动”递药策略的微温免疫共生疗法对不同模型的荷瘤小鼠（乳腺癌4T1和黑色素瘤B16F10）的原位肿瘤均可起到有效重塑肿瘤微环境，敏化肿瘤对ICB疗法的响应，提高肿瘤治疗效率，同时对4T1荷瘤小鼠的远端瘤和转移了均起到很好的抑制作用。这种基于“可编程一体联动”递药策略的微温免疫共生疗法强调了可控的药物释放和长期的抗肿瘤疗效，有望实现根据癌症患者的不同需求制定个性化治疗方案。

就像小船可以搭乘乘客穿越河流一样，转运蛋白可以在细胞膜上移动物质。这个过程对于从细菌到人类的生命形式细胞的健康运作至关重要。这些转运蛋白的功能之前是从成百上千个协同工作的行为中推断出来的，而最新发表在Nature杂志上的一项新研究利用一种技术可以一次完成一种转运蛋白的解构。文章作者Scott Blanchard说：“通过观察单个分子的活性，我们已经发现了转运蛋白活性潜在机制的一部分，这对该家族中许多临床相关蛋白的未来研究至关重要。”新技术开辟了新的可能性这项研究采用了一种称为单分子荧光共振能量转移（smFRET）的技术。这一方法EBF研究人员能够收集各个转运蛋白活动的精确测量值。这种前沿技术是研究作用机制以及与疾病有关的突变的强大工具。之前的单分子技术可以测量所谓“离子通道”的活性，这种活性确保使带电粒子能够快速穿过细胞膜。这些单分子方法彻底改变了我们对通道的理解，但由于运输的物质种类繁多，且运输速度相对较慢，因此不适用于转运蛋白。新的smFRET方法对各种运输工具都更有用。逐步运输神经递质钠共转运蛋白（NSS）是一类转运蛋白，常见于大脑，能将分子移入或移出细胞。在人体中，神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的NSS是几乎所有抗抑郁药的靶标。NSS中的多巴胺是苯丙胺和可卡因的主要靶标。因此了解此类蛋白质及其功能，将为这些治疗和滥用药物的机理，以及如何改善针对这些转运蛋白的疗法提供新的见解。在这项研究中，研究人员应用smFRET分析了NSS蛋白的细菌亲戚：MhsT转运蛋白，它也能将氨基酸转运通过细胞膜。研究人员想了解运输过程中最慢的部分，也就是限速步骤，经过实验，他们惊讶地发现，对于不同的货物，MhsT运输的限速步骤是不同的。为了使分子穿过膜，转运蛋白会改变其形状，既吸收细胞外部的物质又释放细胞内部的物质。研究人员发现，周期最慢的部分是将形状变回外部的过程，这时转运蛋白已经卸空了一些货物。“由于不同的货物具有不同的限速步骤，因此这项研究表明‘返回’的过程也许并不是空载，这与转运蛋白上二级结合位点研究的其它证据一致，这个过程对于其活性调节至关重要，”文章另外一位作者，哥伦比亚大学和纽约州精神病学研究所的Jonathan Javitch博士说。更好地了解NSS蛋白质家族中第二个结合位点的功能相关性，对于研究靶向这些转运蛋白的药物药理学和功效至关重要。

在一项最新研究中，科学家模拟了能为有机体产生能量的光合细菌中光收集结构的每个原子，研究人员报告说，模拟的细胞器行为与自然中的细胞器相似。这项工作迈出了解生物结构如何将阳光转化为化学能（对生命至关重要的一种生物创新）的重要一步。这一研究发现公布在11月14日的Cell杂志上。这项研究最初是由伊利诺伊大学生物物理学教授Klaus Schulten领导，Schulten是磁感应，动物迁徙和生物导航等研究领域的天才学者，他于2016年过逝，但这项研究在之后仍然继续着，最新研究成果部分实现了Schulten数十年来梦寐以求的梦想——发现原子级相互作用，模拟生命系统机制。文章的另外一位作者，贝克曼先进科学技术研究所的Melih Sener说，Schulten在他职业生涯的很早时期就决定研究光合系统。Schulten 和 Sener对色素细胞（chromatophore）进行建模，这是一种原始的光合作用细胞器，它以ATP的分子形式产生化学能。Schulten是一位物理学家，他想从物理学的角度理解生物学。但是后来他意识到生物学只有在将所有复杂性都纳入模型后才能起作用。而做到这一点的唯一方法是使用超级计算机。多年来，Schulten在伊利诺伊州和其他地方招募了合作者，帮助他应对挑战。这一团队构建了一个1.36亿个原子的色素细胞模型，需要四年的大量超级计算机功能。最终这项工作是在田纳西州橡树岭国家实验室的Titan和Summit，以及Blue Waters等超级计算机上完成的。Schulten和他的同事们已经对色素细胞的许多单个蛋白质和脂质成分进行了分子模拟。伊利诺伊大学教授Aleksei Aksimentiev在Schulten死后接替了该项目的指导工作，他说，弄清系统的工作原理需要将所有零件放在一起，这意味着用科学上可用的每种工具解剖色素细胞，从实验室到电子显微镜，再到编程创新，将计算挑战分解为可管理的步骤。一旦他们构建出了色素细胞的工作模型，就可以观察模拟，揭示出这一细胞器在不同情况下的功能。例如，可以改变了盐在其环境中的浓度，了解细胞如何应对。研究人员将模拟的色素细胞暴露于细胞中通常会遇到的条件，结果细胞出现的行为让他们感到惊讶：它立即出现了变形，嵌入膜中的某些蛋白质开始聚集在一起。Aksimentiev说：“从一个完美的球体开始，但是很快它就变得不完美了，出现了平坦的区域和曲率很小的区域。我们的计算表明，所有这些都具有生物学作用。”研究人员发现，聚在一起的蛋白质会产生正电荷和负电荷的补丁，促进电子在整个系统中的分布。电子最终被质子交换，质子驱动一种称为ATP合酶的酶，该酶产生ATP。Sener说：“色素细胞的结构就像一个电路图。如果知道其中的能量和电荷如何传播，就能知道机器的工作原理。从根本上说，色素细胞是一种电子设备。”研究人员说，这项研究证实了在原子尺度上物理学是生物学的驱动力。他们说，这项工作将为进一步研究其他微生物以及植物和动物中更复杂的能量产生细胞器提供参考。它将有助于科学家们解答人类永久存在的问题：如何有效地从环境中获取能量而不会中毒。

小胶质细胞是脑中固有的免疫细胞，是脑中重要的免疫防线，保护大脑免受病毒细菌的入侵和破坏。小胶质细胞也在大脑的损伤、炎症和神经退行性疾病方面扮演着重要角色。小胶质细胞除了在成年生理病理条件下发挥作用外，还在脑发育的整个阶段都发挥着重要作用。小胶质细胞的这些重要作用与其在胚胎大脑皮层中特定的时空分布有关，但是在神经发生过程中小胶质细胞在脑中是如何发育的，神经干细胞是否会影响小胶质细胞的发育目前还不清楚。中国科学院动物研究所焦建伟研究组通过对不同时期小鼠胚胎大脑进行切片染色观察发现，小胶质细胞在早期胚胎大脑中大量分布于神经干细胞丰富的室管膜区和室管膜下区（VZ/SVZ），而皮层板区域几乎没有分布。同时观察到组蛋白变体H2A.Z.2丰富表达于VZ/SVZ区域的神经干细胞中。为了进一步研究在神经干细胞中敲除H2A.Z.2是否能够调控早期小胶质细胞的发育，研究人员通过在神经干细胞中特异敲除H2A.Z.2，发现敲除H2A.Z.2后会引起小胶质细胞在VZ/SVZ区域的异常增加。同时也发现H2A.Z.2缺失也促进了神经干细胞中的放射状胶质细胞向中间前体细胞转变。这一研究发现以“Neural progenitor cells mediated by H2A.Z.2 regulate microglial development via Cxcl14 in the embryonic brain”为题公布在11月11日PNAS杂志上。文章通讯作者为焦建伟研究员，第一作者为李忠秋。研究人员通过对H2A.Z.2敲除鼠的RNA-seq测序发现，H2A.Z.2能够调控神经干细胞中趋化因子Cxcl14的分泌。首次证明了趋化因子Cxcl14对脑中小胶质细胞的发育具有重要调控作用。H2A.Z.2作为非常重要的组蛋白变体之一，影响染色质结构参与许多生物学过程，例如转录调控、染色体分离、异染色质形成和基因组稳定性等。H2A.Z.2通过招募H3k9甲基化转移酶G9a到Cxcl14的启动子区域来调节Cxcl14的转录，进而影响小胶质细胞的发育。这项研究表明，表观调控分子H2A.Z.2介导的神经干细胞在调控早期小胶质细胞的发育中具有关键作用，拓宽了对中枢神经系统中两种不同类型细胞互相交流的认识，为探索神经免疫相关疾病提供了新的思路。

Francis Crick研究所的一项最新研究表明，端粒末端的环起着至关重要的保护作用，能防止染色体出现不可挽回的损伤。这一发现公布在Nature杂志上，解析了端粒末端“t环（t-loops）”的缠绕和展开如何阻止染色体被识别为DNA损伤。这项研究还揭示了如何调节这一过程。维持线性染色体的一大挑战在于必须防止DNA末端被检测为DNA损伤。这个问题可以通过端粒来解决，端粒是保护染色体末端的非编码DNA特殊结构。科学家们认为端粒可以保护染色体末端的一种方式是采用套索状的t环结构，该结构可将DNA末端掩埋在端粒中并掩盖它，使其不会被检测为DNA损伤。这些环是由染色体末端端粒向后折叠而形成的，可以缠绕或解开。“虽然现在我们知道端粒在保护DNA和使细胞分裂中起着至关重要的作用，但关于t环的功能和重要性一直存在不确定性。这是我们希望通过这项研究解决的问题，”文章作者，DNA双链断裂修复代谢实验室Panagiotis Kotsantis说。而这项研究最终发现，在细胞周期的正确阶段缠绕或解开这些t环有多么重要。如果DNA复制在t环保持缠绕的状态下发生，就会产生问题，因为前进的复制叉与t环碰撞，引发端粒的灾难性损失和染色体末端的破坏。另一方面，研究人员通过操纵端粒，让t环在整个细胞周期的所有阶段都被不适当地解开，结果发现，染色体的末端已经被掩盖了，被检测为DNA损伤。这第一次表明，t环对于保护染色体末端很重要。“确保在DNA复制过程中解开这些环，然后在细胞周期的所有其他阶段重新缠绕，这对于阻止染色体受损至关重要。这是一个非常复杂的过程，如果操作出错，后果可能是灾难性的，”文章通讯作者，研究组负责人Simon Boulton解释说。研究人员还发现了调节这些t环解开和缠绕的机制。当位于t环附近的称为TFR2的端粒结合蛋白发生去磷酸化的化学变化时，它将吸引另一种蛋白RTEL1。被第二个蛋白质吸引后，它就可以解开环状物。相反的情况也存在，当TFR2磷酸化时，它会排斥RTEL1，从而防止在细胞周期复制阶段之外解开环。“我们的下一步将是研究端粒和t环在干细胞中的功能，因为它们使用不同的保护机制，这意味着如果阻断形成奇怪的环，染色体就不会融合，这里可能存在其它机制”，Simon解释说。

噬菌体（phages）是专门破坏细菌的病毒。在20世纪初期，研究人员尝试使用噬菌体作为治疗细菌感染的潜在方法。但是随后出现了抗生素，噬菌体就“失宠”了。然而，随着抗生素耐药性感染的增加，研究人员对噬菌体治疗重新产生了兴趣。在有限的情况下，用尽所有其他替代方法后，具有实验性噬菌体疗法已成功地治疗了威胁生命的耐多药细菌感染的患者。近期，来自加州大学圣地亚哥分校医学院，伦敦国王学院等处的研究人员第一次成功利用噬菌体疗法治疗酒精性肝病，这是一种不属于经典细菌感染的疾病。这一开创性的新发现公布在11月13日Nature杂志上。文章作者，医学博士Bernd Schnabl说：“我们不仅将特定的细菌毒素与酒精性肝病患者恶化的临床结果联系起来，而且还找到了一种通过精确编辑肠道菌群和噬菌体，打破这种联系的方法。”伦敦国王学院的肝病学和慢性肝衰竭教授Debbie Shawcross教授说：“慢性肝病是全球过早死亡和丧失工作寿命的第三大原因，仅次于心脏病和自杀。大多数人在年轻时就死于酒精相关的肝病，其中90％的人不到70岁，而40多岁的人占十分之一以上。”“这项开创性的研究已经评估了噬菌体疗法对改变酒精相关疾病中肠道微生物组的潜在作用。研究团队表明，噬菌体可以特异性靶向溶细胞性大肠杆菌，提供了一种精确编辑肠道微生物组的方法，并为重度酒精性肝炎患者提供了新的治疗方法。”研究重点1.研究人员首次在小鼠中使用噬菌体，治疗不被认为是典型细菌感染的疾病：酒精性肝病。2.这项成果意义重大，因为目前酒精性肝病很少有有效的治疗方法，唯一的治疗方法就是早期肝移植。3.研究人员发现，患有严重酒精性肝炎的患者具有大量的破坏性肠道细菌。他们利用精确的噬菌体混合物来靶向并杀死细菌，根除这种疾病。重度酒精性肝炎高达75％的重度酒精性肝炎（最严重的酒精相关肝病）在诊断后90天内就会死亡。这种疾病最常用的方法是皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治疗方法，但仅在部分医疗中心能提供给少数患者。实际上，根据美国肝脏基金会的统计，在美国，出于各种原因，每年只有大约8,000例肝脏移植手术，等待名单的人数约为14,000人。酒精本身可以直接损害肝细胞。但是Schnabl和他的研究小组以前发现酒精对肝脏也有第二个破坏原因：它减少了天然肠道抗生素，使小鼠肝脏更容易细菌滋生，加剧了酒精引起的肝病。溶细胞素在最新研究中，Schnabl等人解决了两个主要问题：肠道细菌如何导致肝损伤？噬菌体可用于减少细菌，从而减轻酒精性肝病吗？研究人员发现，肝细胞会受到溶细胞素的伤害，溶细胞素是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一种毒素，这种细菌通常在健康的人体肠道中很少见。他们还发现，患有酒精性肝炎的人比健康人肠道中的溶细胞素含量更高，而且粪肠球菌越多，其肝脏疾病就越严重。对于酒精性肝病患者来说，其粪便细菌中超过百分之五是肠球菌，而在健康人中几乎没有。大约80％的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，而30％的溶细胞素呈阳性。此外，研究人员发现酒精性肝炎的细胞溶细胞素阳性患者中有近90％在入院180天内死亡，而细胞溶细胞素阴性患者中只有约4％。Schnabl说：“基于这一发现，我们认为在酒精性肝炎患者的粪便中检测到溶细胞素基因可能是肝脏疾病严重程度和死亡风险的很好的生物标志物。未来有一天，我们也许能够根据他们的溶细胞素状态选择适合其治疗的患者。”接下来，研究小组将患有酒精性肝炎的溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的人粪便转移到了小鼠身上。具有溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠发展成为更严重的酒精诱导的肝病，并且存活率低于没有溶细胞素的小鼠。噬菌体治疗为了研究噬菌体治疗的潜力，研究人员分离得到了四种不同的噬菌体，这些噬菌体专门针对产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用靶向噬菌体对小鼠进行治疗时，细菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或非细胞溶解性粪肠球菌的对照噬菌体没有作用。“这种噬菌体疗法迄今仅在小鼠中进行了试验，下一步将需要进行临床试验，检验这种方法的安全性，验证我们在酒精性肝炎患者中的发现，” Schnabl说。加州大学圣地亚哥分校医学院在过去几年中走在噬菌体疗法发展的最前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Tom Patterson成为美国第一位成功通过静脉内噬菌体疗法，治疗多药耐药细菌感染的著名学者，并获得了美国食品和药物管理局FDA的紧急批准。自那时以来，加州大学的7名患者已接受噬菌体治疗。在所有情况下，噬菌体治疗均被视为实验性操作，需要FDA紧急批准。为了进一步推进这项工作，加州大学圣地亚哥分校医学院于2018年6月成立了北美首个此类噬菌体应用和治疗创新中心（IPATH）。