Nature子刊：基因表达“噪音”如何影响细胞命运

必需基因通常在细胞发育过程中的表达高度可变，科学家称这种现象为“生物噪声（biological noise）”，他们怀疑这对细胞的命运也具有决定性作用。

近日，Max Planck研究所的研究人员Dominic Grün提出了一种基于单细胞数据的方法，量化基因表达的这种变异性。他提出的VarID方法的优势在于，可以在非常相似或相关的细胞状态之间测量基因表达的噪音。

这一研究成果公布在Nature Methods杂志上。

细胞是生命的基石。为了深入了解不同的细胞类型及其分子过程，科学家开发了单细胞RNA测序 scRNA-seq技术。这种方法能测量单个细胞中活性基因产生的mRNA分子的数量。根据发育的类型和阶段，细胞激活不同的基因，这些基因最初被翻译成RNA分子，形成了蛋白质合成的基础。

细胞身份

就像指纹一样，特定细胞中每个基因的不同mRNA分子的数量可以反映出细胞的身份以及细胞之间的关系。近年来，scRNA-seq不仅确认了已知的细胞类型，而且也鉴定了先前未知和稀有细胞的类型。此外，该技术还可以进一步解析细胞的作用机制。测量结果可用于分析组织中单个细胞的空间排列，识别发育轨迹和过渡状态。

“许多疾病，例如癌症，是由于细胞不能完全从干细胞发育到成熟而出现的。这些细胞仍处于前体阶段，不受控制地增殖。我们想了解在这样的环境中，发育受到干扰时细胞中会发生什么。因此，我们提出了用于处理和分析单细胞数据的独特算法。” 研究小组负责人Dominic Grün说。

基因表达噪音

必需基因通常仅在细胞分化中弱表达，有时在同一类型的细胞中变异性很高。研究人员将此称为“生物噪音”，难以在数据中检测到此类基因的表达差异。

“目前可用的分析方法几乎都集中在量化和解释单个细胞内的基因表达水平上。尚未深入探讨细胞分化和细胞状态转换过程中基因表达噪音的生物学含义，”Grün说。

VarID量化基因表达变异的动力学

Grün的VarID方法通过量化非常相似或相关细胞状态组之间，基因表达的噪音，填补了这一空白。通过这种方法，可以探索在干细胞分化为成熟细胞类型期间基因表达噪音的动态过程，并研究噪音调节发育的程度，甚至是细胞分化所必需的程度。

VarID方法的核心是由Dominic Grün开发的算法，该算法可根据单细胞RNA测序数据量化基因表达变异的动力学。因此，VarID在不同细胞类型或细胞状态的复杂混合物中也描绘了具有差异基因表达变异性的邻域。而且，这种方法揭示了参与细胞状态转换的强和弱的转录因子噪音活性。

基因噪音影响细胞命运

通过使用VarID方法，作者能够追踪小鼠血细胞发育过程中必需转录因子的活性。

“数据表明，在小鼠骨髓中成熟血细胞中表达的重要转录因子在血干细胞中低表达，但高度可变。我们认为这些基因网络的活动是波动的，换句话说，这些基因的噪音可能引发分化。”Grün说。

研究人员认为，基因表达的噪音是细胞做出未来决策的关键部分。“VarID方法为揭露基因表达噪音在干细胞分化过程中的作用打开了大门。由于我们现在已经能够阅读干细胞分化过程中的噪音，我们希望发现如何控制这一过程，从而更好地理解噪音如何调节细胞命运。”